于春霞 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津 300070）

腸道菌群
——運(yùn)動(dòng)干預(yù)防治代謝性疾病的新靶點(diǎn)

于春霞 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津 300070）

腸道菌群；代謝病；運(yùn)動(dòng)

近年來(lái)，腸道菌群作為參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的新靶點(diǎn)已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。腸道菌群寄居于人體腸道，通過(guò)對(duì)腸道的保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)以及參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝而對(duì)宿主健康產(chǎn)生影響。機(jī)體腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)包括肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病和癌癥等多種代謝相關(guān)疾病。因此，腸道菌群的改變是評(píng)估機(jī)體生理健康狀況的一項(xiàng)重要指標(biāo)。運(yùn)動(dòng)作為一種環(huán)境刺激性因素可有效調(diào)節(jié)腸道菌群的成分和結(jié)構(gòu)、提高腸道菌群的豐度、增加有益菌群數(shù)量、恢復(fù)菌群平衡從而改善機(jī)體健康。隨著測(cè)序和元基因組學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展以及小鼠實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究，腸道菌群失衡與多種代謝病之間的潛在聯(lián)系也日益受到廣泛關(guān)注。了解腸道菌群、代謝病與運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系將有助于我們對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行精細(xì)分析，并為運(yùn)動(dòng)干預(yù)防治代謝相關(guān)疾病提供新的方向和理論基礎(chǔ)。

1 腸道菌群與機(jī)體健康

腸道菌群是指定植在人體消化道內(nèi)的微生物，數(shù)量眾多，種類(lèi)復(fù)雜。正常成人體內(nèi)腸道菌群總重量約1～2 kg，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，包含的基因數(shù)至少是人類(lèi)基因數(shù)量的150倍[1]。這些微生物約含有1000萬(wàn)個(gè)微生物基因，在長(zhǎng)期的共生環(huán)境中，人類(lèi)和腸道菌群在基因水平上形成了人類(lèi)—腸道菌群的基因復(fù)合體。

機(jī)體內(nèi)約有95%的微生物寄居于腸道，而這些腸道菌群對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育、食物的消化吸收、神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用、機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)能力均發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可受宿主的飲食習(xí)慣、生活方式和環(huán)境因素改變等影響[3]。但正常情況下，機(jī)體內(nèi)腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡中且與宿主間保持著復(fù)雜而緊密的聯(lián)系，并廣泛參與宿主多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。Faith等人通過(guò)對(duì)受試者分別進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)296周（33人）和16天至32周不等（4人）的取樣調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在健康狀況下機(jī)體內(nèi)腸道菌群的變化幅度穩(wěn)定在40%左右[4]。而Flores等人也發(fā)現(xiàn)，機(jī)體腸道菌群的結(jié)構(gòu)成分雖因人而異，但其結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定[5]。這些研究結(jié)果提示，腸道菌群可作為一項(xiàng)反映機(jī)體健康狀況的可靠指標(biāo)，其結(jié)構(gòu)和組分的失調(diào)將可誘發(fā)機(jī)體多種代謝紊亂性疾病[6]。

2 腸道菌群失調(diào)所致的代謝紊亂

2.1 腸道菌群與肥胖

肥胖癥現(xiàn)已成為一個(gè)嚴(yán)峻的公眾健康問(wèn)題，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球每年約有340萬(wàn)人死于超重或肥胖[7]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肥胖的發(fā)生是由遺傳和環(huán)境因素，如高熱量飲食和久坐不動(dòng)的生活方式等共同造成[7]。而最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)很可能在肥胖的發(fā)生中也產(chǎn)生重要影響[8]。

