楊潤嬌，李 磊，郭 暉

130000吉林省長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部內(nèi)分泌科

·新進(jìn)展·

維生素D與性腺關(guān)系的研究進(jìn)展

楊潤嬌，李 磊，郭 暉*

130000吉林省長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部內(nèi)分泌科

維生素D是固醇類衍生物，越來越多的證據(jù)表明，維生素D缺乏與多系統(tǒng)疾病相關(guān)，如心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤、糖尿病、高血壓、精神分裂癥及多種自身免疫性疾病等。維生素D與性腺疾病的關(guān)系受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，本文就維生素D與性腺疾病及性發(fā)育相關(guān)的研究做一綜述。

維生素D；維生素D缺乏；性腺；綜述

楊潤嬌，李磊，郭暉.維生素D與性腺關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(8)：1015-1018.[www.chinagp.net]

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維生素D缺乏已成為影響全球兒童及成年人的健康問題。維生素D作為一種激素對機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)功能發(fā)揮著調(diào)控作用。最近大量流行病學(xué)研究顯示，維生素D缺乏與一系列疾病相關(guān)，包括心血管疾病[1]、肥胖[2]、代謝綜合征[3]、胰島素抵抗[4]、感染[5]、過敏性疾病[6]、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、不良妊娠等[7]。隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)垂體、卵巢及睪丸等內(nèi)分泌腺體均存在維生素D受體(vitmin D receptor，VDR)[8]，提示維生素D可能參與下丘腦-垂體-性腺激素分泌的調(diào)節(jié)，目前有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能與兒童青春期性發(fā)育的啟動有關(guān)[9]。本文對維生素D與性腺功能、性腺疾病及性發(fā)育相關(guān)的研究加以綜述。

1 維生素D及VDR

維生素D是一種脂溶性維生素，屬于類固醇激素家族的重要成員，80%～90%由暴露于紫外線的皮膚產(chǎn)生并合成，其余可由肝、乳、魚肝油等食物中攝取[10]。

活性維生素D主要是通過與VDR結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。VDR能在全身多個系統(tǒng)器官組織中表達(dá)。VDR為親核蛋白，是介導(dǎo)1，25(OH)2D3發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，屬于超家族成員。維生素D的生物學(xué)功能均是通過VDR介導(dǎo)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)。

2 維生素D缺乏的流行病學(xué)

盡管目前維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同將血清25(OH)D水平進(jìn)行分層：維生素D缺乏：25(OH)D<50.0 nmol/L(或<20.0 ng/ml)，不足：25(OH)D為50.0～74.9 nmol/L(或20.0～29.9 ng/ml)，充足：25(OH)D≥75.0 nmol/L(或≥30.0 ng/ml)[11]。WACKER等[12]認(rèn)為維生素D中毒通常是在25(OH)D>150 ng/ml時發(fā)生。

不同國家和地區(qū)維生素D缺乏的發(fā)病率差異較大，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為30%～90%，中國和蒙古國發(fā)病率較高，尤其在兒童中，血清25(OH)D<12.5 nmol/L的維生素D缺乏發(fā)病率高達(dá)50%[13]。

發(fā)展中國家與西方國家維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素相似，包括老年人及兒童、女性、冬季、黑膚色、營養(yǎng)失調(diào)、缺乏日曬、肥胖等[14]。大多數(shù)國家缺少有關(guān)兒童維生素D不足或缺乏的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，維生素D缺乏均為一個公共的衛(wèi)生健康問題，成年人及兒童發(fā)病率在29%～100%[15]。2008年韓國國民第四次健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，86.8%的男性及93.3%的女性 25(OH)D <30 ng/ml，且韓國年齡≥10歲的各年齡段人群均存在明顯的維生素D不足或相對不足，表現(xiàn)最為明顯的為12～13歲青少年，男童維生素D缺乏占98.9%，女童占100.0%，其中5.3%為25(OH)D水平相對不足(20.0～29.9 ng/ml)，94.2%為25(OH)D水平完全缺乏(<20.0 ng/ml)[16]。最近中國杭州的一項(xiàng)研究檢測6 008名1個月～16歲兒童維生素D水平，并將入選人群按照嬰兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期、青少年期進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)春季>50%的學(xué)齡期兒童及青少年存在維生素D缺乏，而冬季，100%的青少年及93.7%的學(xué)齡期兒童存在維生素D缺乏[17]。

