陸麗明,溫澤淮△

(1.廣東省中醫(yī)院臨床研究方法學(xué)重點(diǎn)研究室，廣州 510120;2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120)

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【中醫(yī)方法學(xué)】

中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究策略?

陸麗明1,2,溫澤淮1,2△

(1.廣東省中醫(yī)院臨床研究方法學(xué)重點(diǎn)研究室，廣州 510120;2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120)

目前中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究正成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。故在整合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究論述基礎(chǔ)上，分別從效果比較研究的發(fā)展趨勢(shì)、利用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行效果比較研究、開展前瞻性效果比較研究(疾病登記和社區(qū)縱向研究)、中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究等諸方面較系統(tǒng)論述此領(lǐng)域的研究策略。通過總結(jié)目前的研究策略方向提出此領(lǐng)域研究存在的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，以期進(jìn)一步提高此領(lǐng)域研究水平。相信隨著研究的深入和研究方法的發(fā)展，中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究將為中醫(yī)藥衛(wèi)生決策的制定發(fā)揮重要的作用。

效果比較；研究策略；中醫(yī)藥

效力試驗(yàn)(Efficacy Trial)關(guān)注干預(yù)措施能否在理想情況下(干預(yù)措施固定、干預(yù)對(duì)象嚴(yán)格篩選等)產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是其代表。效果試驗(yàn)(Effectiveness Trial)衡量的是藥物或干預(yù)措施在真實(shí)臨床環(huán)境下帶給患者的受益程度[1]。辨證論治和整體干預(yù)是中醫(yī)藥臨床診療的基本特征。近年來，關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究逐漸增多，這些研究嚴(yán)格控制臨床條件，因而無法很好地分析中醫(yī)藥整體干預(yù)及根據(jù)證候特點(diǎn)個(gè)體化治療實(shí)踐的效果，產(chǎn)生的臨床證據(jù)推廣性有限，難以了解真實(shí)環(huán)境下的中醫(yī)藥療效[2-3]。

中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究正成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文在整合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究論述基礎(chǔ)上，通過總結(jié)目前的研究策略方向，提出此領(lǐng)域研究存在的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，以期進(jìn)一步提高此領(lǐng)域研究水平。

1 效果比較研究成為醫(yī)療實(shí)踐和醫(yī)學(xué)研究的新趨勢(shì)

效果比較研究(comparative effectiveness research，CER)是對(duì)各種類型(包括在真實(shí)環(huán)境中的“real-world”)干預(yù)方法及預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)測(cè)健康情況的策略進(jìn)行比較與綜合以分析其益處和害處。簡(jiǎn)言之，就是針對(duì)不同類型的患者和疾病，找出最有效的治療以及預(yù)防方法[4]。其研究目的是為病人、醫(yī)療服務(wù)提供者、政策制定者提供有用的衛(wèi)生保健決策信息[5]。效果比較研究能更好地反映臨床醫(yī)生和病人的臨床實(shí)際需求(而非研究時(shí)的理想試驗(yàn)條件)，考慮個(gè)體化的具體情況，通過效果比較找出最佳的治療方案(不僅是與安慰劑的比較)，這正是目前醫(yī)學(xué)研究中所欠缺的[6]。因此，效果比較研究一經(jīng)提出就引起國(guó)際上的廣泛關(guān)注。目前國(guó)際上多家專門機(jī)構(gòu)組織致力于效果比較研究。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所(IOM)提出了開展各類效果比較研究的優(yōu)先順序建議，其中將效果比較研究的方法學(xué)研究和數(shù)據(jù)平臺(tái)研究列為最優(yōu)先資助的類別[7]。尤其對(duì)于以辨證論治個(gè)體化診療為顯著特征的中醫(yī)學(xué)，其意義更加重大。探索和優(yōu)化個(gè)體化診療的效果比較研究方法學(xué)，也必將對(duì)整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展起到有力的推動(dòng)作用。

2 利用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行效果比較研究

2.1 臨床病歷數(shù)據(jù)

