鄧 鋆，張 旭，喻珊珊

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院心兒科,廣東 廣州 510100)

HIF-1α和 HIF-2α在低氧性肺動脈高壓中的不同作用研究進(jìn)展

鄧 鋆1，張 旭2，喻珊珊1

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院心兒科,廣東 廣州 510100)

低氧誘導(dǎo)因子家族(HIFs)是機(jī)體應(yīng)對低氧環(huán)境時的主要調(diào)節(jié)因子，它們與低氧引起的肺組織細(xì)胞損傷以及異常增殖有關(guān)，其中又以低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)的作用最為明顯。該文主要對HIF-1α、HIF-2α在結(jié)構(gòu)功能上的異同和在低氧性肺動脈高壓中作用的研究現(xiàn)狀作一綜述。

低氧誘導(dǎo)因子-1α；低氧誘導(dǎo)因子-2α；低氧；低氧性肺動脈高壓；調(diào)控；功能

低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是機(jī)體長期處于低氧環(huán)境下引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管收縮因子及舒張因子調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致以肺動脈壓力和肺血管阻力升高為特點(diǎn)的臨床病理綜合征[1]。研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)和低氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2 alpha,HIF-2α)是機(jī)體在低氧條件下應(yīng)對氧氣濃度變化的轉(zhuǎn)錄因子。低氧條件下，HIF-1α和HIF-2α可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素1(endothelin-1，ET-1)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)等基因的表達(dá)，在HPH的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。研究HIF-1α和HIF-2α與HPH的關(guān)系將有助于臨床上對HPH的診斷、預(yù)后以及治療。

1 HIF-1α、HIF-2α的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 HIF-1α的結(jié)構(gòu)和功能 HIF-1是1992年Semenza等[3]在低氧處理肝細(xì)胞癌株Hep3B時發(fā)現(xiàn)的一種可調(diào)節(jié)EPO基因轉(zhuǎn)錄的 DNA結(jié)合蛋白，是一種氧依賴核轉(zhuǎn)錄因子。它主要由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基單位組成。其中HIF-1β以組成型的形態(tài)在常氧和低氧下均可表達(dá)，而HIF-1α僅在低氧時表達(dá)于細(xì)胞核中，是HIF-1的功能亞基單位，決定HIF-1的活性。在常氧下，HIF-1α的氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域(oxygen-dependent degradation domain，ODDD)中的特定位點(diǎn)——Pro402和Pro564可與脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)結(jié)合而發(fā)生羥基化，羥基化的ODDD與腫瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau，pVHL)的親和力增加[4]。pVHL和elongin B、elongin C、Rbx1以及cullin-2共同組成 VCB-Cul2 E3連接酶復(fù)合體，使HIF-1α泛素化并通過泛素結(jié)合酶途徑被降解[5-6]。此外，在常氧下，天冬酰羥化酶(factor inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH)可使HIF-α的天冬酰胺殘基羥化，從而抑制HIF-1α和環(huán)腺甘酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(P300/CBP)結(jié)合并導(dǎo)致其失去轉(zhuǎn)錄活性[7]。

在常氧下，HIF-1α通過上述途徑被降解，半衰期不到5min，因此其表達(dá)難以被檢測。而當(dāng)機(jī)體處于低氧環(huán)境時，PHDs和FIH喪失活性，羥基化被阻斷，HIF-1α蛋白不能通過泛素蛋白酶途徑降解而聚集增多，并由胞質(zhì)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與P300/CBP結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，促進(jìn)低氧相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而在血管形成、血管運(yùn)動、細(xì)胞增殖、能量代謝方面起作用[8]。

1.2 HIF-2α的結(jié)構(gòu)和功能 HIF-2在1997年由Tian等[9]克隆出來，早期研究認(rèn)為其mRNA幾乎只在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，因此又稱為“內(nèi)皮PAS蛋白-1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)”。HIF-2和HIF-1結(jié)構(gòu)相似，是由功能型亞基HIF-2α和結(jié)構(gòu)型亞基HIF-1β組成的異源二聚體。HIF-2α的N端具有能與DNA結(jié)合的basic Helix-Loop-Helix(bHLH)結(jié)構(gòu)域和Per-Art-Ser(PAS)結(jié)構(gòu)域，C端含有轉(zhuǎn)錄激活作用的反式活化結(jié)構(gòu)域[10]。與HIF-1α類似，HIF-2α可通過脯氨酸羥化酶和天冬酰胺羥化酶羥化途徑被降解，因此其活性受含氧水平調(diào)節(jié)。HIF-2α在機(jī)體的血管生長、血管張力調(diào)節(jié)、鐵代謝、能量代謝等方面具有重要作用[11]。

