王 琦 劉瑜琦

(九江學院醫(yī)學部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物干預阿爾茨海默病病理發(fā)生機制的作用

王 琦 劉瑜琦1

(九江學院醫(yī)學部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物；阿爾茨海默?。坏矸蹣拥鞍?；凋亡；氧化應激；神經(jīng)炎癥；神經(jīng)遞質(zhì)；突觸

淫羊藿是小檗科淫羊藿屬多年生草本植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是安神、健腦、補腎、治療腦疾病的首選藥材。經(jīng)實驗證明，淫羊藿提取物具有抗氧化應激、減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、減少淀粉樣蛋白(Aβ)生成、抑制神經(jīng)細胞凋亡及改善阿爾茨海默病(AD)患者的認知功能等多種神經(jīng)生物學功能〔1〕。本文就淫羊藿提取物有效成分對AD的病理發(fā)生機制的可能作用做一綜述。

1 化學成分研究

淫羊藿中含有多種具有生理活性的化學成分。淫羊藿屬植物的化學成分已經(jīng)分離出約130多種，主要包括黃酮類化合物、生物堿、多糖及含有多種人體必需鋅(Zn)、銅(Cu)、鈣(Ca)等多種微量元素。黃酮類化合物是淫羊藿植物中的主要活性成分,是一類以羥基、甲氧基等為取代基的2-苯基色原酮衍生化合物，主要藥效成分包括淫羊藿苷、去氧甲基淫羊藿苷和β-去氫甲基淫羊藿素等，其中發(fā)揮藥理作用的主要是8-異戊烯基黃酮醇及苷類。異戊烯基取代可視為淫羊藿中黃酮成分的重要結(jié)構(gòu)特征之一。其中，淫羊藿苷為淫羊藿的干燥莖葉提取物，是一類很有應用前景的中藥單體，其化學分子式為 C33H40O15，分子量為676.65。淫羊藿還含有必需脂肪酸、植物甾醇、十六烷醇等生物活性成分〔1,2〕。

2 淫羊藿提取物干預AD發(fā)生的藥理作用

2.1調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善記憶認知能力 研究證明，淫羊藿可提高實驗動物的學習記憶能力。采用Morris水迷宮進行定位航行和空間探索試驗〔3～5〕，發(fā)現(xiàn)經(jīng)淫羊藿治療的AD鼠在定位航行試驗中逃避潛伏期縮短，穿越平臺次數(shù)明顯增加、平臺象限停留時間延長，且平臺象限的游泳距離占總游泳距離的百分比增大，說明AD鼠經(jīng)過淫羊藿藥物干預后學習記憶能力得到了明顯改善。采用迷津法和避暗法進行觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)淫羊藿處理的東莨菪堿及乙醇致學習記憶障礙鼠進入暗室的潛伏期明顯延長，錯誤反應次數(shù)減少，累加電擊時間縮短，小鼠逃避傷害刺激的反應速度加快〔6〕。羅勇等〔7〕研究淫羊藿苷對AD鼠膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性的影響，證明給予淫羊藿苷干預后，大鼠海馬內(nèi)乙酰膽堿(Ach)酯酶(AChE)表達下降、活性降低， Ach轉(zhuǎn)移酶(ChAT)表達上升〔5,7〕，皮質(zhì)Ach、ChAT含量增加及M-膽堿能受體結(jié)合力上升〔4〕，從而促進AD鼠腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)功能恢復。淫羊藿苷對 AChE的抑制作用表現(xiàn)為混合型可逆抑制,抑制常數(shù) KI和 KIS分別為 2.67×10-8mol/L和 4.43×10-8mol/L。淫羊藿苷主要通過氫鍵作用和分子間作用力結(jié)合于 AChE 的外周陰離子位點,對 AChE 催化水解碘化硫代Ach的反應具有抑制作用〔8〕。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)生理功能的重要物質(zhì)，與學習記憶能力密切相關。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變與神經(jīng)退行性變、腦損傷相關。淫羊藿能明顯提高老齡動物下丘腦中去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)含量，降低腦組織和全血中膽堿酯酶活性，表明淫羊藿可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善老齡動物的學習記憶行為〔9〕。實驗證明，淫羊藿可部分逆轉(zhuǎn)海馬和皮質(zhì)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)改變〔10〕。淫羊藿苷顯著降低快速老化(SAMP)10小鼠大腦皮層內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、γ-基丁酸(GABA)含量、升高NE、5-HT、DA的含量，調(diào)節(jié)興奮性氨基酸類及抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝平衡，改善SAMP10模型鼠學習記憶的作用〔11〕。

