許樺肖世富

·綜述·

阿爾茨海默病診斷和藥物治療新進(jìn)展☆

許樺*肖世富*

阿爾茨海默病 診斷 藥物治療

阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease，AD）俗稱老年癡呆，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，以逐漸加重的認(rèn)知功能損害和日常生活能力下降為主要特征。據(jù)阿爾茨海默病國際協(xié)會（Alzheimer’s Disease International，ADI）2015年發(fā)布的公告，目前全球癡呆總?cè)藬?shù)已達(dá)4680萬，其中中國患者占600萬[1]，在整個癡呆人群中，AD可占50%～70%[2]。由于阿爾茨海默病的病程長、疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，目前普遍認(rèn)為治療階段應(yīng)提前，應(yīng)從臨床前期開始治療。為滿足早期治療和干預(yù)的需要，AD診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變遷。與此相應(yīng)，抗AD藥物的研究也處于不斷發(fā)展中。本文主要就AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和抗AD藥物研究，特別是國內(nèi)的藥物研究進(jìn)展做一綜述。

1 AD診斷標(biāo)準(zhǔn)及其演變

AD診斷標(biāo)準(zhǔn)可以大致分為兩類：傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和相較而言的新標(biāo)準(zhǔn)。在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)中，AD僅被視作癡呆的一種亞型，而不是一個連續(xù)性的病理過程。AD診斷主要依賴病史、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理測驗，與其他癡呆類型的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)也比較粗略。這些傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)包括：1984年美國國家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所—阿爾茨海默氏病及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）標(biāo)準(zhǔn)、1993年《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）和 1994年《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）。2007年后AD的診斷發(fā)生巨大變化，基于AD神經(jīng)心理學(xué)特征、影像學(xué)特征及外周標(biāo)志物的研究進(jìn)展，國際工作組 （International Working Group，IWG）提出新的診斷觀念，認(rèn)為AD是一個包括輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）階段在內(nèi)的連續(xù)性變化過程，建議將生物標(biāo)志物納入診斷體系以提高診斷的準(zhǔn)確性，納入診斷系統(tǒng)的生物標(biāo)志物主要包括腦脊液和影像學(xué)生物標(biāo)志物等[3-4]。新診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點是更清晰定義AD診斷臨床表型，同時將生物標(biāo)記物整合到診斷流程中，覆蓋到疾病全程，因此可以實現(xiàn) AD的早期診斷。AD診斷新標(biāo)準(zhǔn)包括：2007及2014年IWG標(biāo)準(zhǔn)、2011年美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會（National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)、2013年《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5 th Edition，DSM-5）。這些標(biāo)準(zhǔn)的差異之處在于：①不同標(biāo)準(zhǔn)對于AD不同階段的描述不同——NIAAA將整個病程分為AD臨床前期 （preclinical AD）、AD所致輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment due to AD）期和AD所致癡呆期（dementia due to AD）等3期，IWG分為AD前驅(qū)期和AD期等2期[5]，DSM-5則將AD分為輕度神經(jīng)認(rèn)知損害和重度神經(jīng)認(rèn)知損害；②生物標(biāo)記物在診斷過程中被賦予的地位不同——對于NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)和DSM-5標(biāo)準(zhǔn)而言，只要臨床證據(jù)充足就可以做出疾病診斷，無論是否進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測，而對IWG診斷標(biāo)準(zhǔn)而言，生物標(biāo)志物陽性是AD診斷的必要條件。

除了以上標(biāo)準(zhǔn)，基于國內(nèi)臨床實踐及科研的需要，2011年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組和中國阿爾茨海默病協(xié)會制定了《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[6]。2015年該指南進(jìn)行修訂，新增“主觀認(rèn)知障礙”、“AD癡呆前階段”這兩個概念，并明確建議在有條件的情況下，應(yīng)盡可能完善生物標(biāo)志物的檢測，提高診斷的準(zhǔn)確性[7]。無論是新概念的補(bǔ)充，還是生物標(biāo)志物的檢測，從本質(zhì)上而言體現(xiàn)的都是對實現(xiàn)早期診斷的需求。除此以外，由中國癡呆臨床實踐指南工作組開發(fā)，體現(xiàn)我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)特點的《中國癡呆診療指南》于2012年出版。該指南最大的特點是提供中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)以及中藥治療、針灸及按摩等非藥物療法信息，嘗試從預(yù)防的角度提供早期干預(yù)的候選方案[8]。