3 維生素D與性腺關(guān)系的研究進(jìn)展

3.1 維生素D與男性性腺關(guān)系的研究 近年來，隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)也是維生素D的靶器官[8]，越來越多的證據(jù)表明維生素D和性腺之間存在一定的關(guān)聯(lián)，但研究結(jié)論不一致[18]。早在20世紀(jì)90年代末就有動物研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可能與男性不育癥有關(guān)[19]，后來經(jīng)KINUTA等[20]通過動物試驗(yàn)證實(shí)，維生素D缺乏的雄性動物可出現(xiàn)交配能力下降，生精能力減弱和睪酮水平降低。CORBETT等[21]首次發(fā)現(xiàn)男性精子頭部的細(xì)胞核和精子中段表達(dá)VDR，同時也提示維生素D可通過VDR及代謝酶參與到雄性生殖的生理過程中。盡管目前針對人類相關(guān)的研究較少，但目前大多數(shù)研究表明補(bǔ)充維生素D可使雄性激素水平明顯升高，雄性激素水平升高導(dǎo)致精子生成增加[22]。成年人睪酮的分泌受促黃體生成素(LH)調(diào)節(jié)，LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)睪酮的產(chǎn)生，LH誘導(dǎo)睪酮的合成是通過增加環(huán)腺苷一磷酸的分泌和睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度進(jìn)行的，1，25(OH)2D3對睪酮的作用可能是通過調(diào)節(jié)上述鈣依賴性LH應(yīng)答實(shí)現(xiàn)的。但是研究結(jié)論并不一致，BLOMBERG JENSEN等[23]對1，25(OH)2D3與男性精子質(zhì)量關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，44%的受試者存在維生素D不足〔25(OH)D為10～20 ng/ml〕，25(OH)D水平與精子活動度及精子前向運(yùn)動能力呈正相關(guān)。與高維生素D水平〔25(OH)D>30 ng/ml〕相比，維生素D缺乏〔25(OH)D<10 ng/ml〕的男性活動的精子比例降低(P=0.027)、精子前向運(yùn)動減少(P=0.035)、形態(tài)正常的精子比例降低(P=0.044)。分析上述結(jié)果可能的原因?yàn)?，25(OH)2D3通過VDR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放增加，從而增加精子活動度，降低成熟精子的頂體反應(yīng)。25(OH)D水平與血中卵泡刺激素(FSH)、抑制素B無直線相關(guān)性(P=0.38，0.37)。HAMMOUD等[24]對25(OH)D水平與精子質(zhì)量及性激素水平的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步探討，該研究為橫斷面研究，入組170名健康男性，平均年齡(29.0±8.5)歲，平均體質(zhì)指數(shù)(24.3±3.2)kg/m2。所有人群完成一般生殖與健康調(diào)查問卷，符合條件的人群收集血液及精子樣本。所有研究人群中25(OH)D平均水平為(34.2±15.1)ng/ml，體質(zhì)指數(shù)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)(P=0.016)。25(OH)D>50 ng/ml者精子濃度、精子活動度、精子形態(tài)、有活力精子數(shù)量比25(OH)D水平為20～50 ng/ml者降低；25(OH)D<20 ng/ml者精子濃度、有活力精子數(shù)量比25(OH)D為20～50 ng/ml者降低，即呈現(xiàn)“U”形曲線相關(guān)，研究者分析，維生素D缺乏可能引起睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞失調(diào)，干擾與阻礙間質(zhì)細(xì)胞的功能，進(jìn)而引起精子的生成紊亂。