中醫(yī)臨床診療信息中蘊(yùn)含著豐富的繼承和創(chuàng)新成果，這些信息只有經(jīng)過數(shù)據(jù)化后才能被激活和有效利用，真正成為中醫(yī)藥的知識(shí)寶庫(kù)。中醫(yī)結(jié)構(gòu)化電子病歷系統(tǒng)是臨床病歷數(shù)據(jù)共享系統(tǒng)重要的組成部分，是中醫(yī)臨床診療信息全面數(shù)據(jù)化的工具。臨床診療信息可在病歷的書寫過程中轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，并以其為平臺(tái)，以患者為中心，整合醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)、生化檢驗(yàn)系統(tǒng)(LIS)、影像系統(tǒng)(PACS)等數(shù)據(jù)資源以及臨床科研有關(guān)效果評(píng)價(jià)、跟蹤隨訪等內(nèi)容，為診療信息數(shù)據(jù)化提供基礎(chǔ)[8]。其分析方法采用縱向觀察性研究設(shè)計(jì)，全面收集疾病、證候的臨床信息，利用臨床病歷信息系統(tǒng)，及時(shí)、全面收集疾病、證候的多個(gè)時(shí)點(diǎn)的臨床信息，分析比較同一疾病的不同證候、證候相關(guān)的不同疾病、同一證候的不同疾病的臨床信息。研究技術(shù)應(yīng)多學(xué)科交叉，特別是數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)信息學(xué)等技術(shù)方法結(jié)合，包括數(shù)據(jù)挖掘、定量綜合、建模等技術(shù)，從而更充分解釋證候的各類生物學(xué)信息[9]。

2.2 既往臨床研究的數(shù)據(jù)

既往臨床研究的數(shù)據(jù)可從以下幾方面獲?。阂皇乾F(xiàn)有的在線數(shù)據(jù)庫(kù)，如Cochrane圖書館、聯(lián)合及補(bǔ)充醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(AMED)、俄勒岡大學(xué)東方醫(yī)學(xué)的針灸(AcuTrials)、新英格蘭針灸學(xué)院的(NESA)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等；二是有必要建立基于不同優(yōu)勢(shì)病種的中醫(yī)藥臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)，納入多個(gè)中醫(yī)藥治療措施的臨床研究，為開展不同中醫(yī)藥效果比較研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)；三是制定必要的指導(dǎo)規(guī)范鼓勵(lì)中醫(yī)藥臨床研究者共享臨床研究原始數(shù)據(jù)，形成臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)。

分析方法：利用網(wǎng)狀Meta分析直接和間接比較不同中醫(yī)藥的效果，并對(duì)不同治療措施的效果進(jìn)行排序，結(jié)合證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況形成證據(jù)推薦強(qiáng)度，篩選最優(yōu)治療措施。利用醫(yī)學(xué)信息學(xué)的決策樹、關(guān)聯(lián)規(guī)則、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等各種機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning)方法，分析中醫(yī)相關(guān)因素與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)公認(rèn)的影響因素差異，探討中醫(yī)干預(yù)措施的可能作用，完善從歷史數(shù)據(jù)挖掘獲得的規(guī)則。同時(shí)，通過數(shù)據(jù)挖掘也將總結(jié)一定的診斷或預(yù)后的判斷規(guī)則，建立決策模型，進(jìn)一步提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

3 開展前瞻性效果比較研究(疾病登記和社區(qū)縱向研究)

前面所述基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行的效果比較研究存在的不足為研究者在已有變量種類數(shù)較少時(shí)，有可能無法收集到感興趣的變量和做一些必要的統(tǒng)計(jì)分析，這時(shí)應(yīng)開展前瞻性效果比較研究。前瞻性效果比較研究主要包括門診疾病登記和社區(qū)縱向研究。