2 HIF-1α、HIF-2α在表達(dá)和功能上的異同

作為低氧誘導(dǎo)因子家族的兩個重要成員，HIF-1α和HIF-2α具有48%的結(jié)構(gòu)同源性， HIF-1α下游部分靶基因如VEGF、EPO、ET-1和NOS等，同時也可以被HIF-2α激活表達(dá)。因此它們在調(diào)節(jié)低氧環(huán)境下的機(jī)體生理病理反應(yīng)以及影響低氧相關(guān)疾病的發(fā)展中具有一定的功能相似性。然而它們的主要功能不能被相互代替。在對下游靶基因的調(diào)控上，某些特定基因如BNIP3(BCL2/adenovirus E1B 19 ku protein-interacting protein 3)、CAR9(carbonic anhydrase 9)、LDHA(lactate dehydrogenase A)和PGK1(phosphoglycerate kinase 1)只能被HIF-1α激活，而像NANOG，OCT-4/POU5F1(organic cation/carnitine transporter4/ POU class 5 homeobox 1)和SOX2[SRY (sex determining region Y)-box 2]則只受HIF-2α的調(diào)控[11]。另外，HIF-1α幾乎在不同動物器官的所有細(xì)胞均有表達(dá)，而HIF-2α的表達(dá)更具特異性，它更多的在一些組織器官胚胎發(fā)育時表達(dá)，而在成人細(xì)胞中的表達(dá)量較少。Talks等[13]研究表明，常氧下除巨噬細(xì)胞外的正常細(xì)胞幾乎檢測不到HIF-2α的表達(dá)，在經(jīng)過低氧處理后幾乎所有細(xì)胞內(nèi)HIF-2α的表達(dá)增加。

除了分布差異外，在低氧的不同時間點(diǎn)上HIF-1α和HIF-2α的表達(dá)也呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)。HIF-1α主要是介導(dǎo)急性期的低氧反應(yīng)，HIF-2α主要應(yīng)對慢性低氧期的機(jī)體反應(yīng)。Uchida等[14]在肺上皮細(xì)胞A549中研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的mRNA表達(dá)在低氧后6～12 h內(nèi)急速下降，而在同一時間點(diǎn)HIF-2α的mRNA含量明顯上升。在蛋白的表達(dá)水平上，HIF-1α蛋白在低氧4h被快速激活，6 h開始減少，到12 h時降至基線水平。與之不同，HIF-2α的蛋白水平在4～12 h持續(xù)增加。通過在細(xì)胞內(nèi)瞬時轉(zhuǎn)染顯性突變體HIF-2α,可阻止慢性低氧下HIF-1α mRNA和蛋白的減少，提示慢性低氧期，HIF-2α可能參與了抑制HIF-1α的表達(dá)過程。

在不同的細(xì)胞模型中，HIF-1α和HIF-2α對于特定靶基因調(diào)控的主導(dǎo)作用不同。Akeno等[15]研究發(fā)現(xiàn)在低氧誘導(dǎo)的MG63造骨細(xì)胞中，HIF-2α蛋白和VEGF的mRNA表達(dá)增加，且HIF-2α的蛋白表達(dá)增加先于VEGF的mRNA增加；通過敲除或過表達(dá)分別對HIF-1α和HIF-2α進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)HIF-2α能增強(qiáng)VEGF啟動子的活性且上調(diào)VEGF m RNA的表達(dá)，而HIF-1α無此效應(yīng)，提示在MG63造骨細(xì)胞中是HIF-2α而非HIF-1α調(diào)控了VEGF在低氧下的表達(dá)。而呂倩等[16]在探索HIF-1α、VEGF與肺血管重構(gòu)的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，低氧下HIF-1α和VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)同時增加，和肺血管重構(gòu)呈正線性相關(guān)，且VEGF 基因啟動子區(qū)域有HIF-1α的DNA結(jié)合位點(diǎn)，是HIF-1α的一個重要靶基因。在低氧條件下，VEGF能被HIF-1α誘導(dǎo)而轉(zhuǎn)錄激活。提示肺組織中HIF-1α在低氧條件下誘導(dǎo)了VEGF的表達(dá)，參與了肺血管的重構(gòu)。