近期，一項(xiàng)從意大利、比利時、波蘭、瑞典、英國、西班牙、匈牙利、愛沙尼亞選取3 369名年齡在40～79歲男性進(jìn)行的多中心橫斷面研究揭示，25(OH)D水平與體內(nèi)總睪酮或游離睪酮水平呈正相關(guān)，與雌二醇和LH水平呈負(fù)相關(guān)，同時該研究還觀察到，維生素D缺乏的人群睪酮水平降低[25]。另一項(xiàng)納入2 299名男性的歐洲隊(duì)列研究表明，游離25(OH)D 水平與睪酮水平、游離雄性激素指數(shù)呈正相關(guān)；調(diào)整可能的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)在同樣的季節(jié)波動模式下，25(OH)D水平與睪酮水平、游離雄性激素指數(shù)仍具有相關(guān)性[26]。此外，美國一項(xiàng)關(guān)于男性的研究顯示了同樣的結(jié)果，進(jìn)一步表明，25(OH)D水平與總睪酮、游離睪酮水平具有相關(guān)性，但只有在25(OH)D低水平(<30～34 ng/ml)時呈直線相關(guān)性[27]。上述研究發(fā)現(xiàn)的睪酮與維生素D缺乏相關(guān)性結(jié)論不一致，YANG等[28]認(rèn)為可能與25(OH)D水平存在季節(jié)差異，但睪酮水平無與季節(jié)相關(guān)的波動，同時與納入人群年齡及居住地理位置等有關(guān)。

3.2 維生素D與女性性腺關(guān)系的研究 維生素D的許多生理功能由VDR介導(dǎo)完成。VDR對維持卵巢功能十分必要，目前有研究顯示，多囊卵巢綜合征(PCOS)、雌激素分泌及調(diào)節(jié)、女性雄性激素水平與維生素D水平有關(guān)[29]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，將維生素D缺乏和維生素D充足的雌鼠分別與雄鼠交配，觀察其產(chǎn)仔數(shù)量的差異，結(jié)果提示維生素D缺乏的雌鼠總體生育能力較維生素D充足的雌鼠下降約75%，產(chǎn)仔數(shù)量也下降約30%[30]。KINUTA等[20]在2000年建立VDR基因敲除鼠構(gòu)建VDR缺失的動物模型，以研究維生素D及VDR對卵巢的作用。研究發(fā)現(xiàn)，VDR缺失雌鼠存在子宮發(fā)育不全、卵泡形成不良、血中雌二醇水平低、LH和FSH水平升高，且補(bǔ)充雌激素可增加VDR缺失雌鼠子宮的重量，使子宮形態(tài)恢復(fù)正常。這表明VDR缺失雌鼠的子宮處于雌激素缺乏的狀態(tài)，進(jìn)而說明VDR在卵巢雌激素合成過程中發(fā)揮作用；在基因組學(xué)方面，該研究發(fā)現(xiàn)，在VDR缺失雌鼠卵巢內(nèi)，細(xì)胞色素P450活性和CYP19基因表達(dá)受抑制，細(xì)胞色素P450是卵巢雌激素合成過程的一種關(guān)鍵酶，可直接影響雌激素水平，CYP19是編碼細(xì)胞色素P450的基因，CYP19表達(dá)的降低導(dǎo)致細(xì)胞色素P450活性降低，細(xì)胞色素P450活性下降導(dǎo)致雌激素缺乏。這表明維生素D通過直接調(diào)控細(xì)胞色素P450活性及基因表達(dá)在卵巢雌激素合成過程中發(fā)揮重要作用[31]。