2 抗AD藥物治療研究進(jìn)展

AD病程長，當(dāng)前批準(zhǔn)用于治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑。但是，這些藥物只能暫時改善部分認(rèn)知和精神行為癥狀，無法從根本上改變疾病進(jìn)程。因此，當(dāng)前的新藥研發(fā)主要針對AD發(fā)病的各個環(huán)節(jié)，尋找可以阻止疾病進(jìn)程的藥物。目前研發(fā)的藥物主要包括以下3種作用機(jī)制。①抗淀粉樣蛋白途徑藥物：包括抑制Aβ生成、抗Aβ聚集和增加Aβ清除作用的藥物。過去數(shù)年，曾被寄予厚望的藥物，如Semagacestat（γ-分泌酶抑制劑）、Solanezumab（Aβ單抗）等都沒有達(dá)到預(yù)期療效。研究發(fā)現(xiàn)這些藥物雖然能降低患者腦內(nèi)Aβ的含量，但卻無法延緩認(rèn)知功能的惡化[9-10]。這些結(jié)果提示AD的治療可能需要對多個蛋白靶點聯(lián)合用藥，或?qū)⑺幬镏委煏r間提前。因此，Gantenerumab（Aβ單抗）、Solanezumab（Aβ單抗）將目標(biāo)重新鎖定為處于疾病更早階段的人群，目前已回到Ⅲ期臨床試驗[11]。②Tau蛋白途徑藥物。Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白，其過度磷酸化造成細(xì)胞骨架蛋白異常、軸漿運輸障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性纏結(jié)?；谶@一途徑研發(fā)的藥物稱為Tau蛋白途徑藥物，其代表藥為LMTX，該藥的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，可以使輕度和重度的AD患者發(fā)病速度下降87%[12]。當(dāng)前，這一途徑的藥物已經(jīng)獲得越來越多的關(guān)注。③抗神經(jīng)炎及神經(jīng)保護(hù)等藥物，包括抗氧化劑、非甾體抗炎藥、他汀類藥物等。

除了國際上的這些藥物研究，國內(nèi)的研究者還嘗試從中藥提取物中尋找機(jī)會，或?qū)赡芫哂蓄A(yù)防作用的傳統(tǒng)藥物進(jìn)行重新探索，希望尋找到能夠真正延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的藥物。當(dāng)前國內(nèi)研究藥物主要包括種類分述如下。

2.1 傳統(tǒng)藥物的重新探索石杉堿甲是傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑，上市至今已超20年。近年來，圍繞該藥物的研究更注重對其作用機(jī)制的深入探索，以尋找新的治療方向。研究顯示，石杉堿甲除了能夠增強(qiáng)大腦中皮質(zhì)和海馬的乙酰膽堿水平，還能夠減少Aβ在線粒體內(nèi)的聚集，降低Aβ的毒性作用，阻斷 Aβ的級聯(lián)過程[13-15]，具有抗氧化、抗凋亡、調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白等作用。近年來有研究者推薦使用石杉堿甲合并阿司匹林預(yù)防及治療認(rèn)知障礙[16]。

2.2 植物成分提取物甘露寡糖二酸是一種從海藻中提取分離并經(jīng)降解獲得的海洋寡糖類化合物，可以通過抑制Aβ由α螺旋向β折疊的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)寡聚化和纖絲化Aβ的解聚，從而抑制Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的毒性[17-18]。在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，該藥可明顯縮短記憶障礙模型動物Morris水迷宮的潛伏期，延長其在原平臺所在象限的游泳時間，并能明顯升高腦內(nèi)膽堿乙酰化轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、三磷酸腺苷酶等酶的活性，通過其抗氧化作用而改善認(rèn)知功能[19]。還有研究提示甘露寡糖二酸能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、阻止細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度及細(xì)胞脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的升高，明顯升高細(xì)胞線粒體膜電位，抑制半胱氨酸蛋白酶蛋白-3含量的升高及凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表達(dá)的減少[20-21]。由于該藥具備多靶點作用，可能有望成為一種較理想的AD治療藥物。目前該藥正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