小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，改變某些腸道微生物可使機(jī)體直接處于致病狀態(tài)。給予“正常無(wú)菌型小鼠”移植肥胖小鼠腸道菌群后，發(fā)現(xiàn)其體重增加速度較移植瘦型小鼠腸道菌群更為顯著[9]。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步分析比較可發(fā)現(xiàn)，從肥胖小鼠體內(nèi)提取的腸道菌群對(duì)食物中熱量的獲取效率更高，這一特點(diǎn)可能就是“正常無(wú)菌性”小鼠移植肥胖小鼠體內(nèi)的腸道菌群后體重迅速增加的主要原因[8]。此外，對(duì)比肥胖型和瘦型小鼠體內(nèi)的腸道菌群可發(fā)現(xiàn)，二者在微生物的種類(lèi)和豐度上均存在明顯差異。其中較為顯著的特點(diǎn)是肥胖小鼠體內(nèi)厚壁菌門(mén)數(shù)量增加而擬桿菌門(mén)數(shù)量減少[10]。而當(dāng)肥胖小鼠的體重降低時(shí)，其體內(nèi)的擬桿菌門(mén)數(shù)又會(huì)恢復(fù)性增加[11-13]。在另一項(xiàng)人體試驗(yàn)研究，對(duì)志愿者給予為期10周的限食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后（減重＞4 kg），對(duì)其糞便中微生物種類(lèi)和豐度進(jìn)行分析檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)擬桿菌門(mén)的量及擬桿菌門(mén)/普氏菌屬比值均有增加，且機(jī)體減重量與擬桿菌門(mén)/普氏菌屬的比值成正相關(guān)[7，14，15]。這些研究數(shù)據(jù)表明，某些肥胖的產(chǎn)生可能與機(jī)體腸道菌群失衡有關(guān)，以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療方案可能會(huì)成為今后防治肥胖以及相關(guān)性代謝紊亂疾病新的突破點(diǎn)[16]。

2.2 腸道菌群與非酒精性脂肪肝

盡管大量實(shí)驗(yàn)證明，脂質(zhì)再合成能力的降低可導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的發(fā)生[17]，但這并非是促成疾病發(fā)生的唯一因素。近年來(lái)，人們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肝臟代謝之間存在密切聯(lián)系，腸道菌群的失衡對(duì)于非酒精性脂肪肝的發(fā)生有重要意義[18]。研究分析，腸道菌群導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的原因可能包括：腸道菌群可提高機(jī)體對(duì)能量的攝取[19]、維持腸粘膜的滲透性[20]并參與調(diào)控腸道低炎癥反應(yīng)[21]，腸道菌群可參與調(diào)節(jié)飲食中膽堿代謝[22]、調(diào)節(jié)機(jī)體膽汁酸代謝[23]、提高內(nèi)源性酒精的產(chǎn)生[22]等。

Polyzos等人通過(guò)對(duì)非酒精性脂肪肝患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的一個(gè)重要成因是幽門(mén)螺桿菌感染[24]。因此，通過(guò)干預(yù)腸道菌群治療非酒精性脂肪肝可能成為未來(lái)非酒精性脂肪肝治療的新靶點(diǎn)。

2.3 腸道菌群與糖尿病

中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2014年全國(guó)糖尿病患病人數(shù)已達(dá)9629萬(wàn)人，居全球首位。而糖尿病的發(fā)病原因，除現(xiàn)已被大家所公認(rèn)的遺傳因素外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素（如飲食、共生菌、病毒、化學(xué)毒物等）也對(duì)糖尿病的發(fā)生發(fā)展起一定的促進(jìn)作用。并且，腸道菌群與糖尿病之間的關(guān)系也已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[25]。

2.3.1 腸道菌群與 11型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，約占所有糖尿病類(lèi)型的10%。為了探究腸道菌群與1型糖尿病之間的潛在關(guān)系，Tai等人以固有免疫缺陷的MyD88敲除非肥胖型糖尿?。∕yD88-/-NOD）小鼠為研究對(duì)象，分別將其置于無(wú)菌環(huán)境（Germ-free，GF）和缺乏某些致病菌（Specific-pathogen-free，SPF）的環(huán)境下進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SPF組小鼠未出現(xiàn)糖尿病癥狀，而GF組小鼠出現(xiàn)糖尿病癥狀[26]。對(duì)比分析MyD88-/-NOD和MyD88+/+NOD小鼠體內(nèi)腸道菌群發(fā)現(xiàn)，二者在菌群的種類(lèi)和豐度上均發(fā)生了明顯改變，這表明宿主MyD88對(duì)腸道菌群有重要的調(diào)節(jié)作用[27]，且腸道菌群的改變也進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。