維生素D缺乏在PCOS婦女中較常見，67%～85%的PCOS婦女的血清25(OH)D<20 ng/ml[32]。1999 年，THYS-JACOBS等[33]研究，予以13例PCOS婦女每周或每2周使用50 000 U維生素D2，以達(dá)到75～100 nmol/L的血清25(OH)D水平，試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者月經(jīng)周期和皮膚痤瘡得到改善，并有2例患者在6個月的隨訪中妊娠。CHANG等[34]選取來自韓國首爾平均年齡33.8歲的健康非肥胖女性(體質(zhì)指數(shù)15.9～26.2 kg/m2，平均體質(zhì)指數(shù)20.7 kg/m2)73名進(jìn)行橫斷面研究，受試者包括月經(jīng)周期正常的經(jīng)產(chǎn)婦女和無生育史的婦女，檢測血清25(OH)D、睪酮水平和卵巢儲備功能〔FSH、雙側(cè)卵巢體積、抗穆勒管激素(AMH)水平〕、雌二醇、總睪酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、17-羥孕酮水平，胰島素穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeo stasis model assessment，HOMA)評估胰島素抵抗情況。消除年齡、體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗、脂肪等因素的差異，經(jīng)線性回歸分析提示，25(OH)D水平與總睪酮和游離睪酮水平呈正相關(guān)，但是與脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)、FSH、LH、17-羥孕酮水平無直線相關(guān)關(guān)系。樣條回歸模型分析提示，25(OH)D水平與總睪酮水平的關(guān)系在25(OH)D水平>13 ng/ml時最顯著〔β=2.374，95%CI(1.435，3.313)〕。血清25(OH)D水平與FSH、AMH水平、雙側(cè)卵巢體積無直線相關(guān)關(guān)系。該研究表明，在健康非肥胖女性中，25(OH)D與睪酮水平呈正相關(guān)。由于雄性激素在原始卵巢中的蓄積對早期卵泡發(fā)育和顆粒細(xì)胞擴(kuò)增有重要作用，且睪酮可刺激卵泡細(xì)胞成熟而對生殖功能有利，故推測充足的維生素D對健康非肥胖女性生殖結(jié)局有利。

3.3 維生素D與兒童性發(fā)育關(guān)系的研究 維生素D可能參與青春期啟動。2014年一項(xiàng)來自韓國的關(guān)于25(OH)D水平與女童性早熟的研究，該研究共入選60名性早熟女童(性早熟組)，30名健康對照女童(對照組)，檢測25(OH)D水平。研究發(fā)現(xiàn)，性早熟組25(OH)D水平為(17.1±4.5)ng/ml，對照組25(OH)D水平為(21.2±5.0)ng/ml，差異顯著。性早熟組中42名(70%)存在維生素D缺乏〔25(OH)D<20 ng/ml〕，18名存在維生素D相對不足〔25(OH)D為20～30 ng/ml〕；對照組中13名(43%)存在維生素D缺乏，15名存在維生素D相對不足，2名為維生素D正?！?5(OH)D>30 ng/ml〕。性早熟組中Tanner分期Ⅲ期及Ⅳ期者維生素D缺乏更加明顯〔OR=3.05，95%CI(1.22，7.57)〕。該研究首次報(bào)道了25(OH)D水平與女童性早熟之間的關(guān)系[35]。關(guān)于維生素D缺乏與性早熟關(guān)系的具體機(jī)制仍不明確，研究者分析可能有以下機(jī)制：(1)既往研究報(bào)道居住在高緯度女童月經(jīng)初潮時間比居住在赤道附近的女童月經(jīng)初潮時間早，推測維生素D缺乏與性早熟相關(guān)；(2)肥胖兒童易存在維生素D缺乏，而肥胖兒童月經(jīng)初潮時間早，從而推測維生素D缺乏與月經(jīng)初潮時間提前相關(guān)[36]；(3)維生素D水平與胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平呈負(fù)相關(guān)。IGF-1通過作用于促性腺激素釋放激素(GnRH)參與了青春期的啟動與進(jìn)展[37]。哥倫比亞研究者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性的大型流行病學(xué)研究，研究目的為探討25(OH)D水平與月經(jīng)初潮時間的關(guān)系，隨機(jī)選取242名女童，平均年齡為(8.8±1.6)歲，檢測 25(OH)D水平，隨訪30個月，分為3組：維生素D缺乏組〔25(OH)D<20 ng/ml〕、維生素D相對不足組〔25(OH)D為20～30 ng/ml〕、維生素D充足組〔25(OH)D>30 ng/ml〕。結(jié)果顯示：在隨訪過程中，維生素D缺乏組中57%的女童出現(xiàn)月經(jīng)初潮，維生素D充足組中23%的女童出現(xiàn)月經(jīng)初潮，維生素D缺乏女童月經(jīng)初潮時間明顯早于維生素D充足的女童，研究者進(jìn)一步對月經(jīng)初潮的女童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)上述女童平均體質(zhì)指數(shù)明顯高于無月經(jīng)初潮女童。提示肥胖女童更易出現(xiàn)維生素D缺乏，更易出現(xiàn)月經(jīng)初潮時間提前[17]。也有報(bào)道顯示，月經(jīng)初潮年齡的變化可能與VDR基因多態(tài)性相關(guān)[38]。VDR基因敲除小鼠顯示卵巢發(fā)育障礙和維生素D代謝產(chǎn)物的變化[39]。在人類中，VDR基因的A等位基因ApaI位點(diǎn)的VDR Taq酶和連接在1位點(diǎn)的T等位基因，可能與月經(jīng)初潮年齡提前有關(guān)[17]。

