黃 寬,陳 麗,葉軍明,蔣 瓊

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院麻醉科,江西 贛州 341000)

Notch信號通路對細(xì)胞凋亡的影響*

黃 寬1,陳 麗2,葉軍明2,蔣 瓊1

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院麻醉科,江西 贛州 341000)

Notch信號通路是決定細(xì)胞命運的信號通路之一，細(xì)胞凋亡和Notch信號通路有著密切的關(guān)系，本文將對Notch信號通路對不同類型細(xì)胞的凋亡影響及其機(jī)制作一綜述。

Notch信號通路；凋亡；Notch1

Notch信號通路在維持細(xì)胞的自我更新、生長、分化等過程中發(fā)揮著重要作用，其在調(diào)控細(xì)胞的凋亡過程中亦起著極為重要的作用；細(xì)胞凋亡是各種生物體中涉及一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和復(fù)雜分子機(jī)制的生理過程。近年來的研究表明Notch信號通路對細(xì)胞凋亡具有正負(fù)雙向調(diào)控作用，其對不同細(xì)胞的凋亡所起的作用并不相同,且其影響細(xì)胞凋亡的機(jī)制亦不相同，具體見表1。本文將對Notch信號通路對不同類型細(xì)胞的凋亡影響及其機(jī)制展開綜述。

表1 Notch信號通路對細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用

1 Notch信號通路概述

1917年Morgan等在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Notch基因，果蠅可因其功能的部分缺失而導(dǎo)致翅緣出現(xiàn)缺口，因而被命名為Notch。Notch信號通路由受體(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)、配體(Delta-like-1、3、Ligands Delta-like-4、Jagged-1以及Jagged-2)和效應(yīng)分子(DNA結(jié)合蛋白CSL及HES)3部分組成。Notch蛋白分布在細(xì)胞膜表面，Notch信號的活化是由兩個相鄰細(xì)胞表面的Notch受體與配體相互作用，當(dāng)兩者結(jié)合后引起受體構(gòu)象發(fā)生改變,從而暴露受體胞外域的金屬蛋白酶切割位點,接著在γ-分泌酶的介導(dǎo)下發(fā)生蛋白水解作用,將Notch的胞內(nèi)段(NICD)釋放出來, 脫離后的NICD轉(zhuǎn)移至核內(nèi)并與轉(zhuǎn)錄抑制因子CSL結(jié)合；并招募共活化物后成為轉(zhuǎn)錄活化因子,活化hes等分化拮抗基因的轉(zhuǎn)錄,表達(dá)產(chǎn)物與相應(yīng)的分化效應(yīng)基因的啟動子特異性結(jié)合,并募集轉(zhuǎn)錄共抑制因子,從而阻礙細(xì)胞特異性分化效應(yīng)基因的表達(dá),參與細(xì)胞分化、增殖和凋亡調(diào)控。Notch信號通路見圖1[1]。

圖1 Notch信號通路

2 Notch信號通路對細(xì)胞凋亡的正負(fù)雙向調(diào)控作用

2.1 神經(jīng)細(xì)胞 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)Notch和神經(jīng)祖細(xì)胞的功能成熟、分化、再生相關(guān)并且和神經(jīng)組織退化疾病有關(guān)，Notch 信號可通過增加細(xì)胞凋亡級聯(lián)、活化小膠質(zhì)細(xì)胞和刺激炎性細(xì)胞浸潤誘導(dǎo)腦缺血再灌注后的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[2-3]。Notch1活性形式的表達(dá)是在神經(jīng)前體細(xì)胞而不是在分裂后的神經(jīng)元，在Notch信號衰減的Notch1基因敲除小鼠中會減少神經(jīng)前體細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是神經(jīng)前體細(xì)胞中Notch信號的激活會導(dǎo)致P53的表達(dá)水平升高和上調(diào)轉(zhuǎn)錄靶基因Bax和Noxa[4]。

Notch信號通路對腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生起著非常重要的作用，且該信號通路參與腦缺血預(yù)處理誘導(dǎo)產(chǎn)生的腦缺血耐受[5-6]，在腦缺血再灌注損傷后，神經(jīng)元凋亡增加與Notch1低表達(dá)呈正相關(guān)；而過表達(dá)Notch1則可明顯減少神經(jīng)元凋亡，其具體機(jī)制仍不明確[7]。在Notch1對局灶性腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，給予DAPT抑制Notch1后，其神經(jīng)細(xì)胞凋亡率明顯上升，而磷酸化Akt及Bad水平明顯下降，表明Notch1可能通過增強Akt磷酸化水平及促進(jìn)Bad失活，而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。

