李浩男， 孫宏偉， 王 鋼， 王艷郁， 姜能志， 孫 琳,△

(濰坊醫(yī)學院 1心理學系, 2認知神經(jīng)重點實驗室, 山東 濰坊 261053)

·綜述·

條件性恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)分子機制研究*

李浩男1， 孫宏偉1， 王 鋼2， 王艷郁1， 姜能志1， 孫 琳1,2△

(濰坊醫(yī)學院1心理學系,2認知神經(jīng)重點實驗室, 山東 濰坊 261053)

創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是經(jīng)歷強烈創(chuàng)傷性事件的個體再次暴露在相似創(chuàng)傷情境時出現(xiàn)以恐懼記憶重復體驗為核心癥狀的反應性精神障礙[1]。正常的恐懼記憶和恐懼反應是人和動物重要的生存活動，可以幫助機體啟動防御機制。然而對于PTSD患者來說，這種恐懼記憶引起的恐懼反應被某些神經(jīng)生理機制擴大并長期鞏固，對患者造成了嚴重的身心傷害。近年來隨著恐怖襲擊、自然災害等突發(fā)性災難事件的不斷發(fā)生，PTSD發(fā)病率逐年增加，引起了國內(nèi)外學者對PTSD所產(chǎn)生的恐懼記憶重復體驗研究的廣泛重視。

厭惡性條件實驗范式將單一的中性條件刺激與負性非條件刺激配對，使中性的條件刺激成為威脅并使動物產(chǎn)生穩(wěn)定的條件性恐懼記憶，適用于模擬PTSD恐懼記憶病理模型的建立[2]。動物研究表明杏仁核、海馬等多個腦區(qū)參與了恐懼記憶再鞏固過程，并伴有谷氨酸、內(nèi)源性大麻素等眾多分子機制的變化[3]。削弱創(chuàng)傷性恐懼記憶再鞏固是PTSD重要治療方法之一，因此對恐懼記憶再鞏固階段相關神經(jīng)結構和分子作用機制的研究至關重要。本文試圖整理條件性恐懼記憶再鞏固過程中不同腦區(qū)及分子機制的作用，進一步闡明神經(jīng)分子機制參與恐懼記憶再鞏固過程的選擇性，在單次實驗性厭惡范式基礎上研究恐懼記憶再鞏固過程的神經(jīng)生物學機制。

1杏仁核與恐懼記憶再鞏固

杏仁核可以影響學習記憶、獎勵行為以及其它大腦區(qū)域的整體功能，是調(diào)節(jié)情緒和情感行為的關鍵組成部分。杏仁核與前額皮層(prefrontal cortex，PFC)到腦干區(qū)域存在的廣泛的聯(lián)系解釋了杏仁核對大腦其它部分介導的行為的影響作用?；淄鈧刃尤屎?basolateral amygdala，BLA)與中央內(nèi)側杏仁核(central nucleus of the amygdala，CeA)在條件性恐懼記憶形成與再鞏固中發(fā)揮關鍵作用。嚙齒類動物的研究表明，記憶激活前向BLA注射藥物可以破壞記憶塑造過程并削弱恐懼表達。人類的影像學研究也顯示杏仁核活性降低減弱了記憶激活后的恐懼反應?？謶钟洃浖せ詈罅⒖滔駼LA內(nèi)注射電壓依賴性鈉通道阻滯劑利多卡因或河豚毒素，會迅速抑制條件性恐懼記憶引起的回避行為[3]。調(diào)控BLA 區(qū)某些神經(jīng)遞質系統(tǒng)也可能實現(xiàn)對恐懼記憶形成和再鞏固的調(diào)節(jié)。記憶激活后向CeA內(nèi)注射MDZ(間接GABA激動劑)24 h后可引起大鼠恐懼回避反應降低[4]。Olshavsky等[5]研究認為雙側CeA病變的大鼠無法進行記憶檢索進而阻斷了恐懼記憶再鞏固的記憶更新。BLA新蛋白質合成作用于原始記憶與外界信息整合為新記憶的過程，CeA內(nèi)的蛋白合成參與情緒相關的新記憶再次鞏固的后期加工。以往研究認為BLA是聽覺性恐懼記憶再鞏固的主要部位，然而Baldi等[6]發(fā)現(xiàn)增加刺激的強度可以導致聽覺性恐懼記憶反應腦區(qū)的泛化，BLA將不再是聽覺性恐懼記憶鞏固的核心核團，提示不同腦區(qū)間功能鏈接可能是產(chǎn)生這種效應的原因。

