張玉輝，趙凱維，劉理想，杜 松，于 崢，金香蘭

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

【方藥研究】

周超凡談無毒中藥的潛在不良反應(yīng)?

張玉輝，趙凱維，劉理想，杜 松，于 崢，金香蘭△

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

藥品不良反應(yīng)(ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)，它不僅指藥物的毒副作用,還包括藥物特異性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、成癮性、繼發(fā)性反應(yīng)以及引起后代畸形、癌癥等。近年來，隨著中藥不良反應(yīng)事件在國內(nèi)外的頻繁報(bào)道，其安全性問題逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。周超凡教授為《中國藥典》委員會(huì)委員，一生致力于中藥安全性研究。他強(qiáng)調(diào)必須在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下合理使用中藥，同時(shí)應(yīng)參考現(xiàn)代藥理、毒理學(xué)研究成果，在重視藥物治療作用的同時(shí)，也不能忽視其潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

中藥;不良反應(yīng);周超凡

藥品不良反應(yīng)(ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[1]。中藥來源于自然，與化學(xué)藥物相比，通常被認(rèn)為具有使用安全、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。但近年來，中藥不良反應(yīng)事件在國內(nèi)外的頻繁報(bào)道，其安全性問題逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。隨著對中藥毒性研究的日漸深入，越來越多的藥物毒性被研究者發(fā)現(xiàn)，中藥的使用也將更加安全可靠。周超凡教授作為第五六七八九屆《中國藥典》委員會(huì)委員，一生致力于中藥安全性研究。他強(qiáng)調(diào)中藥必須在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下合理使用，在重視藥物治療作用的同時(shí)，也不能忽視其潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全和有效是對藥品最基本的要求,且安全比有效更重要[2]。在中醫(yī)藥理論中，未被定義為有毒的中藥，也可能存在尚未被認(rèn)知的潛在毒性或其他不良反應(yīng)，影響臨床用藥的安全性。本文全面整理周超凡教授關(guān)于無毒中藥潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識，為臨床安全使用中藥起到警示作用。

1 用藥時(shí)間過長蓄積中毒

周超凡認(rèn)為，中醫(yī)處方是在辨證治療基礎(chǔ)上形成的有一定配伍規(guī)律的藥物組合，處方中某些切中病機(jī)的藥物容易出現(xiàn)使用周期過長的情況，在一定程度上加大了慢性蓄積中毒的可能。如何首烏、澤瀉等中藥雖為無毒中藥，但長期使用仍存在著慢性蓄積中毒的危險(xiǎn)。醫(yī)生在使用此類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，縮短使用周期。在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察該藥的不良反應(yīng)，并注意監(jiān)測常規(guī)檢查，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并給予積極的治療[3]。

何首烏為蓼科蓼屬多年生草本植物，其干燥塊根入藥，生首烏味苦澀，性平，具有解毒、消癰、截瘧、通便的作用。經(jīng)炮制后的制首烏味苦甘澀，性溫，具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)的功效。首烏主要含有二苯乙烯類、蒽醌類、類磷脂類以及其他成分，鑒于其在醫(yī)療、美容、養(yǎng)生、保健等諸方面的多重功效，以首烏為主要(或含有)成分生產(chǎn)的中成藥、保健食品、洗護(hù)發(fā)用品在市場上熱銷，甚至以菜肴、靚湯等食療方式登上了百姓的日常餐桌。事物總具有兩面性，中藥也不例外，療效和不良反應(yīng)也常并存[4]。自2006年英國藥品與健康產(chǎn)品管理局(MHRA)通報(bào)了何首烏制劑的肝損害案例，并指出其存在安全性問題，加拿大、英國、澳大利亞等國藥品監(jiān)管部門相繼出臺了對何首烏及含何首烏制劑進(jìn)行監(jiān)管甚至限用的政策，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者開始關(guān)注何首烏的毒性問題，出現(xiàn)了大量的關(guān)于何首烏積蓄中毒導(dǎo)致肝損害的報(bào)道。如張瑞晨[5]對何首烏成分進(jìn)行分析，研究得出何首烏95%乙醇洗脫物是何首烏中導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的主要物質(zhì)，對L02細(xì)胞有明顯的生長抑制作用，并誘導(dǎo)L02細(xì)胞凋亡。胡錫琴[6]觀察制何首烏對大鼠的長期毒性作用，結(jié)果顯示部分肝臟表面有脂肪顆粒，病理切片顯示有不同程度的脂變、肝血竇擴(kuò)張充血，偶見炎細(xì)胞浸潤，提示制何首烏長期灌胃對大鼠肝臟有一定的毒副作用。