2.3.2 腸道菌群和 22型糖尿病

2型糖尿病是一種以胰島素抵抗為特征并伴有持續(xù)性高血糖的糖代謝紊亂疾病，約占總糖尿病類(lèi)型的90%。2型糖尿病患者具有遺傳易感性，同時(shí)也與肥胖和久坐不動(dòng)的生活方式密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)2型糖尿病的調(diào)節(jié)同樣也起著至關(guān)重要的作用。Larsen等人分別對(duì)18名2型糖尿病男性患者和18名健康男性對(duì)照組進(jìn)行腸道菌群的對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)腸道菌群的種屬水平和類(lèi)別與健康對(duì)照組相比存在顯著差異[28]。而Zhang等人在對(duì)比新發(fā)2型糖尿病患者、糖尿病前期患者以及正常人群體內(nèi)腸道菌群時(shí)，也發(fā)現(xiàn)腸道菌群的種類(lèi)和豐度在三組人群中存在顯著差異[29]。為進(jìn)一步探究腸道菌群的變化是否與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)，研究者在患有2型糖尿病及正常健康對(duì)照總數(shù)共345名中國(guó)人群中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)，腸道菌群發(fā)生了一定程度的穩(wěn)態(tài)失調(diào)，部分產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量減少而條件致病菌數(shù)量增加[30]。通過(guò)移植所謂的“腸道保護(hù)性菌群”可有效延緩或預(yù)防糖尿病的發(fā)生，因此，有人推測(cè)腸道菌群的變化可能是引起糖尿病發(fā)生的一個(gè)重要原因。然而，目前腸道菌群對(duì)糖尿病發(fā)生的影響機(jī)制并不完全明確，如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)改善糖尿病的病程進(jìn)展還需深入細(xì)致的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

2.4 腸道菌群與阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，約占所有癡呆癥的60%～80%。隨著全球人口老齡化現(xiàn)象的加劇，阿爾茨海默癥在老年人群中的發(fā)病率越來(lái)越高。一般認(rèn)為，基因和環(huán)境因素是阿爾茨海默癥發(fā)生的主要原因。而最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群也可以通過(guò)“微生物—腦—腸”軸來(lái)調(diào)節(jié)大腦功能并調(diào)控機(jī)體行為[2]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在自閉癥、抑郁癥以及帕金森等疾病的發(fā)病中也均有涉及。因此，我們推測(cè)，阿爾茨海默癥可能始于腸道，其發(fā)病原因可能也與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[2]。之前有人認(rèn)為，肥胖可能是機(jī)體發(fā)生腦功能障礙、增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)的重要原因。而現(xiàn)在，研究者猜測(cè)機(jī)體出現(xiàn)認(rèn)知障礙可能并不是肥胖本身造成的，其他與肥胖相關(guān)的因素如腸道菌群可能對(duì)認(rèn)知障礙的發(fā)生也有影響。Bruce-Keller等人分別對(duì)兩組C57BL/6小鼠進(jìn)行了為期10周的普通飲食和高脂飲食喂養(yǎng)，然后分別將從兩組小鼠糞便和結(jié)腸內(nèi)提取的微生物移植到正常體重組的無(wú)菌小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植高脂飲食組細(xì)菌的小鼠出現(xiàn)了部分程度上的探查和認(rèn)知障礙[31]。這一結(jié)果提示，由肥胖而產(chǎn)生的機(jī)體行為能力的改變可能是受飲食對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)的影響。這也進(jìn)一步證明機(jī)體腸道菌群對(duì)行為能力的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。