2.2減少Aβ生成，抑制Aβ毒性 AD主要是由大腦特異區(qū)域的Aβ神經(jīng)毒性蓄積所引起。因此，尋找阻斷Aβ神經(jīng)毒性有效成分成為開發(fā)AD治療措施的重要手段。中藥有效成分能夠通過干擾 Aβ生成、促進Aβ清除和阻止Aβ形成寡聚體而延緩AD病情發(fā)展。通過細胞培養(yǎng)液中加入Aβ1～42寡聚體建立 PC12 細胞損傷模型,淫羊藿提取物具有抑制 Aβ1～42 寡聚體誘導的神經(jīng)毒性作用，PC12 細胞存活率顯著提高〔12〕。

淫羊藿甙可有效逆轉(zhuǎn)三轉(zhuǎn)基因 AD 模型鼠病理特征，海馬神經(jīng)細胞的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)水平下降，大腦皮質(zhì)、海馬 CA1、CA3 和齒狀回區(qū)域細胞內(nèi)、外Aβ沉積明顯減輕〔13〕，提示淫羊藿甙能有效干預 AD 病理進程和修復學習記憶障礙。淀粉樣前體蛋白(APP)和早老素(PS)1基因表達水平上調(diào)、APP水解限速酶——β-分泌酶(BACE)1活性升高時，Aβ生成增加。張玉蓮等〔14〕發(fā)現(xiàn)，經(jīng)淫羊藿苷干預后的SAMP8模型鼠海馬組織APP 基因、PS1基因表達量顯著降低，說明淫羊藿苷抑制Aβ相關基因的表達，減少Aβ生成。研究證明，淫羊藿降低APPV7171轉(zhuǎn)基因小鼠海馬BACE1和APP的表達水平、減少Aβ含量時，Aβ斑塊沉積也減少〔15〕。通過與APP695基因轉(zhuǎn)染的神經(jīng)纖維母細胞瘤細胞株SH-SY5Y細胞共孵育,淫羊藿黃酮對BACE1的活性有直接抑制作用，抑制率達95.0%，模型細胞培養(yǎng)液中的Aβ含量明顯降低〔16〕,表明淫羊藿干預APP的剪切加工。Nie等〔17〕研究淫羊蕾苷干預Aβ25～35致AD模型鼠的作用機制，認為淫羊蕾苷只是降低海馬中Aβ和BACE1 mRNA表達水平、增加超氧化物歧化酶(SOD)mRNA水平，從而干預APP剪切加工為Aβ1～40，而對APP mRNA的表達并不產(chǎn)生影響。淫羊藿抑制Tau蛋白過度磷酸化。通過離體培養(yǎng)的PC12細胞，Zeng等〔18〕發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路從而抑制葡萄糖合成激酶(GSK)-3β蛋白活性，從而抑制Tau蛋白Ser396、Ser404及Thr205位點磷酸化，降低Aβ25～35的神經(jīng)毒性。

2.3拮抗氧化應激，抑制神經(jīng)炎癥 氧化性損傷是AD病理發(fā)生的早期事件。過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是機體重要的自由基清除酶，能將SOD催化兩個超氧化物自由基歧化生成的過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為水(H2O)，清除自由基。He等〔10〕觀察淫羊藿苷對去卵巢SAMP8模型鼠的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷降低大腦皮質(zhì)及血清丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量，增強SOD 及 GSH-Px 活性，抑制NO合酶(iNOS)活性，表明淫羊藿具有很好的抗脂質(zhì)過氧化能力，拮抗自由基損傷〔5,19,20〕。Li 等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能抑制H2O2激活的應激活化蛋白激酶(JNK)/p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，抑制細胞凋亡，并能降低乳酸脫氫酶(LDH)漏出，減少GSH損耗，防止DNA 氧化損傷和抑制后續(xù)活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表達。