再如澤瀉，《中國藥典》收錄為無毒藥物，臨床廣泛應(yīng)用于代謝紊亂綜合癥，如糖尿病、高血脂、痛風(fēng)及高血壓等疾病的治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，澤瀉有利尿、降糖、降脂、降壓及減肥等諸多功效，其飲片制成的中成藥如六味地黃丸系列、癃清片、血脂靈片等占據(jù)一定醫(yī)療市場。但周超凡一直關(guān)注澤瀉藥理毒理等方面的研究進(jìn)展，他強(qiáng)調(diào)醫(yī)生對澤瀉的用藥周期和劑量都要嚴(yán)格把控，長期使用其含有的澤瀉醇在體內(nèi)慢性蓄積，有一定的腎毒性。如趙筱萍等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[7]，澤瀉含有的澤瀉醇C，16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇變大一點(diǎn)引起腎毒性，應(yīng)注意澤瀉用量和周期的控制。中醫(yī)理論中，澤瀉雖為無毒藥物，但據(jù)藥理毒性分析顯示，其有一定的腎損害風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在使用時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能，對腎功能異常的患者謹(jǐn)慎應(yīng)用或不用。另外近年來，中藥生長環(huán)境的破壞，以及藥物的炮制、儲存、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)處理不當(dāng)，如菊花等藥物炮制過程中會(huì)使用硫磺熏制，導(dǎo)致硫超標(biāo)；太子參因防蟲使用農(nóng)藥導(dǎo)致農(nóng)藥殘留；而三七種植區(qū)土壤砷污染嚴(yán)重，特別是三七花中砷含量明顯超標(biāo)，這些因素嚴(yán)重威脅著中藥的安全性，長時(shí)間服用此類藥物，重金屬等危害元素在人體內(nèi)長期慢性蓄積與滯留，無疑都加大了中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

2 用藥劑量過大損傷肝腎

中醫(yī)處方多為復(fù)方，中藥劑量千變?nèi)f化。劑量的大小是由證候的虛實(shí)所決定，不同的劑量可發(fā)揮不同的功效?！爸嗅t(yī)不傳之秘在于量”，可見中藥劑量在中醫(yī)辨證施治、組方遣藥中占有重要地位，甚至是取效的關(guān)鍵。中藥使用的劑量在藥典中有明確的規(guī)定，但是在臨床個(gè)別醫(yī)生為獲取速效或奇效，超大劑量使用中藥的情況也客觀存在。周超凡指出，某些中藥的大劑量使用存在一定的安全問題，如三七、益母草、虎杖、五倍子、何首烏、石榴皮、天花粉等。《藥典》中并未記載其毒性，但文獻(xiàn)報(bào)道稱超大劑量的使用可能會(huì)對肝腎功能造成一定程度的損害。他強(qiáng)調(diào)用藥安全是提高療效的前提，要嚴(yán)格把控每張?zhí)幏街械膯挝吨兴巹┝?。并?jīng)常告誡臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎使用超大劑量的藥物，不圖一時(shí)之快，不追一時(shí)之效，以免造成肝腎功能不可逆的損傷。