2.2 淋巴細(xì)胞 在Notch1信號調(diào)控胸腺T細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究中，通過Notch1點突變來降低Notch信號系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，觀察其對T細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果Notch1點突變可增加T細(xì)胞凋亡[9-10]；然而Notch信號途徑也調(diào)節(jié)著B細(xì)胞的發(fā)育、分化和凋亡，當(dāng)Notch1受體在B細(xì)胞表面表達(dá)時促進(jìn)B細(xì)胞的凋亡[11]。Notch信號通路在淋巴細(xì)胞的發(fā)育過程中，既促進(jìn)B細(xì)胞的凋亡，又抑制T細(xì)胞的凋亡，目前并沒有研究將其對淋巴細(xì)胞的正負(fù)雙向調(diào)控作用的具體機(jī)制進(jìn)行探索。

2.3 肺癌細(xì)胞 肺癌A549細(xì)胞的Notch1活性區(qū)域NICD表達(dá)增強可誘導(dǎo)A549細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，但是其機(jī)制目前并不明了[12]。而有研究發(fā)現(xiàn)通過使用DAPT(Notch1抑制劑)抑制鱗癌細(xì)胞株SK-MES-1細(xì)胞中Notch受體信號通路后，結(jié)果其細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增加，其機(jī)制包括DAPT抑制XIAP(X連鎖凋亡抑制蛋白)，Survivin蛋白的表達(dá)，促進(jìn)Smac從線粒體釋放，誘導(dǎo)caspase活化，以及誘導(dǎo)非caspase依賴的細(xì)胞凋亡[13-15]。另有研究指出不同的氧氣的濃度可能對Notch信號通路的作用產(chǎn)生不同的影響，在氧濃度較低的環(huán)境中，Notch1能夠顯著減少NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)細(xì)胞的凋亡[16]。

3 Notch信號通路對細(xì)胞凋亡的正向調(diào)控作用

3.1 生殖細(xì)胞 在睪丸體細(xì)胞和生殖細(xì)胞會表達(dá)不同的Notch家族成員，在生殖母細(xì)胞中顯得更加明顯,并且Notch信號通路參與生殖細(xì)胞的發(fā)育過程。Notch信號通路通過增加促凋亡基因TRP53和TRP63的激活來促進(jìn)生殖母細(xì)胞的凋亡，而且該研究還發(fā)現(xiàn)通過激活Notch1信號能促進(jìn)精原細(xì)胞的凋亡[17-21]。

3.2 感覺器官細(xì)胞 Numb蛋白能通過不對稱有絲分裂拮抗Notch家族的細(xì)胞質(zhì)膜受體來控制細(xì)胞的命運，在果蠅的感覺器官這一譜系的細(xì)胞分裂包含兩個不對稱有絲分裂，接下來的每一次細(xì)胞分裂，兩個子代細(xì)胞中的其中一個會表達(dá)促凋亡基因隨后會發(fā)生死亡，Numb蛋白似乎特異性繼承在其中不會死亡的那個子代細(xì)胞中，Numb蛋白在這一譜系細(xì)胞是必須的且有足夠能力阻止細(xì)胞凋亡，與此相反，研究發(fā)現(xiàn)Notch信號的活化能夠促進(jìn)這一譜系細(xì)胞的凋亡[22]。

3.3 近端小管細(xì)胞 Numb蛋白最初被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)在細(xì)胞的命運決定相關(guān)，在果蠅的遺傳過程中Numb蛋白通過負(fù)性調(diào)節(jié)Notch信號通路來決定細(xì)胞的命運[23-25]。在腎臟近端小管，Numb通過拮抗Notch信號通路來作為對嘌呤霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的保護(hù)分子，有研究發(fā)現(xiàn)，給予DAPT在一定程度上可降低Numb RNA干擾引起Notch高表達(dá)所致的近端小管細(xì)胞凋亡[26-27]。

3.4 甲狀腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞 在甲狀腺髓樣癌細(xì)胞凋亡研究中，通過辛二酰雙羥肟酸激活癌細(xì)胞中Notch1信號，從而導(dǎo)致其細(xì)胞凋亡的增加，最終誘導(dǎo)甲狀腺髓樣癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào) Caspase-3、PARP 及Bad的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-XL的表達(dá)相關(guān)[28]。在研究人肝癌CD133+細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)現(xiàn)，給予DAPT抑制Notch1信號通路后，CD133+細(xì)胞凋亡明顯減少；反之，當(dāng)Notch1信號活化后，CD133+細(xì)胞凋亡明顯增加[29-31]。