炎癥是 Aβ 沉積引起的繼發(fā)性反應，也是導致神經(jīng)元退行性變的重要因素。研究顯示，淫羊藿苷是一種安全有效的天然抗炎藥物，能對前炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、炎癥介質(zhì)如NO和黏附分子等的多環(huán)節(jié)進行干預〔22〕。淫羊藿苷干預后，小鼠血清中TNF-α、細胞間黏附分子(ICAM)-1、IL-2、IL-6的含量均明顯下降。淫羊藿苷是沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)6的有效激動劑，能上調(diào)老年小鼠組織中SIRT6蛋白表達，抑制核因子(NF)-кB蛋白表達及減少下游炎癥細胞因子的產(chǎn)生。淫羊藿發(fā)揮效應的新靶點很可能就在SIRT6這一與調(diào)控衰老的關鍵蛋白酶上〔23〕。

P38是MAPK家族中重要組成部分。淫羊藿苷通過P38信號通路抑制NF-кB和激活蛋白1的激活與轉(zhuǎn)位，上調(diào)SIRT1表達，從而上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(PGC)-1α的表達，發(fā)揮抗炎和抗氧化目的〔24〕。這種作用具有模型依賴特點。與經(jīng)典非甾體抗炎藥作對照，淫羊藿苷顯著降低脂多糖(LPS)誘導的學習記憶減退模型鼠海馬促炎細胞因子如TNF-αm RNA、IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及蛋白的表達，抑制小膠質(zhì)細胞中NO、前列腺素(PG)E-2、活性氧(ROS)的釋放，抑制iNOS和環(huán)氧合酶(COX)-2的蛋白表達，降低海馬炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生〔1,25,26〕，抑制LPS誘導的神經(jīng)細胞退化。經(jīng)淫羊藿黃酮處理后，海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞特異性標志蛋白——膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細胞數(shù)、平均光密度值、IL-1β和TNF-α含量較模型組降低，顯示淫羊藿黃酮抑制Aβ引起的腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞活化、下調(diào)海馬區(qū)TNF-α和IL-1β的表達，減少炎性因子對腦組織的破壞〔27〕。

促炎性反應細胞因子TNF-α、IL-6和抗炎性反應細胞因子IL-10是衡量炎癥反應程度通用的有效指標，其比值可以反映炎癥的程度和趨勢。淫羊藿黃酮能夠下調(diào)老年大鼠海馬組織中內(nèi)源性TNF-α、IL-6蛋白表達,上調(diào)內(nèi)源性IL-10蛋白表達，使TNF-α/IL-10比值和IL-6/IL-10比值下降，重塑促-抗炎性反應體系新的平衡〔28〕。

2.4保護細胞線粒體，抑制神經(jīng)細胞凋亡 神經(jīng)細胞凋亡是AD發(fā)生的一個重要機制。Bcl-2蛋白是bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，是一種抗凋亡蛋白。Bax蛋白是一種Bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促進細胞凋亡。Bcl-2/Bax的比值決定了細胞是否發(fā)生凋亡。通過D-半乳糖-氧化鋁(AlCl3)誘導AD模型鼠干預實驗〔29〕，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮主要通過增強抗凋亡相關蛋白Bcl-2表達，降低促凋亡蛋白Bax活性和 Caspase-3表達，升高Bcl-2/Bax比值來抑制凋亡發(fā)生。大鼠海馬 CA1 區(qū)Bcl-2免疫陽性細胞數(shù)增多，而Bax免疫陽性細胞數(shù)明顯減少〔30〕。