三七具有活血化瘀、止血定痛的作用，目前廣泛應(yīng)用于冠心病、糖尿病、血液病、婦科等疾病中，甚至有些醫(yī)生將三七粉代替阿司匹林建議患者長期服用，但長期超量服用三七也存在一定的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。徐江[8]等報(bào)道，三七總皂苷對大鼠具有心臟毒性作用，皂苷類成分是三七的主要生物活性成分，大劑量的三七總皂苷有可能導(dǎo)致心肌的損傷，從而影響左心室順應(yīng)性，改變心臟的收縮和舒張功能，引起大鼠左室內(nèi)壓和左室壓力變化速率下降。因此，大劑量使用三七時(shí)應(yīng)監(jiān)測患者的心臟功能。再如益母草單味藥的劑量過大，可能會(huì)產(chǎn)生肝腎毒性。如文獻(xiàn)報(bào)道[9]，大劑量益母草對大鼠肝腎有毒性作用，大鼠血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性及尿素氮BUN)、肌酐(cr)和尿蛋白(Upro)水平均明顯升高，肝、腎組織可見輕度病理改變。停藥15 d后，給藥組大鼠尿蛋白水平未見降低，其余各項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，肝腎組織病理改變減輕。提示大劑量益母草對大鼠肝腎有毒性作用，其毒性影響在短期內(nèi)不完全可逆。再如款冬花《藥典》記載為無毒中藥，但是體內(nèi)體外試驗(yàn)均顯示出一定的肝臟毒性[10]?？疃ㄖ泻懈味具量├镂鬣ど飰A，是目前已知最重要的植物性肝毒成分，可引起肝細(xì)胞出血性壞死、肝巨細(xì)胞癥及靜脈閉塞癥。實(shí)驗(yàn)顯示，冬花總生物堿提取物表現(xiàn)出一定的肝臟毒性，具體表現(xiàn)為動(dòng)物體質(zhì)量下降，AST水平升高和肝臟病理組織形態(tài)學(xué)的改變。因此周起凡強(qiáng)調(diào)在臨床大劑量使用可能損傷肝腎毒性、心臟毒性的中藥，應(yīng)密切監(jiān)測患者的肝腎功能、心臟功能，凡是肝腎功能、心臟功能異常者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用法用量及療程，必要時(shí)須間斷或停止使用。

3 用藥不當(dāng)加重基礎(chǔ)性疾病

周超凡認(rèn)為有些暫時(shí)定義為無毒的中藥，由于其特殊的化學(xué)成分雖無明顯毒副反應(yīng)，但對患者的基礎(chǔ)疾病可能產(chǎn)生影響，臨證時(shí)應(yīng)對藥物的功效和組成成分進(jìn)行充分全面的考慮。治療采取辨證與辨病相結(jié)合，在中醫(yī)中藥理論的指導(dǎo)下，緊密結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)辨證與精準(zhǔn)用藥，既達(dá)到治療作用，又盡量避免加重或影響患者的基礎(chǔ)性疾病。

患者就診時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問是否有高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病以及目前的治療情況。有些中藥有升高血壓的作用，在治療高血壓病人時(shí)應(yīng)盡量避免使用，如枳實(shí)主要成分為對羥福林和N-甲基酪胺，能夠升高人體的血壓。此類的藥物還有枳殼、青皮、陳皮、麻黃、西紅花、白鮮皮、蓖麻子、款冬花等，而天麻、鉤藤、黃芩、黃連、丹參、牡丹皮、川芎、萊菔子等具有降壓的作用，既不會(huì)影響到基礎(chǔ)疾病，又可以明顯提高療效。再如黨參、紫蘇、石斛、秦艽、竹葉、杜仲、鹿蹄草有升高血糖的弊端，在堅(jiān)持中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡量減少這些藥物在糖尿病患者治療中的使用，可以選用功效相似而又無升高血糖之虞的黃芪、白術(shù)、茯苓、生地、麥冬、玉竹、枸杞子、葛根等中藥代替，既符合中醫(yī)辨證的思路，養(yǎng)陰生津以改善癥狀，又兼顧辨病及降低血糖以治療基礎(chǔ)疾病，一舉雙得?？梢姡瑢τ谟谢A(chǔ)性疾病合并其他疾病的治療，因其病程較長，可能需要長期服藥，此時(shí)力求用藥精準(zhǔn)，盡量避免對基礎(chǔ)性疾病的影響。