2.5 腸道菌群與癌癥

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。2014年，Wang等人的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腹腔感染和抗生素的使用以及二者的綜合效應(yīng)都能增加結(jié)、直腸癌的發(fā)病率[32]。目前，研究者認(rèn)為腸道菌群導(dǎo)致癌癥發(fā)生的可能機(jī)制包括直接機(jī)制和間接機(jī)制。直接機(jī)制中較為公認(rèn)的因素包括去氧膽酸[33]（一種腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物，可直接致?lián)pDNA，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生）、大腸桿菌[34]（通過(guò)產(chǎn)生Colibactin的基因毒素破壞蛋白質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)）以及FadA[35]（一種梭桿菌粘附素，當(dāng)FadA粘附于腸上皮細(xì)胞E-鈣粘著蛋白時(shí)，活化β—連環(huán)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生）。而腸道菌群促進(jìn)腫瘤發(fā)生的間接機(jī)制可能與機(jī)體免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期激活有關(guān)[36]。實(shí)際上，腸道菌群失衡誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生也不僅局限于胃腸道，觀察發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)腸道菌群失衡也會(huì)促進(jìn)小鼠乳腺癌和肝癌的發(fā)生。其潛在機(jī)制可能涉及炎癥和代謝循環(huán)通路等因素[33，37]。目前，大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)腸道菌群的失衡與癌癥的發(fā)生之間存在一定的聯(lián)系，但二者之間的潛在機(jī)制并不明確。因此，糾正腸道菌群將可能成為未來(lái)防治癌癥的新方法。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

大量研究表明，腸道菌群對(duì)宿主生理活動(dòng)及穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)均發(fā)揮著重要作用。從微生物菌門(mén)成分來(lái)看，擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)的比值越高，小鼠瘦型表現(xiàn)越明顯[38]。而從微生物菌屬成分看，擬桿菌屬和梭菌屬均可促進(jìn)T細(xì)胞的分化并進(jìn)一步誘導(dǎo)抗炎免疫反應(yīng)的發(fā)生、參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[39]。而雙歧桿菌屬和乳桿菌屬可參與對(duì)腦活動(dòng)的調(diào)節(jié)以減輕小鼠焦慮和抑郁的癥狀[40]。

運(yùn)動(dòng)被視為一項(xiàng)有益于宿主健康的環(huán)境刺激性因素，可對(duì)宿主腸道菌群的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定的影響，運(yùn)動(dòng)可提高腸道菌群的豐度并增加有益菌的數(shù)量。Choi等人發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)小鼠和安靜小鼠腸道內(nèi)約有2510種細(xì)菌屬存在差異。運(yùn)動(dòng)組小鼠體內(nèi)含有大量乳桿菌屬且其體內(nèi)腸球菌屬數(shù)量大約是安靜組小鼠的24倍。而軟壁菌屬中C11-K211細(xì)菌含量顯著低于安靜組小鼠（約低361倍）[41]。此外，在分別運(yùn)動(dòng)干預(yù)健康小鼠和糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠體內(nèi)擬桿菌門(mén)/普氏菌屬、甲烷短桿菌，以及梭菌屬的數(shù)量均發(fā)生改變，但僅健康對(duì)照組小鼠體內(nèi)的乳雙歧桿菌含量有增加，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)可能也受宿主本身代謝水平的影響[42]。在探究運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)中，Evans等人發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可均衡瘦型小鼠及肥胖小鼠腸道內(nèi)的主要菌屬、預(yù)防飲食所致肥胖的發(fā)生并改善機(jī)體葡萄糖耐量。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)與厚壁桿菌/擬桿菌門(mén)比值的降低是成比例的。并且，運(yùn)動(dòng)能極大增加腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸細(xì)菌的比重[43]，而丁酸鹽可參與調(diào)節(jié)大腸細(xì)胞的增殖、分化和存活。Matsumoto等人通過(guò)對(duì)雄性Wistar大鼠進(jìn)行5周自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，對(duì)其腸道內(nèi)菌群數(shù)量、組分及短鏈脂肪酸含量進(jìn)行了相應(yīng)評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非運(yùn)動(dòng)組大鼠，運(yùn)動(dòng)組大鼠糞便中細(xì)菌數(shù)量、組分及丁酸鹽含量均顯著增加[44]。肥胖癥及其他基礎(chǔ)疾病的炎癥反應(yīng)通常與高脂飲食和缺乏運(yùn)動(dòng)有關(guān)[45]，在眾多有關(guān)高脂飲食和運(yùn)動(dòng)的研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可使腸道菌群的多樣性發(fā)生顯著改變[46，47]。Denou等人在探究高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（HIIT）與腸道菌群關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HIIT可以增加高脂飲食喂養(yǎng)下肥胖小鼠腸道內(nèi)細(xì)菌的種類(lèi)，尤其是盲腸和結(jié)腸內(nèi)的擬桿菌屬，并顯著降低盲腸內(nèi)厚壁菌屬與擬桿菌屬的比值。此外，運(yùn)動(dòng)方式不同對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)也存在差異。Allen等人以患有結(jié)腸炎C57BL/6J小鼠模型為研究對(duì)象，在分別進(jìn)行自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可減輕小鼠結(jié)腸炎癥，而跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)卻使小鼠腸道炎癥反應(yīng)加重，提示腸道菌群與小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生之間存在一定的聯(lián)系。因此，有理由推測(cè)，運(yùn)動(dòng)方式的不同可能造成腸道菌群差異性變化導(dǎo)致結(jié)腸炎小鼠的愈后不同[48]。