1.1杏仁核內(nèi)的谷氨酸遞質系統(tǒng)與恐懼記憶再鞏固 谷氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)兩種離子型受體參與恐懼記憶再鞏固的調(diào)節(jié)過程。NMDA受體通過介導突觸可塑性改變和長時程增強效應參與恐懼信息儲存與恐懼記憶的形成，原始恐懼記憶激活前阻斷NMDA受體，會阻礙記憶檢索從而抑制恐懼記憶再鞏固過程，而在記憶激活前向同一個神經(jīng)節(jié)點注射NMDA受體激動劑會增強恐懼記憶的維持[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，不同 NMDA受體亞基在恐懼記憶再鞏固中的作用不同，BLA內(nèi)的NR2b受體亞基可能是恐懼記憶進入不穩(wěn)定狀態(tài)所必需的，而NR2a受體亞基的激活誘導長時程增強(long-term potentiation，LTP)可增強恐懼記憶的再鞏固[8]。介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)瞬時興奮性傳遞的AMPA受體是恐懼記憶學習過程的重要信號元件，然而其在恐懼記憶再鞏固階段的作用尚不明確。記憶激活后減少AMPA受體的內(nèi)吞作用可阻斷 LTP 并抑制原始恐懼記憶的激活，提示 AMPA 受體內(nèi)吞作用可能參與恐懼記憶再鞏固的獲得[9]。Hong等[10]的研究發(fā)現(xiàn)恐懼記憶再鞏固過程中鈣離子通透性AMPA受體和鈣離子不可通透性AMPA受體數(shù)量發(fā)生了逆轉，鈣離子通透性AMPA受體通路對恐懼記憶的重塑具有正性調(diào)節(jié)作用。

1.2杏仁核內(nèi)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與恐懼記憶再鞏固 內(nèi)源性大麻素(endogenous cannabinoids，EC)作為一種逆行信使通過與2種內(nèi)源性大麻素受體結合控制離子通道的活性和神經(jīng)遞質的釋放進而調(diào)節(jié)LTP和長時程抑制(long-term depression，LTD)，直接或間接參與學習與記憶在內(nèi)的眾多生理過程。目前研究最多的是杏仁核大麻素受體1(cannabinoid receptor 1，CB1-R)在恐懼記憶再鞏固中的作用。研究發(fā)現(xiàn)在恐懼獲得期間向大鼠BLA注射CB1-R拮抗劑AM251，其恐懼行為增加，但這個反應可能只發(fā)生在條件刺激(conditional stimulation，CS)-無條件刺激(unconditional stimulation，US)匹配呈現(xiàn)期間；當只有CS(聲音)或US(1 s， 0.8 mA，足底電擊)呈現(xiàn)時沒有這種反應[11]。Kuhnert 等[12]的研究與上述結論一致，在只有CS(聲音)呈現(xiàn)時向BLA和內(nèi)側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)定位微量注射CB1-R激動劑WIN55、212-2和CB1-R拮抗劑AM251，對大鼠的恐懼行為沒有影響。造成這些結果的原因尚不明確，基于管理聽覺性恐懼記憶與環(huán)境性恐懼記憶腦區(qū)不同，我們推測CB1參與恐懼記憶再鞏固涉及多個腦區(qū)的協(xié)同作用。

1.3杏仁核內(nèi)的蛋白激酶與恐懼記憶再鞏固 杏仁核的多種神經(jīng)遞質系統(tǒng)會調(diào)節(jié)恐懼記憶再鞏固過程中下游信號轉導通路的激活。其中蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是介導信號轉導的重要靶蛋白。這些激酶被證明有助于恐懼記憶鞏固所必需的長期突觸可塑性改變。激活杏仁核PKA可增強恐懼記憶再鞏固，而抑制PKA活性，則阻礙恐懼記憶中原始記憶與新刺激信息的整合[13]。在使用非連續(xù)條件性刺激激活恐懼記憶的實驗中，BLA內(nèi)MAPK活性降低使得不穩(wěn)定狀態(tài)的原始記憶發(fā)生缺失，這種記憶缺失不會在后續(xù)重復訓練中恢復，表明BLA內(nèi)MAPK阻斷恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)電生理機制是誘導原始記憶的缺失，而不是影響新記憶的形成[14]。磷肌酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)及其目標蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinases，Akt)是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的上游調(diào)節(jié)蛋白，是記憶形成的關鍵蛋白之一。研究發(fā)現(xiàn)，在條件性恐懼記憶激活前抑制BLA內(nèi)PI3K的活性會阻礙恐懼記憶的再鞏固[15]，這提示BLA內(nèi)PI3K-Akt/PKB-mTOR信號通路在恐懼記憶再鞏固中具有重要的作用。