4 體質(zhì)各異嚴(yán)防藥物過敏

中藥的使用過程中可能會(huì)引起各種類型的過敏反應(yīng)，這與患者個(gè)體差異或過敏性體質(zhì)有關(guān)。中藥誘發(fā)過敏反應(yīng)主要因?yàn)楹械牡鞍踪|(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全抗原性，分子較小的化合物作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，從而引起過敏反應(yīng)?？赡艹霈F(xiàn)過敏反應(yīng)的中藥有三七、天花粉、罌粟殼、乳香、沒藥、赤芍、西洋參、鱉甲、蟬蛻、僵蠶、黃芪、辛夷、延胡索等，引起的過敏性疾病主要有藥疹、過敏性紫癜、過敏性哮喘、過敏性休克、過敏性腎炎等。周超凡指出，個(gè)體差異導(dǎo)致對某些藥物不耐受，臨證時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎對待。有些遺傳性肝臟代謝酶缺陷的人群，服用首烏會(huì)引起肝損傷。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷的人群，不能食用蠶豆、聞其花香，否則易引起的急性溶血性貧血，此類患者也禁服黃連、黃柏等藥物。

中藥也會(huì)誘發(fā)過敏反應(yīng)，中藥注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)較口服劑型多且重，但過敏反應(yīng)與藥品質(zhì)量及用藥劑量并無關(guān)聯(lián)，而因病者體質(zhì)決定。醫(yī)生在診治時(shí)應(yīng)先詢問藥物過敏史、家族過敏史，切不可放松警惕，一旦發(fā)生過敏立即停藥，以免發(fā)生更嚴(yán)重的后果。中藥有許多蟲類藥入藥，如僵蠶、蟬蛻等，因含有蛋白質(zhì)對異體蛋白過敏的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，若服藥期間出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)須及時(shí)停藥。偶有患者對桃毛過敏，服用桃仁時(shí)因炮制過程中殘留桃毛可能會(huì)誘發(fā)過敏性哮喘。在使用花蕾入藥時(shí)，當(dāng)詢問病人是否對花粉過敏。西洋參一般不會(huì)引起過敏，但是對于高敏的病人易誘發(fā)蕁麻疹和支氣管哮喘。有報(bào)道稱[11],中藥黃芩水煎服致過敏，出現(xiàn)口唇及舌麻木感,停藥后癥狀消失。中藥的過敏反應(yīng)在一定程度上客觀存在，醫(yī)生在用藥時(shí)發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象應(yīng)及時(shí)停藥或?qū)ΠY處理。此外，中藥烏梅、防風(fēng)、五味子等具有抗過敏作用，在出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)可供參考使用。

應(yīng)用幾千年的中藥以安全有效受到世人青睞，當(dāng)中藥邁出國門時(shí)，因中藥的安全問題引發(fā)人們對中藥不良反應(yīng)的關(guān)注。因此要正確看待中藥不良反應(yīng)，既肯定中藥的治療作用，又不能忽視中藥不良反應(yīng)的客觀存在。周超凡著重強(qiáng)調(diào)，在中醫(yī)藥理論中，雖然多數(shù)中藥目前被定義為無毒藥物，但仍可能存在未被認(rèn)知的潛在毒性或其他不良反應(yīng)，影響臨床用藥的安全性。安全和有效是對藥品最基本的要求,且安全比有效更重要。對無毒中藥潛在不良反應(yīng)的分析，能為指導(dǎo)臨床安全用藥敲響警鐘，既有學(xué)術(shù)價(jià)值，又有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(yz-1531)-周超凡學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

張玉輝(1979-)，女，副研究員，從事中醫(yī)治則治法與養(yǎng)生理論的臨床與研究。

△通訊作者：金香蘭(1963-)女，研究員，碩士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)治則治法理論與臨床研究,Tel：010-64089036,E-mail：xiaojin0808@sina.com。

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1006-3250(2017)04-0544-02

2016-09-24