目前，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)機(jī)體健康已得到廣泛的認(rèn)可。而運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有益影響部分程度上得益于運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)，但對(duì)其中的機(jī)制研究很少。眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異性使我們不能明確具體是哪種細(xì)菌發(fā)生改變以及是通過(guò)何種方式發(fā)生了改變。有人認(rèn)為，造成實(shí)驗(yàn)差異性結(jié)果的原因可能是實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型（無(wú)氧運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)及自主運(yùn)動(dòng)等）、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以及運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間的不同而造成的[49]。這也將成為后期我們?cè)趯?shí)驗(yàn)研究中評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用時(shí)重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。

4 結(jié)論和展望

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)機(jī)體腸道菌群在炎癥、肥胖等諸多慢性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道細(xì)菌通過(guò)影響宿主信號(hào)通路也可引起癌癥、代謝綜合征等疾病的發(fā)生。隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)腸道微生物的步伐加快。我們希望通過(guò)研究人類(lèi)腸道中所有微生物的種屬成分及構(gòu)成比例，最終為后續(xù)研究腸道菌群與肥胖癥、糖尿病等多種代謝性疾病的關(guān)系提供重要的理論依據(jù)，并以運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性疾病防治的目的。

[1] Gagliani N，Hu B，Huber S，et al.The fire within：mi?crobes inflame tumors[J].Cell，2014，157（4）：776-783.

[2] Hu X，Wang T，Jin F.Alzheimer's disease and gut micro?biota[J].Sci China Life Sci，2016，59（10）：1006-1023.

[3] Mishra AK，Dubey V，Ghosh AR.Obesity：An over?view of possible role（s） of gut hormones，lipid sensing and gut microbiota[J].Metabolism，2016，65（1）：48-65.

[4] Faith JJ，Guruge JL，Charbonneau M，et al.The longterm stability of the human gut microbiota[J].Science，2013，341（6141）：1237439.

[5] Flores GE，Caporaso JG，Henley JB，et al.Temporal vari?ability is a personalized feature of the human microbi?ome[J].Genome Biol，2014，15（12）：531.

[6] Lozupone CA，Stombaugh JI，Gordon JI.Diversity，stabili?ty and resilience ofthe human gutmicrobiota [J].Na?ture，2012，489（7415）：220-230.

[7] Harris K，Kassis A，Major G，et al.Is the gut microbio?ta a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders?[J]J Obes，2012，2012：879151.

[8] Villanueva-Millán MJ，Pérez-Matute P，Oteo JA.Gut mi?crobiota：a key player in health and disease.A review fo?cused on obesity[J].J Physiol Biochem，2015，1（3）：509-525.

[9] Turnbaugh PJ，B?ckhed F，F(xiàn)ulton L，et al.Diet-in?duced obesity is linked to marked but reversible altera?tions in the mouse distal gut microbiome[J]. Cell Host Microbe，2008，33（4）：213-223.

[10]Kotzampassi K，Giamarellos-Bourboulis EJ，Stavrou G. Obesity as a consequence of gut bacteria and diet inter?actions[J].ISRN Obes，2014，2014：651895.