2海馬與恐懼記憶再鞏固

海馬(hippocampus，HIP)屬于腦邊緣系統(tǒng)中的重要結構，與學習、記憶、認知功能有關，尤其是短期記憶與空間記憶。HIP主要參與環(huán)境依賴的恐懼記憶再鞏固，破壞HIP對條件性刺激引起的恐懼記憶沒有明顯改善[16]。記憶激活后向背側海馬(dorsal hippocampus，DH)注射阻斷藥，抑制了回避記憶的提取，這種抑制效應是暫時的并且會隨時間的延長自發(fā)恢復[17]。而破壞HIP則會永久性降低大鼠記憶激活后的回避反應，這提示環(huán)境依賴的恐懼記憶再鞏固依賴于完整的HIP[18]。HIP還可能通過與杏仁核之間的功能連接調(diào)控恐懼記憶的再鞏固。阻斷HIP與杏仁核之間的連接通路會阻礙HIP向杏仁核的記憶信息更新，從而縮短恐懼記憶再鞏固的窗口期。

2.1海馬內(nèi)的中樞膽堿能系統(tǒng)與恐懼記憶再鞏固 中樞膽堿能系統(tǒng)參與目前已知的所有記憶過程[19]。膽堿能神經(jīng)元釋放的內(nèi)源性乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)參與認知靈活性和記憶長期儲存的動態(tài)過程，高親和力膽堿攝取抑制劑HC-3會破壞處于激活后不穩(wěn)定期的原始記憶從而降低小鼠的恐懼反應[20]。ACh還可與毒蕈堿和煙堿型膽堿能受體結合并參與恐懼記憶的編碼和檢索，阻斷HIP α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR)可損害恐懼記憶再鞏固[21]。然而α7nAChR激動劑對恐懼記憶再鞏固的影響取決于刺激條件的強度，如α7nAChR激動劑可增強弱電擊訓練小鼠的恐懼記憶，卻降低強烈電擊訓練動物的恐懼反應[16]。與之相似，毒蕈堿受體對記憶再鞏固的影響依賴于刺激條件的類型，阻斷毒蕈堿受體對恐懼記憶再鞏固沒有明顯影響，但能擾亂成癮性記憶的再鞏固。

2.2海馬內(nèi)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與恐懼記憶再鞏固 與EC在杏仁核中相對明確的作用不同，HIP中CB1-R在恐懼記憶再鞏固中的作用眾說紛紜。Suzuki等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CB1-R拮抗劑并沒有使HIP相關的環(huán)境恐懼記憶激活與鞏固過程發(fā)生改變，然而當CB1-R拮抗劑與茴香霉素同時注入大鼠海馬腦室時則會抑制茴香霉素的遺忘作用。另一項研究發(fā)現(xiàn)，激活CB1-R會損害原始記憶信號的固定從而阻斷記憶形成，這一過程可以被CB1-R拮抗劑逆轉[22]，因此我們推測，CB1-R在HIP中參與恐懼記憶失穩(wěn)后與新信息整合的過程，CB1-R的激活縮短恐懼記憶失穩(wěn)窗口期或抑制新記憶的形成，反之則有利于恐懼記憶再鞏固。