左黃皮酰胺是蕓香科植物黃皮葉中提取出的有效成分經(jīng)化學(xué)合成而得。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其對AD的神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過磷酸化等病理性改變均具有抑制作用[22]。左黃皮酰胺對多種記憶障礙模型，包括APP轉(zhuǎn)基因鼠、老年鼠（24～27月齡）、糖尿病小鼠、腦缺血—再灌注大鼠、Aβ及其它化學(xué)劑引起的記憶障礙老鼠等，具有明顯改善學(xué)習(xí)記憶的功效[23]?？赡芘c其可以適度增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，增加腦皮層、海馬和紋狀體內(nèi)的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性有關(guān)，由于膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶是合成乙酰膽堿的關(guān)鍵酶，提示左黃皮酰胺可能有促進(jìn)乙酰膽堿合成和釋放的作用[24-25]。此外左黃皮酰胺具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，能刺激膽堿能神經(jīng)元的增殖，并促進(jìn)其存活和軸突形成[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)左黃皮酰胺可能具有促進(jìn)突觸新生的作用[27]，左黃皮酰胺能夠增加效能和結(jié)構(gòu)突觸可塑性，成為其具備促智作用的有力形態(tài)學(xué)和生理學(xué)證據(jù)。目前該藥正準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

芬克羅酮是一種新的吡咯烷酮類化合物。吡咯烷酮類藥物具有改善腦代謝的特點，芬克羅酮的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的吡咯烷酮類化合物。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子，改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，芬克羅酮可以影響大腦的高級功能。有研究發(fā)現(xiàn)芬克羅酮可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)應(yīng)激對空間記憶提取的損傷作用，這與其阻斷長時程抑制和恢復(fù)長時程增強(qiáng)密切相關(guān)[28]。目前該藥處于Ⅱ期臨床研究中。

2.3 新型膽堿酯酶抑制劑琥珀八氫氨吖啶是一種新型的雙重膽堿酯酶抑制劑，能夠可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，對乙酰膽堿酯酶的選擇性抑制作用是對丁酰膽堿酯酶的10倍，并具有防止Aβ淀粉樣蛋白發(fā)生與沉積的作用[29]。動物實驗已經(jīng)表明，琥珀八氫氨吖啶可抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，在跳臺實驗中可顯著減少實驗動物跳臺錯誤的次數(shù)、延長錯誤潛伏期，改善AD相關(guān)癥狀，對電休克損傷小鼠、亞硝酸鹽損傷小鼠和乙醇損傷小鼠的記憶均有改善作用[30]，對血管性癡呆也具有一定的治療作用[27]。該藥目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

3 小結(jié)

在世界各國腦科學(xué)計劃的大背景之下，抗AD藥物研發(fā)已成為當(dāng)之無愧的熱點，國內(nèi)的研究者也力求從中成藥提取物等途徑中尋找新的方向和可能。雖然已有部分研究證實甘露寡糖二酸、左黃皮酰胺等藥物具有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、阻止細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高、抗Aβ蛋白等作用，然而其治療效果如何仍需進(jìn)一步驗證。當(dāng)前，生物標(biāo)志物的研究和發(fā)展使AD早期精準(zhǔn)診斷及病程監(jiān)測成為可能，在此基礎(chǔ)上，能夠預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)AD的藥物有望為AD的治療帶來真正獲益。雖然其過程可能仍較漫長，但是該領(lǐng)域的研究無疑具有廣闊社會前景和巨大應(yīng)用價值。

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R749.1 (

2017-01-19)

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(責(zé)任編輯：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.014

☆上海市科委計劃項目（編號：134119a2600）

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）