[11]Abdallah Ismail N，Ragab SH，Abd Elbaky A，et al.Fre?quency of Firmicutes and Bacteroidetes in gut microbio?ta in obese and normal weight Egyptian children and adults[J].Arch Med Sci，2011，7（3）：501-507.

[12]Bervoets L，Van Hoorenbeeck K，Kortleven I，et al.Differenc?esingut microbiota compositionbetween obeseandleanchil?dren：across-sectionalstudy[J].Gut Pathog，2013，5（1）：10.

[13]VerdamFJ，F(xiàn)uentesS，deJongeC，etal.Humanintestinalmicro?biotacomposition is associatedwithlocalandsystemicinflam?mationinobesity[J].Obesity（Silver Spring），2013，21（12）：E607-615.

[14]Nadal I，Santacruz A，Marcos A，et al.Shifts in clostridia，bac?teroides and Immunoglobulin-coating fecal bacteria asso?ciated with weight[J].Int J Obes（Lond），2009，33（7）：758-767.

[15]Santacruz A，Marcos A，W?rnberg J，et al.Interplay be?tween weight loss and gut microbiota composition in over?weight adolescents[J].Obesity（Silver Spring），2009，17（10）：1906-1915.

[16]Shen J，Obin MS，Zhao L.The gut microbiota，obesity and insulin resistance[J].Mol Aspects Med，2013，34（1）：39-58.

[17]Ameer F，Scandiuzzi L，hasnain S，et al.De nove Lipogen?esis in health and disease[J].Metablism，2014，63（7）：895-902.

[18]AlisiA，CeccarelliS，PaneraN，etal.Causativeroleofgutmicro?biotainnon-alcoholic fatty liver diseasepathogenesis[J].Front CellInfectMicrobiol，20122：132.

[19]Tremaroli V，B?ckhed F.Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J].Nature，2012，489（7415）：242-249.

[20]Nicoletti C.Age-associated changes of the intestinal epi?thelial barrier：local and systemic Implications[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，9（12）：1467-1469.

[21]Biagi E，Nylund L，Candela M，et al.Through ageing，and beyond：gut microbiota and inflammatory status in se?niors and centenarians [J].PLoS One，2010，5（5）：e10667.

[22]Brenner DA，Paik YH，Schnabl B.Role of Gut Microbio?ta in Liver Disease[J].J Clin Gastroenterol，2015，49 Suppl 1：S25-27.

[23]Frikke-Schmidt H，O'Rourke RW，Lumeng CN，et al. Does bariatric surgery improve adipose tissue function? [J].Obes Rev，2016，17（9）：795-809.

[24]Polyzos SA，Kountouras J，Papatheodorou A，et al.Helico?bacter pylori infection in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Metabolism，2013，62（1）：121-126.

[25]Tai N，Wong FS，Wen L，et al.The role of gut microbio?ta in the development of type 1，type 2 diabetes melli?tus and obesity[J].Rev Endocr Metab Disord，2015，16（1）：55-65.

[26]Wen L，Ley RE，Volchkov PY，et al.Innate immuni?ty and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes[J].Nature，2008，455（7216）：1109-1113.

[27]Roesch LF，Lorca GL，Casella G，et al.Culture-indepen?dent identification of gutbacteria correlated with the on?set of diabetes in a rat model[J].ISMEJ，2009，3（5）：536-548.

[28]LarsenN，VogensenFK，vandenBergFW，etal.Gutmicrobio?tainhumanadultswith type2diabetesdiffersfromnon-diabet?icadults[J].PLoSOne，2010，5（2）：e9085.

[29]Zhang X，Shen D，F(xiàn)ang Z，et al.Human gut microbio?ta changes revealtheprogression ofglucose intolerance [J].PLoS One，2013，8（8）：e71108.

[30]Qin J，Li Y，Cai Z，et al.A metagenome-wide associa?tion study of gut microbiota in type 2 diabetes[J].Na?ture，2012，490（7418）：55-60.