4 總結(jié)

關(guān)于維生素D與性腺疾病關(guān)系的研究為近幾年的熱點(diǎn)，但結(jié)論并不一致，從分子水平到性腺組織學(xué)形態(tài)、生理方面，再到個體激素水平的研究，均證實(shí)維生素D與性腺功能密切相關(guān)，但25(OH)D水平到底在怎樣的范圍內(nèi)對性腺功能是有益的，什么時候需要補(bǔ)充維生素D，如何調(diào)整合適的補(bǔ)充劑量，目前仍未見相關(guān)報(bào)道，維生素D在性腺疾病的治療等問題仍需要更多的研究來解決。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、中國知網(wǎng)；檢索關(guān)鍵詞：Vitamin D、pubery、estrogen、androgen、menarche、pubertal development、維生素D、青春期、性發(fā)育、雌激素、睪酮、性腺；檢索時間：1999—2016年；檢索結(jié)果：PubMed中檢索出111篇文章，中國知網(wǎng)中檢索出55篇；納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲(處于青春發(fā)育期)或處于育齡期；排除標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后女性、老年男性、肥胖及骨代謝的相關(guān)研究。

作者貢獻(xiàn)：郭暉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；楊潤嬌進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文；李磊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of the Relationship between Vitamin D and Gonad

YANGRun-jiao，LILei，GUOHui*

DepartmentofEndocrinology，theFirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130000，China

*Correspondingauthor：GUOHui，Professor，Mainresearch：diabeticmacroangiopathy；E-mail：nfmguohui@126.com

Vitamin D is a steroid derivative.More and more evidence shows that deficiency of vitamin D is associated with multisystemic diseases，such as cardiovascular system diseases，respiratory system diseases，tumor，diabetes，hypertension，schizophrenia and various autoimmune diseases.The relationship between vitamin D and gonadal diseases has attracted attention from the medical field.This article reviews the related researches on vitamin D，gonadal diseases and sexual development.

Vitamin D；Vitamin D deficiency；Gonads；Review

R 588

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.026

2016-08-26；

2016-12-28)

*通信作者：郭暉，教授，主要研究方向：糖尿病大血管病變；E-mail：nfmguohui@126.com