Wnt/β(鏈蛋白-catenin)信號通路對神經(jīng)細胞的生長、分化、凋亡具有重要的調(diào)控作用。β-caetnin 是 Wnt 信號傳導通路的正向調(diào)節(jié)因子，而 GSK-3β是負向調(diào)節(jié)因子。曾克武等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以激活信號通路中β-catenin 的活性，降低磷酸化β-catenin表達水平，同時，通過升高GSK-3β蛋白Ser9位點(抑制性磷酸化位點)磷酸化和降低Tyr216位點(興奮性磷酸化位點)磷酸化，使GSK-3β蛋白的活性受到抑制，同時，抑制凋亡相關蛋白Caspase-3 和聚腺苷二磷酸-核糖多聚酶(PARP)激活的作用。

線粒體能量代謝障礙是AD發(fā)生的潛在誘因。腦細胞線粒體功能異?？墒共糠稚窠?jīng)元去極化、Ca2+動態(tài)平衡紊亂，同時產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，導致氧化磷酸化解耦聯(lián)和細胞的呼吸功能損傷，最終引起神經(jīng)元凋亡。Liu等〔32〕利用原代培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元實驗發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷顯著抑制皮質(zhì)酮誘導的線粒體功能障礙，改善線粒體膜電位，抑制Caspase-3活化，減少原位未部標記(TUNEL)陽性細胞數(shù)。從而使LPS誘導AD炎癥模型鼠海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)細胞線粒體的腫脹、空泡化、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張損傷改變有不同程度的修復，使呈現(xiàn)細胞核聚集濃縮、致密濃染的凋亡細胞顯著減少〔33〕。

淫羊蕾苷能夠顯著降低AD模型鼠線粒體ROS含量，增加線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)含量，升高Ⅲ態(tài)呼吸速率和Ⅳ態(tài)呼吸速率、磷氧比值，升高線粒體膜電位、降低細胞內(nèi)Ca2+子濃度〔34,35〕。張如意等〔36〕通過線粒體呼吸鏈復合體Ⅳ抑制劑疊氮鈉制備線粒體損傷鼠模型，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可明顯增加模型鼠線粒體細胞色素C氧化酶(COX)的活性，對線粒體具有直接保護作用，大鼠海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長因子(BNDF)及其受體酪氨酸蛋白激酶(Trk)B的表達明顯增加。

過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPAR)α是配體激活轉(zhuǎn)錄因子受體異構(gòu)體,參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝和調(diào)節(jié)，PPARα激活可誘導不同器官的抗炎和抗氧化作用。PGC-1α是能量代謝和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)劑。淫羊藿苷能夠上調(diào)慢性腦缺血大鼠海馬PGC-1α和PPARα蛋白表達，阻止氧化應激對線粒體功能的損害，從而保護海馬神經(jīng)元〔37〕。

2.5改善突觸功能結(jié)構(gòu)，促進神經(jīng)細胞生長 神經(jīng)突觸喪失是AD早期重要發(fā)病機制。突觸素(SYP)是突觸早期損害的特異性標記物。突觸后致密物質(zhì)(PSD)-95是與突觸傳遞緊密相關的主要蛋白之一，與突觸可塑性及其生物學功能密切相關。實驗研究證明，淫羊藿黃酮能增加APP轉(zhuǎn)基因模型鼠皮質(zhì)及海馬(SYP)和PSD-95蛋白的表達〔38〕，海馬SYP、PSD-95陽性細胞數(shù)增加明顯〔39〕，說明淫羊藿黃酮能夠通過促進突觸相關蛋白表達來改善受損突觸的結(jié)構(gòu)和功能。與轉(zhuǎn)染α-突觸核蛋白(α-syn)基因的PC12細胞共同孵育后，淫羊藿苷能夠減少模型細胞α-syn mRNA基因表達，抑制α-syn過表達和聚集，并增高泛素-蛋白酶體系統(tǒng)Parkin、泛素化蛋白羧基端水解酶(UCH-L1)和熱休克蛋白(HSP)70表達，促進α-syn降解〔38,40〕，提示淫羊藿苷可能通過減少生成和增強降解兩個機制抑制α-syn的過表達和聚集。