2.3海馬與蛋白激酶 同樣與杏仁核中觀察到的結果不同，PI3K并沒有參與環(huán)境依賴恐懼記憶再鞏固過程。盡管恐懼記憶鞏固與再鞏固信號分子很多情況下相互重疊，但在HIP表現(xiàn)為獨立的兩個過程。這種分離體現(xiàn)在MAPK和IκB 激酶(IκB kinase，IKK)的不同作用上。向DH注射MAPK抑制劑并沒有影響抑制性回避再鞏固，但削弱了原始記憶的初始鞏固，而抑制HIP IKK活性具有相反的結果[23]。LIM激酶(LIM kinase，LIMK)是Rac1/PAK和RhoA/ROCK通路的下游目標，可以誘導絲切蛋白的磷酸化和防止微絲解聚，配合樹突狀肌動蛋白在記憶過程中起著至關重要的作用，Lunardi等[24]應用LIMK抑制劑BSM-5發(fā)現(xiàn)，HIP內(nèi)注射BMS-5，大鼠的僵住時間明顯減少，這些結果表明，抑制LIMK破壞恐懼記憶再鞏固，恐懼記憶激活誘導肌動蛋白重塑的過程需要LIMK活化以保持長時程記憶。

3前額葉與伏隔核

盡管PFC是公認的學習記憶等高級認知功能的大腦環(huán)路重要組成元件，大腦內(nèi)側前額葉(medial prefrontal cortex，mPFC)也參與長期恐懼記憶的鞏固，但鮮有關于PFC是否在恐懼記憶再鞏固過程中發(fā)揮作用的研究，并且缺乏公認的結論。Stern等[25]運用蛋白激酶受體阻斷劑研究認為，mPFC對恐懼記憶的再鞏固沒有影響，Blum等[26]認為造成這一現(xiàn)象的原因在于恐懼記憶相關的蛋白合成過程并不在mPFC中進行。而Do Monte等[27]研究發(fā)現(xiàn)使用α受體抑制劑阻斷PFC， α受體會削弱恐懼記憶的再鞏固，因此我們推測PFC參與恐懼記憶再鞏固，可能存在新的靶分子，而非傳統(tǒng)蛋白分子通路。

伏隔核(nucleus accumbens，NAc)作為腹側紋狀體的主體結構，同時也是大腦邊緣系統(tǒng)重要的中繼核團。NAc可以分作核和殼兩部分，參與管理大腦的獎賞、成癮、恐懼等重要情緒活動，是公認的記憶再鞏固過程通路組件。向NAc內(nèi)注射蛋白合成抑制劑可以阻礙恐懼記憶的再鞏固[28]。這種阻礙作用可能與NAc核心細胞膜上谷氨酸受體減少有關。抑制大鼠NAc殼肌動蛋白聚合會削弱記憶再鞏固過程，而恐懼記憶激活前抑制NAc殼肌動蛋白聚合則對記憶再鞏固無明顯影響[29]，因此推測NAc殼肌動蛋白可能是原始恐懼記憶激活的重要組件。

4其它

PKA和MAPK可以通過直接或間接激活環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)、CCAAT增強子結合蛋白β (CCAAT/enhancer binding protein β， C/EBPβ)等多種轉錄因子啟動基因的轉錄，并通過調(diào)節(jié)基因表達參與恐懼記憶的再鞏固。BLA內(nèi)CREB活性的降低或CREB早期抑制因子的超表達會阻礙恐懼記憶的再鞏固而增強CREB的活性，有利于原始恐懼記憶的長期鞏固[30]。這些研究結果表明，CREB誘導恐懼記憶再鞏固障礙的機制是破壞恐懼記憶激活后的某個階段。C/EBPβ在BLA內(nèi)的高表達會抑制大鼠的恐懼反應，特別是抑制恐懼大鼠的回避行為[31]。C/EBPβ在條件性恐懼記憶鞏固階段低表達而在再鞏固階段高表達，這一結果已經(jīng)成為證明鞏固過程和再鞏固過程相互解離的范例。換言之，我們可以根據(jù)BLA內(nèi)C/EBPβ的含量區(qū)分鞏固與再鞏固階段。

目前證明，組蛋白賴氨酸甲基化(histone-lysine methylation，HKM)可以調(diào)節(jié)恐懼記憶再鞏固相關轉錄因子Zif268的活性[32]，提示組蛋白甲基化參與恐懼記憶再鞏固的調(diào)節(jié)。當前有限的研究表明，組蛋白H2B泛素化會誘導組蛋白H3和H4發(fā)生甲基化和乙?；茰y組蛋白泛素化可能通過調(diào)節(jié)其它表觀遺傳機制之間的相互作用參與恐懼記憶再鞏固過程[33]。目前已經(jīng)證明DNA甲基化參與恐懼記憶再鞏固過程，DNA甲基化阻礙轉錄因子與核序列結合并抑制基因表達，恐懼記憶激活后抑制DNA甲基轉移酶活性干擾恐懼性聽覺誘發(fā)的電位變化并損害長期恐懼記憶的儲存[34]。