此外，HIF-1α和HIF-2α在不同的細(xì)胞中的調(diào)控功能也不一樣。Ahmad等[17]在不同的細(xì)胞模型中研究發(fā)現(xiàn)，對于肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞(human pulmonary arterial endothelial cells，HPAECs)模型，HIF-2α介導(dǎo)常氧和低氧下HPAECs的增殖，并證明了HIF-1α對HPAECs增殖無明顯作用；而在肺動脈平滑肌細(xì)胞(human pulmonary artery smooth muscle cells，HPASMCs)中，HIF-1α調(diào)控HPASMCs的增殖，HIF-2α則不起作用，提示HIF-2α主要影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，而HIF-1α主要作用于平滑肌細(xì)胞的增殖和分化。Eul等[18]在人肺動脈纖維原細(xì)胞(human pulmonary artery fibroblasts，HPAF)中，通過RNA干擾技術(shù)研究HIF-1α和HIF-2α的mRNA和蛋白的表達(dá)對下游靶基因的調(diào)控發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的HPAF僅由HIF-2α調(diào)控而和HIF-1α無關(guān)，而細(xì)胞遷移則受到HIF-1α和HIF-2α的共同調(diào)控?？傊?，HIF-1α和HIF-2α在功能上既相似，又相互獨(dú)立，它們在不同細(xì)胞之間表達(dá)差異的機(jī)制目前還不明確，需要進(jìn)一步研究探索。

3 HIF-1α、HIF-2α和低氧性肺動脈高壓

3.1 HIF-1α和低氧性肺動脈高壓 肺動脈高壓的病理學(xué)特征主要為肺小動脈中層肥厚，內(nèi)膜細(xì)胞性增生纖維化，進(jìn)而發(fā)展為叢狀病變和原位血栓的形成。其中早期的低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary artery vasoconstriction，HPV)以及后期的低氧性肺血管重建(hypoxic pulmonary vascular structural remodeling，HPSR)是形成肺動脈高壓的兩個重要的環(huán)節(jié)。HIF-1α作為體內(nèi)氧含量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的主要因子，通過轉(zhuǎn)錄激活其靶基因如ET-1、VEGF、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)等影響肺動脈高壓的發(fā)病和病程的進(jìn)展。Ball等[19]發(fā)現(xiàn)敲除HIF-1α的大鼠在低氧環(huán)境下血管重塑減輕且肺動脈高壓的發(fā)病幾率降低，提示HIF-1α參與了低氧誘導(dǎo)的平滑肌血管重塑和肺動脈高壓的形成。

ET-1是一種強(qiáng)烈的血管收縮活性物質(zhì)，可引起血管收縮和細(xì)胞增生。Zhou等[20]研究發(fā)現(xiàn)低氧性肺動脈高壓的新生患者血清中ET-1、HIF-1α水平與肺動脈收縮壓呈正相關(guān)；Wang等[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新生大鼠在早期的低氧中ET-1、HIF-1α、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)的mRNA水平持續(xù)上升，隨后出現(xiàn)平均肺動脈壓增加和肺血管重塑，提示HIF-1α可能通過調(diào)節(jié)ET-1、ADM的水平來參與新生兒低氧性肺動脈高壓的形成。

NO是一種具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用的內(nèi)源性氣體物質(zhì)，iNOS是體內(nèi)合成NO的關(guān)鍵限速酶。Hu等[22]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α和iNOS在HPH形成的過程中可以相互調(diào)節(jié)，HIF-1α可以通過轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)iNOS的基因水平，iNOS的蛋白含量和平均肺動脈壓以及肺動脈血管重塑呈線性相關(guān)。而關(guān)于在肺動脈高壓中，機(jī)體內(nèi)iNOS和NO的含量變化水平不一致。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為可能是由于在HIF-1α的誘導(dǎo)作用下，iNOS表達(dá)上調(diào)，機(jī)體反饋性抑制NO的生成，使NO擴(kuò)張血管作用減弱，進(jìn)而引起肺血管收縮和肺血管重建[23]。