確立重點(diǎn)的臨床研究問題，設(shè)計(jì)門診疾病登記或社區(qū)縱向研究的實(shí)施計(jì)劃。此時(shí)中醫(yī)藥真實(shí)世界的研究選題應(yīng)立足于社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生需求，符合中醫(yī)藥的社區(qū)應(yīng)用特點(diǎn)，具有一定的創(chuàng)新性、科學(xué)性和實(shí)用性[10-11]。充分考慮患者在真實(shí)世界的疾病轉(zhuǎn)歸影響因素，納入包括一般人口特征、生活習(xí)慣、疾病史、體格檢查、各種實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、中醫(yī)“證-治-效”信息[12]、其他用藥、所在地區(qū)和醫(yī)院的背景因素等多種變量。真實(shí)世界的臨床信息是復(fù)雜多樣的，中醫(yī)結(jié)構(gòu)化的問卷作為臨床診療信息數(shù)據(jù)化的載體，應(yīng)以規(guī)范的臨床術(shù)語為基礎(chǔ)。未來應(yīng)致力于以臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CDISC)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的問卷，更好地為中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)提供臨床、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)取得、交換、提交及存檔的電子手段。

其次，需要綜合考慮觀察性研究的各種設(shè)計(jì)特點(diǎn)，根據(jù)研究目的和資源設(shè)計(jì)門診疾病登記和社區(qū)縱向研究。在醫(yī)院門診或體檢中心開展疾病登記研究，可保證樣本的來源。由于中醫(yī)藥真實(shí)世界收集的變量較多，樣本量需求也較大，現(xiàn)場(chǎng)的疾病登記工作負(fù)荷較重，若登記時(shí)間較久會(huì)影響到臨床工作的開展。可考慮提升變量采集方式的智能化，整合醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)、生化檢驗(yàn)系統(tǒng)(LIS)、影像系統(tǒng)(PACS)等數(shù)據(jù)資源[13]。社區(qū)縱向研究的追蹤隨訪往往需要較大的成本投入，且隨訪過程期間證候、中醫(yī)藥的用量用法及其他暴露因素往往會(huì)發(fā)生變化，需要制訂較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠锌刂拼胧?/p>

控制混雜因素的分析方法：主要包括傾向性評(píng)分法和工具變量法。前者是在給定協(xié)變量的條件下控制混雜因素，均衡各對(duì)比組間特征變量的可比性[14-15]。當(dāng)納入的變量較多時(shí)，應(yīng)用傾向性評(píng)分法可很好地控制這些因素。此法要求所有變量都是已知的，但真實(shí)世界中存在大量潛在未知的混雜因素，故應(yīng)用本法時(shí)應(yīng)注意其使用條件的限制[11]。工具變量法可對(duì)已知和未知的變量加以平衡。此法可處理協(xié)變量與結(jié)果等因素的相互關(guān)系，旨在尋找一個(gè)與結(jié)果等變量無關(guān)且與需研究的協(xié)變量相關(guān)的變量(即工具變量)，從而得到對(duì)效果的無偏估計(jì)。但應(yīng)用此法的難度在于能否找到合適的工具變量，如找不到則不能應(yīng)用本法[16-20]。

4 中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究

大數(shù)據(jù)(Big Data)具有數(shù)據(jù)規(guī)模巨大(High-Volume)、數(shù)據(jù)類型豐富多樣(High-Variety)和數(shù)據(jù)采集處理迅捷(High-Velocity)等特點(diǎn)，需要以經(jīng)濟(jì)有效和創(chuàng)新性的信息處理形式來提高理解視野和醫(yī)療決策制定水平。中醫(yī)藥在日常診療及既往浩瀚的文獻(xiàn)中產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)。要用大數(shù)據(jù)技術(shù)對(duì)中醫(yī)進(jìn)行數(shù)據(jù)化，建立中醫(yī)大數(shù)據(jù)平臺(tái)是首要的一步。首先中醫(yī)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)化和網(wǎng)絡(luò)化是當(dāng)務(wù)之急。中醫(yī)藥積累了豐富的文獻(xiàn)，屬于非結(jié)構(gòu)化的知識(shí)，既往由于研究方法的局限無法進(jìn)行有效的信息提取，大數(shù)據(jù)有望對(duì)這種非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理。其次中醫(yī)臨床方藥必須數(shù)據(jù)化。中醫(yī)醫(yī)院每天都在開出大量的方藥診治各種疾病，記錄在紙質(zhì)媒介上的病歷、處方資料難以被數(shù)據(jù)化并被數(shù)據(jù)挖掘和共享。醫(yī)院信息系統(tǒng)的日益普及為中醫(yī)診療數(shù)據(jù)的積累提供了技術(shù)支持。最后中醫(yī)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)必須數(shù)據(jù)化。中醫(yī)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承工作日益受到重視，民間也留存了不少獨(dú)特的診療方法，這些寶貴財(cái)富目前大部分都未實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)化，無法實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘與共享[21]。