5恐懼記憶再鞏固的研究展望

綜上所述，恐懼記憶再鞏固發(fā)生在與記憶相關的杏仁核、HIP及PFC多個腦區(qū)，尤其是杏仁核和HIP是恐懼記憶再鞏固的關鍵腦區(qū)。不斷深入的研究逐步從系統(tǒng)和分子層面闡述了恐懼記憶再鞏固的形成機制，但在此領域仍有許多亟待解決的問題：(1)目前關于恐懼記憶再鞏固大腦環(huán)路的研究多限于單一腦區(qū)，然而杏仁核、HIP等記憶相關腦區(qū)間在分子生物學與解剖結構層面均存在著廣泛的投射聯(lián)系，從多腦區(qū)聯(lián)合作用角度來研究條件性恐懼記憶再鞏固的形成與消退機制是目前所欠缺的；(2)在分子機制方面，谷氨酸、EC等神經(jīng)遞質系統(tǒng)在信號轉導過程中是否存在相互作用，這種相互作用是如何具體影響恐懼記憶再鞏固窗口期的，鮮有研究；(3)目前的研究表明，不同的條件刺激造成的恐懼記憶再鞏固存在差異性，這種差異性是基于不同的神經(jīng)環(huán)路還是特定的分子機制尚不明確；(4)盡管表觀遺傳機制在恐懼記憶再鞏固中是具有重要作用，具體哪些基因受到表觀遺傳的調(diào)控仍未可知。由于PTSD等恐懼癥的終身患病率逐年升高，醫(yī)學上依舊缺少減輕長期創(chuàng)傷記憶的有效方法，因此通過對恐懼記憶再鞏固神經(jīng)生物學機制的不斷深入研究，可為PTSD等恐懼反應性疾病的研究與治療提供了新思路。

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(責任編輯：林白霜， 羅 森)

Neurobiological mechanisms of conditioned fear memory reconsolidation

LI Hao-nan1, SUN Hong-wei1, WANG Gang2, WANG Yan-yu1, JIANG Neng-zhi1, SUN Lin1,2

(1Department of Psychology,2Laboratory for Cognitive Neuroscience, Weifang Medical University, Weifang 261053, China. E-mail: linsun2013@wfmc.edu.cn)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a reactive mental disorder that occurs after an individual was exposed to a traumatic event, and the core of the treatment is the extinction of conditioned fear memory caused by stress. Fear memory is an incentive mechanism based on external stimuli that occupy a central position in the defense system. Traditional memory concept convinced that the original memory traces were in an unstable state when the memory was activated. This process is called memory reconsolidation. The research has proved the existence of the fear memory reconsolidation, but the specific mechanism of reconsolidation has not been clarified. The animal studies show that many brain sites and molecular mechanisms are involved in the process of fear memory reconsolidation. Understanding the underlying mechanisms of fear memory reconsolidation is conducive to the treatment of specific phobias and PTSD. This review summarized the brain structure and molecular mechanism of conditioned fear memory reconsolidation, providing a new direction for the in-depth study of conditioned fear memory reconsolidation and PTSD.

創(chuàng)傷后應激障礙; 條件性恐懼記憶; 再鞏固

Post-traumatic stress disorder; Conditioned fear memory; Reconsolidation

1000- 4718(2017)09- 1718- 05

2017- 03- 21 [

] 2017- 06- 28

山東省優(yōu)秀中青年科學家科研獎勵基金計劃項目(No. BS2014YY043);山東省高等學?？萍加媱?(No. J17KB096)；山東省自然科學基金資助項目(No. ZR2014CL012)；濰坊醫(yī)學院教育教學改革與研究基金資助項目(No. 2015Y024)；濰坊醫(yī)學院教師公派國內(nèi)訪學項目

R395.1; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.09.030

△通訊作者 Tel: 0536-8462320； E-mail: linsun2013@wfmc.edu.cn