研究表明，HIF-1α還可通過調(diào)控離子通道來影響HPH的形成。慢性低氧下，野生大鼠瞬時受體電位蛋白(transient receptor potential proteins，TRP)TRPC1和TRPC6的mRNA和蛋白水平均顯著上升，TRPC1和TRPC6通過鈣池操縱鈣離子通道(stoer-operated Ca2+channels)提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子水平基線，使PASMCs細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平持續(xù)上升。在HIF-1α+/-的大鼠PASMCs細(xì)胞中，低氧條件下TRPC1和TRPC6的表達(dá)以及Ca2+離子基線無明顯變化，而在通過病毒轉(zhuǎn)染激活HIF-1α后，TRPC1和TRPC6的水平較常氧組相比顯著上升。提示HIF-1α可能通過調(diào)控Ca2+通道在HPV的發(fā)生中的有重要作用[24]。

3.2 HIF-2α和低氧性肺動脈高壓 近年來，隨著對HIF-1α研究的深入，學(xué)者們逐漸把目光轉(zhuǎn)向?qū)Φ脱跽T導(dǎo)因子家族的另一重要成員——HIF-2α的研究。低氧可迅速增加細(xì)胞內(nèi)的HIF-2α蛋白含量，并通過對其下游靶基因的調(diào)節(jié)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而形成管狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管重建和新生，促進(jìn)肺動脈高壓的形成。HIF-2α的下游的靶基因廣泛，幾乎涵蓋了所有的信號通道。Raghavan 等[25]在HPASMCs模型的研究中指出低氧下HIF-2α可通過誘導(dǎo)forkhead boxM1促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖。Cowburn等[26]提出慢性低氧增加了HIF-2α的穩(wěn)定性，并通過增加下游靶基因Arginase-1的表達(dá)引起肺血管重塑和肺動脈高壓。Firth等[27]發(fā)現(xiàn)在低氧下，HIF-2α和Oct-4的表達(dá)上調(diào)，HIF-2α作為Oct-4的上游激活Oct-4的轉(zhuǎn)錄，引起肺動脈平滑肌細(xì)胞過度增殖。

作為HIFs家族重要的調(diào)控因子，PHD2在低氧下對HIF-2α的表達(dá)調(diào)控是形成HPH的關(guān)鍵因素。Kapitsinou等[28]研究指出其機(jī)制可能通過增加EF-1的表達(dá)同時減少血管緊張素Apelin受體信號來實(shí)現(xiàn)。Dai等[29]通過Tie2Cre條件性敲除大鼠內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞中的PHD2基因，大鼠表現(xiàn)出包含閉塞性肺血管重構(gòu)和叢狀樣病變特征的臨床型特發(fā)性肺動脈高壓，而敲除PHD2/HIF-2α的大鼠并沒有發(fā)現(xiàn)以上癥狀，其原因可能是PHD2的缺失導(dǎo)致HIF-2α降解減少，后者進(jìn)一步激活CXC趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)引起平滑肌細(xì)胞增殖，而同時敲除PHD2/HIF-2α的大鼠未發(fā)生肺動脈高壓癥狀，提示HIF-2α在HPH發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

在種群水平上，學(xué)者們通過對青藏高原上的高海拔適應(yīng)性人群的全基因研究揭示，該人群對高原低氧環(huán)境的適應(yīng)性和HIF-2α的基因位點(diǎn)選擇性有關(guān)[30]，Beall等[31]研究發(fā)現(xiàn)世代居住在高原的居民體內(nèi)有突變的EPAS-1(HIF-2α)基因，使其血紅蛋白濃度和血細(xì)胞比容降低，并通過下游靶基因調(diào)節(jié)鐵代謝和能量代謝等，減輕低氧型血管反應(yīng)和肺動脈高壓的形成。上述研究提示HIF-2α是低氧生理機(jī)制的一個重要調(diào)節(jié)中樞，在多個方面參與了低氧性肺動脈高壓的發(fā)病和進(jìn)程。

4 小結(jié)和展望

低氧刺激引起的細(xì)胞增殖和血管重塑是低氧性肺動脈高壓形成的始發(fā)因素。HIF-1α和HIF-2α作為低氧誘導(dǎo)因子家族的兩個重要成員，它們在結(jié)構(gòu)和功能上的差異，使它們作用于不同基因靶點(diǎn)和部位，各自對肺動脈高壓的形成和發(fā)展起著不可忽視的作用。

近年來，不少已知藥物如埃他卡林(iptakalim，IPT)、肺心湯等被證明直接或間接作用于HIF-1α從而對肺動脈高壓起療效。然而作為同樣是低氧誘導(dǎo)因子家族的HIF-2α，目前對其在肺動脈高壓領(lǐng)域上的研究還較少，HIF-2α的轉(zhuǎn)錄機(jī)制、上游調(diào)控因子、下游效應(yīng)因子以及其信號通道對肺動脈高壓形成的作用機(jī)制還不是十分明確，以HIF-2α為中心的機(jī)制研究和以HIF-2α作為靶點(diǎn)的藥物研究，將有希望在肺動脈高壓的治療上取得新的突破。

[1] 李明星, 王 勇, 蔣德旗,等.參與肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2015,31(5):605-10.