環(huán)磷酸腺苷(CAMP)反應序列結(jié)合蛋白(CREB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)啟動子中具有CAMP反應單元的基因轉(zhuǎn)錄，在神經(jīng)元再生、突觸形成等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。AD患者海馬組織CAMP水平下降，CREB、磷酸化CREB水平相應降低。淫羊藿苷可以促進CREB磷酸化，上調(diào)P-CREB和P-Akt的表達，通過激活PI3K/Akt信號通路后引起CREBser-133磷酸化，促進蛋白的轉(zhuǎn)錄水平而發(fā)揮保護作用〔41〕。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員,TrkB是BDNF的特異性受體，BDNF與TrkB結(jié)合后啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，促進神經(jīng)元再生。在AD患者的腦組織中的某些區(qū)域 BDNF mRNA和BDNF蛋白質(zhì)含量下降。淫羊藿苷增加大鼠海馬組織 BDNF mRNA、TrkB mRNA的表達水平〔36,42〕。

神經(jīng)干細胞(NSCs)具有自我增殖、分化、遷移形成成熟的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能。經(jīng)體外實驗證明，淫羊藿中有效活性成分能促進海馬神經(jīng)前體細胞增殖、調(diào)控腦內(nèi)源性NSCs分化的作用。Yao等〔43〕從新生大鼠的海馬中分離的單細胞在無血淸條件培養(yǎng)基(DMEM/F12)進行培養(yǎng)，對神經(jīng)球的直徑進行測定，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮可有效促進NSCs在體外增殖和分化，促進NSCs向神經(jīng)元分化。Huang等〔44〕證實淫羊藿苷可通過調(diào)節(jié)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)/MAPK信號通路促使體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前腦NSCs分化增殖，同時伴有神經(jīng)元特異性微管蛋白(β-tubulinⅢ)和GFAP表達。淫羊藿苷還通過上調(diào)與細胞增殖相關基因發(fā)狀分裂相關增強子(Hes)1、Hes5、細胞周期素(cyclin)D1基因的表達而誘導體外NSCs增殖〔45〕，表明淫羊藿誘導神經(jīng)元表型細胞分化是基于誘導神經(jīng)特異基因和蛋白表達上調(diào)所致。

綜上，AD病理發(fā)生機制具有復雜性、綜合性，使具有多途徑、多靶點及雙向調(diào)節(jié)作用特點的藥用植物在其防治方面呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，淫羊藿屬植物含有多種生物活性的化學成分，擁有多個生物靶位和多重細胞效應，具有調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平、抗氧化和減輕神經(jīng)炎癥、抑制細胞凋亡和拮抗Aβ毒性、改善突觸功能及提升認知記憶能力等藥理作用，使得其可以針對AD的多種病理機制、不同的病理環(huán)節(jié)均有一定的作用。目前，應用傳統(tǒng)中藥干預NSCs，促進中樞神經(jīng)再生的研究雖取得一定進展，但具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)再生作用的多靶向中藥——淫羊藿誘導NSCs定向分化的調(diào)控機制、干預神經(jīng)元微環(huán)境的途徑，促進NSCs增殖、遷移的研究尚不夠深入。Aβ沉積激活小膠質(zhì)細胞引起的炎癥反應是 AD 的核心病理機制，但淫羊藿通過何種方式阻斷膠質(zhì)細胞分泌促炎因子、抑制炎癥反應，還有待進一步探討。另外，要進一步尋找淫羊藿直接作用靶點，明確淫羊藿引起PI3K/Akt、MAPK/p38等信息通路變化的上游和發(fā)生生物效應的下游，并把這兩者聯(lián)系起來，弄清淫羊藿藥理效應的信息流，從而更深入了解淫羊藿藥理作用的分子機制。

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〔2016-04-07修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

王 琦(1962-),男,教授,主要從事神經(jīng)系統(tǒng)退行性病病理機制研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)17-4406-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.117

1 九江學院生命科學學院實驗中心