大數(shù)據(jù)分析方法：數(shù)據(jù)挖掘可從結(jié)構(gòu)化、半結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中快速獲取有價(jià)值的信息，通過機(jī)器學(xué)習(xí)代替人去挖掘信息和獲取知識(shí)。機(jī)器學(xué)習(xí)研究與應(yīng)用最常用的關(guān)鍵技術(shù)有半監(jiān)督學(xué)習(xí)、集成學(xué)習(xí)、遷移學(xué)習(xí)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、決策樹、統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論與支持向量機(jī)、隱馬爾科夫模型、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類、回歸模型等[22]。其中在大數(shù)據(jù)分析中，半監(jiān)督學(xué)習(xí)(綜合利用少量已標(biāo)識(shí)數(shù)據(jù)和大量未標(biāo)識(shí)數(shù)據(jù))、集成學(xué)習(xí)(對(duì)多個(gè)不同學(xué)習(xí)系統(tǒng)結(jié)果進(jìn)行整合)和概率圖模型(圖形可視化)等技術(shù)尤為重要。

5 小結(jié)與展望

目前，學(xué)者們雖然對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究的大體方向已有一定認(rèn)識(shí)，但尚未形成此領(lǐng)域系統(tǒng)性、指導(dǎo)性的方法學(xué)策略。本文在系統(tǒng)整理國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地歸納了諸方面的研究要點(diǎn)?？傮w來說，此領(lǐng)域機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，其機(jī)遇為真實(shí)世界的效果比較研究方法為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了新的研究視野和研究工具。真實(shí)世界效果比較研究的數(shù)據(jù)具有整體性(海量數(shù)據(jù))、模糊性(不追求過去的精確性)、多樣性(不同來源、不同結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù))、因果性(相關(guān)性比因果性更重要)等特點(diǎn)，辨證論治和綜合干預(yù)是中醫(yī)臨床用藥的基本特征，與真實(shí)世界效果比較研究的設(shè)計(jì)理念相符，此兩者的結(jié)合有望為中醫(yī)藥領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生決策的制定提供更真實(shí)可靠的證據(jù)支持。其挑戰(zhàn)為形成結(jié)構(gòu)化、規(guī)范化的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)平臺(tái)有一定的技術(shù)難度；中醫(yī)藥數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的構(gòu)建缺乏指導(dǎo)性、激勵(lì)性的合作模式；在中醫(yī)藥特色結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置、偏倚因素控制、數(shù)據(jù)分析等方面，均沒有國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的共識(shí)及規(guī)范；如何設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕谡鎸?shí)世界的中醫(yī)藥效果比較研究并進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，尚缺乏詳細(xì)的操作規(guī)程等。目前國(guó)內(nèi)外已出現(xiàn)了一些較有影響力的真實(shí)世界研究，其研究疾病、對(duì)象選取及研究方法不盡相同，需要對(duì)這些研究進(jìn)行系統(tǒng)整理，總結(jié)相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)與不足[23]。相信隨著研究的深入和研究方法的發(fā)展，中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究將為中醫(yī)藥衛(wèi)生決策的制定發(fā)揮重要的作用。

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國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI02B00,2013BAI02B10)-提高中醫(yī)療效的“病證結(jié)合”臨床示范研究；“病證結(jié)合”中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床科研方法學(xué)研究

陸麗明(1985-)，男，廣東佛山人，研究實(shí)習(xí)員，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)博士，從事臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究。

△通訊作者：溫澤淮，教授，從事臨床方法學(xué)研究，Tel:13903008091，E-mail: wenzehuai@139.com。

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2016-12-27