[1] Li M X，Wang Y，Jiang D Q, et al. Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells[J].ChinPharmacolBull, 2015,31(5):605-10.

[2] Kumar H, Choi D K. Hypoxia inducible factor pathway and physiological adaptation: A cell survival pathway?[J].MedInflamm, 2015, 2015:584758.

[3] Semenza G L, Wang G L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation[J].MolCellBiol, 1992, 12(12):5447-54.

[4] Wang D, Zhang J, Lu Y, et al. Nuclear respiratory factor-1(NRF-1) regulated hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α) under hypoxia in HEK293T[J].IUBMBLife, 2016，68(9):748-55.

[5] Bishop T, Ratcliffe P J. HIF hydroxylase pathways in cardiovascular physiology and medicine[J].CirculationResearch, 2015,117(1):65-79.

[6] Rowbotham D A, Enfield K S, Martinez V D, et al. Multiple components of the VHL tumor suppressor complex are frequently affected by DNA copy number loss in pheochromocytoma[J].IntJEndocrinol, 2014, 2014:546347.

[7] Dyson H J, Wright P E. Role of intrinsic protein disorder in the function and interactions of the transcriptional coactivators CREB-binding protein(CBP) and p300[J].JBiolChem, 2016,291(13):6714-22.

[8] Kim S Y, Yang E G. Recent advances in developing inhibitors for hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylases and their therapeutic implications[J].Molecules, 2015, 20(11):20551-68.

[9] Tian H, Mcknight S L, Russell D W. Endothelial PAS domain protein 1(EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells[J].GenesDev, 1997, 11(1):72-82.

[10] Haase V H. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors[J].BloodRev, 2013, 27(1):41-53.

[11]Rankin E B, Giaccia A J. Hypoxic control of metastasis[J].Science, 2016, 352(6282):175-80.

[12]Prabhakar N R, Semenza G L. Adaptive and maladaptive cardiorespiratory responses to continuous and intermittent hypoxia mediated by hypoxia-inducible factors 1 and 2[J].PhysiolRev, 2012, 92(3):967-1003.

[13]Talks K L, Turley H, Gatter K C. The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1α and HIF-2α in normal human tissues, cancers, and tumor-associated macrophages[J].AmJPathol, 2000, 157(2):411-21.

[14]Uchida T, Rossignol F, Matthay M A, et al. Prolonged hypoxia differentially regulates hypoxia-inducible factor(HIF)-1alpha and HIF-2alpha expression in lung epithelial cells: implication of natural antisense HIF-1alpha[J].JBiolChem, 2004, 279(15):14871-8.

[15]Akeno N, Czyzykkrzeska M F, Gross T S, Clemen S T L, et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor gene transcription in human osteoblast-like cells through the hypoxia-inducible factor-2alpha[J].Endocrinology, 2001, 142(2):959-62.

[16]呂 倩, 王昌明, 蔣 明,等. HIF-1α和VEGF在大鼠COPD中的表達(dá)及與肺血管重構(gòu)的關(guān)系研究[J]. 中國藥理學(xué)通報,2012, 28(06):772-7.

[16]Lyu Q, Wang C M, Jianb M, et al. Correlation between the expression of HIF-1α,VEGF and the pulmonary vascular remodeling in rats with COPD[J].ChinPharmacolBull, 2012, 28(6):772-7.

[17]Ahmad A, Ahmad S, Malcolm K C, et al. Differential regulation of pulmonary vascular cell growth by hypoxia-inducible transcription factor-1α and hypoxia-inducible transcription factor-2α[J].AmJRespirCellMolBiol, 2013, 49(1):78-85.

[18]Eul B, Rose F, Krick S, et al. Impact of HIF-1alpha and HIF-2alpha on proliferation and migration of human pulmonary artery fibroblasts in hypoxia[J].FASEBJ, 2006, 20(1):163-5.