[31]Bruce-KellerAJ，SalbaumJM，LuoM，etal.Obese-typegutmi?crobiotainduceNeurobehavioral changesin theabsenceofobe?sity[J].BiolPsychiatry，2015，77（7）：607-615.

[32]Wang JL，Chang CH，Lin JW，et al.Infection，antibioticthera?pyandriskofcolorectalcancer：anationwidenestedcase-con?trolstudyinpatientswithType2diabetesmellitus[J].Int J Can?cer，2014，135（4）：956-967.

[33]YoshimotoS，LooTM，AtarashiK，etal.Obesity-induced gut mi?crobial metabolit promotes liver caner through senescence sec?retome[J].Nature，2013，499（7456）：97-101.

[34]ArthurJC，Perez-ChanonaE，MühlbauerM，etal.Intestinalin?flammationtargets cancer-inducingactivityof themicrobiota [J].Science，2012，338（6103）：120-123.

[35]Rubinstein MR，Wang X，Liu W，et al.Fusobacterium nu?cleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulat?ing E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin [J].Cell Host Microbe，2013，14（2）：195-206.

[36]Gagliani N，Hu B，Huber S，et al.The fire within：mi?crobes inflame tumors[J].Cell，2014，157（4）：776-83.

[37]Dapito DH，Mencin A，Gwak GY，et al.Promotion of hepato?cellularcarcinoma by the intestinalmicrobiota and TLR4 [J].Cancer Cell，2012，21（4）：504-516

[38]Ridaura VK，F(xiàn)aith JJ，Rey FE，et al.Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice[J].Science，2013，341（6150）：1241214.

[39]Round JL，Mazmanian SK.Inducible Foxp3+regulato?ry T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（27）：12204-12209.

[40]Bravo JA，F(xiàn)orsythe P，Chew MV，et al.Ingestion of Lacto?bacillus strain regulates emotional behavior and cen?tral GABA receptor expression in a mouse via the va?gus nerve[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（38）：16050-16055.

[41]Choi JJ，Eum SY，Rampersaud E，et al.Exercise attenu?ates PCB-induced changes in the mouse gut microbiome [J].Environ Health Perspect，2013，121（6）：725-730.

[42]LambertJE，MyslickiJP，BomhofMR，etal.Exer?cise training modifies gut microbiotal in normal and dia?betic mice[J].Appl Physiol Nutr Metab，2015，40（7）：749-752.

[43]Evans CC，LePard KJ，Kwak JW，et al.Exercise prevents weight gain and alters the gut microbiota in a mouse model of high fat diet-induced obesity[J].PLoS One，2014，9（3）：e92193.

[44]Matsumoto M，Inoue R，Tsukahara T，et al.Voluntary run?ning exercise alters microbiota composition and increas?es n-butyrate concentration in the ratcecum [J].Biosci Biotechnol Biochem，2008，72（2）：572-576.

[45]Shaw K，Gennat H，O'Rourke P，et al.Exercise for over?weight or obesity[J].Cochrane Database Syst Rev，2006，（4）：CD003817.

[46]Denou E，Marcinko K，Surette MG，et al.High-intensi?ty exercise training increases the diversity and metabol?ic capacity ofthe mouse distal gutmicrobiota during di?et-induced obesity[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2016，310（11）：E982-993.

[47]EvansCC，LePard KJ，Kwak JW，etal.Exercise pre?vents weight gain and alters the gut microbiota in a mouse model of high fat diet- induced obesity [J]. PLoS One，2014，9（3）：e92193.

[48]Allen JM，BergMillerME，PenceBD，etal.Volun?tary and forced exercise differentially alters the gut mi?crobiome in C57BL/6J mice[J].J Appl Physiol（1985），2015，118（8）：1059-1066.

[49]Cerdá B，Pérez M，Pérez-Santiago JD，et al.Gut Microbio?ta Modification：Another Piece in the Puzzle of the Ben?efits of Physical Exercise in Health? [J].FrontPhysiol，2016，7：51.

2016.11.18

國(guó)家自然科學(xué)基金（31571220,31671237）

第1作者：于春霞，Email：1217451960@qq.com；通信作者：傅力，Email：lifu@tmu.edu.cn