[19]Ball M K, Waypa G B, Mungai P T, et al. Regulation of hypoxia-induced pulmonary hypertension by vascular smooth muscle hypoxia-inducible factor-1α[J].AmJRespirCritCareMed, 2014, 189(3):314-24.

[20]Zhou Y, Wang L. Serum levels of HIF-1α,ET-1 and Ca2+in neonates with hypoxic pulmonary hypertension[J].ChinJContemporPediatr, 2011, 13(3):181-4.

[21]Wang L,Zhou Y,Li M X, et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1α, endothelin-1 and adrenomedullin in newborn rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension[J].ExpTherMed, 2014, 8(1):335-9.

[22]Hu R, Dai A, Tan S. Hypoxia-inducible factor 1 alpha upregulates the expression of inducible nitric oxide synthase gene in pulmonary arteries of hyposic rat[J]. Chin Med J (Engl). 2002,115(12):1833-7.

[23]Du L Z, Shi L P, Sun M Y, et al. Inhaled nitric oxide in preterm and term neonates with hypoxemic respiratory failure and persistent pulmonary hypertension[J].ActaPharmacolSin, 2002, 23(10):69-73.

[24]Wang J, Weigand L, Lu W, et al. Hypoxia inducible factor 1 mediates hypoxia-induced TRPC expression and elevated intracellular Ca2+in pulmonary arterial smooth muscle cells[J].CircRes, 2006, 98(12):1528-37.

[25]Raghavan A, Zhou G, Zhou Q, et al. Hypoxia-induced pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation is controlled by forkhead box M1[J].AmJRespirCellMolBiol, 2012, 46(4):431-6.

[26]Cowburn A S, Crosby A, Macias D, et al. HIF2α-arginase axis is essential for the development of pulmonary hypertension[J].ProcNatAcadSciUnitedStatesAm, 2016, 113(31):8801-6.

[27]Firth A L, Yao W C, Ogawa A, et al. Upregulation of Oct-4 isoforms in pulmonary artery smooth muscle cells from patients with pulmonary arterial hypertension[J].AmJPhysiology-LungCellMolPhysiol, 2010, 298(4):L548-57.

[28]Kapitsinou, P P, Rajendran G, Astleford L, et al. The endothelial prolyl-4-hydroxylase domain 2/hypoxia-inducible factor 2 axis regulates pulmonary artery pressure in mice[J].MolCellBiol, 2016,36(10): 1584-94.

[29]Dai Z, Li M, Wharton J, et al. PHD2 deficiency in endothelial cells and hematopoietic cells induces obliterative vascular remodeling and severe pulmonary arterial hypertension in mice and humans through HIF-2α[J].Circulation, 2016，133(24):2447-58.

[30]Lorenzo F R, Huff C, Myllym?ki M, et al. A genetic mechanism for Tibetan high-altitude adaptation[J].NatGenet, 2014, 46(9):951-6.

[31]Beall C M,Cavalleri G L,Deng L,et al. Natural selection on EPAS1(HIF2alpha) associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders[J].ProNatAcadSciUSA, 2010, 107(25):11459-64.

Advances in differential roles of HIF-1α and HIF-2α in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension

DENG Jun1，ZHANG Xu2，YU Shan-shan1

(1.ZhujiangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510282，China；2.GuangdongProvincialAcademyofMedicine，GuangdongGeneralHospital，GuangdongProvincialCardiovascularInstitute，Guangzhou510100，China)

Hypoxia-induced factors(HIFs) are the main regulators for the response of hypoxic environment. They are involved in hypoxia-related lung tissue cell damage and abnormal cell proliferation, among which, HIF-1α and HIF-2α play the most improminant roles. This paper reviews the current researches of HIF-1α and HIF-2α, focusing on their structural and functional similarities and diversities, as well as their roles in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension.

HIF-1α；HIF-2α；hypoxia；hypoxic pulmonary hypertension；regulation；function

時間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.004.html

2016-09-05,

2016-10-25

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81200043，81000078)；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No S2013040014251)

鄧 鋆(1992-)，男，碩士生，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：dj2210920@163.com； 喻珊珊(1984-)，女，博士，副主任藥師，研究方向：心血管藥理學(xué)、臨床藥學(xué)，通訊作者，E-mail：hygeia1019@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.002

A

1001-1978(2017)01-0010-04

R-05；R544.022；R845. 022；R977.6