4 Notch信號通路對細(xì)胞凋亡的負(fù)向調(diào)控作用

4.1 視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞 Notch信號通路參與視網(wǎng)膜細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化以及凋亡等過程，秦秀虹發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中Notch1與其配體結(jié)合后凋亡蛋白caspase表達(dá)減少、細(xì)胞凋亡表達(dá)減少，此研究證實Notch信號通路可能是通過減少凋亡相關(guān)蛋白caspase的表達(dá)來抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[32-33]。

4.2 頸環(huán)干細(xì)胞、舌癌細(xì)胞及成釉細(xì)胞良惡性腫瘤細(xì)胞 Notch信號通路參與牙齒的發(fā)育，通過DAPT(γ-分泌酶抑制劑)抑制小鼠頸環(huán)干細(xì)胞中的Notch信號通路后，成釉器星網(wǎng)狀層細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增加，但此研究并沒有深入探究其具體機(jī)制[34-35]。Notch信號通路參與牙原性上皮細(xì)胞腫瘤的形成，且用γ-分泌酶抑制劑DAPT抑制舌癌Tca8113細(xì)胞中Notch1的活性和Hes-1(Notch靶基因)的表達(dá)可以促進(jìn)舌癌細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制為通過上調(diào)凋亡蛋白Caspase-3及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)來促進(jìn)舌癌細(xì)胞的凋亡[36-37]。在成釉細(xì)胞良惡性腫瘤的Notch信號的研究中發(fā)現(xiàn)，通過抑制Notch信號能夠增加其細(xì)胞凋亡發(fā)生率[38]。

4.3 白血病細(xì)胞 有研究發(fā)現(xiàn)通過γ-分泌酶抑制劑阻斷Notch信號通路會導(dǎo)致蕈樣真菌病和SEZARY綜合征的細(xì)胞凋亡明顯增加，并且在SEZARY綜合征中通過RNA干擾技術(shù)特異阻斷Notch1(不含Notch2和Notch3)也會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制涉及阻斷NF-κB[39]。Notch3在急性T細(xì)胞白血病細(xì)胞中持續(xù)高表達(dá)，通過選擇性敲減Notch3表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞凋亡明顯增加[40-41]。在急性B淋巴白血病細(xì)胞株BALL-1的研究表明，通過DAPT阻斷Notch信號而上調(diào)腫瘤細(xì)胞凋亡[42]。

4.4 胰腺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞 Mysliwiec P在研究中指出Notch信號參與胰腺癌細(xì)胞的生長、分化和凋亡，Notch1和其他主要的調(diào)控細(xì)胞生長和凋亡的通路(例如NF-κB)相互作用，Notch1可正向調(diào)控其下游的目標(biāo)基因NF-κB的活性，抑制Notch1可減少胰腺癌細(xì)胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL蛋白表達(dá)及減弱NF-κB信號通路促使細(xì)胞凋亡增加[43-44]。在研究胃癌BGC-823細(xì)胞增殖的體外實驗中發(fā)現(xiàn)，用DAPT抑制Notch信號時上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、線粒體凋亡相關(guān)蛋白Bax、細(xì)胞色素C表達(dá)水平，導(dǎo)致胃癌BGC-823細(xì)胞凋亡明顯增加[45]。

4.5 子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞 RNA結(jié)合蛋白Musashi-1作為Notch1信號通路的調(diào)制器，編碼Musashi-1的基因敲除之后Notch1的表達(dá)水平明顯降低，Musashi-1功能的減低會阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程和促進(jìn)Ishikawa細(xì)胞的凋亡，有研究證實Musashi-1在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa細(xì)胞周期中可通過抑制Notch1來增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的凋亡[46]。Krop I等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa細(xì)胞中，用DAPT阻斷Notch信號通路后能促進(jìn)細(xì)胞凋亡[47]。

5 結(jié) 語

Notch信號通路在調(diào)控細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡等過程中具有重要作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路對許多細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生顯著的影響，而其對不同細(xì)胞凋亡的影響作用及機(jī)制并不一致。Notch信號通路對細(xì)胞凋亡所產(chǎn)生的作用取決于細(xì)胞類型、發(fā)育階段及外部環(huán)境等，在某些組織細(xì)胞Notch信號通路的激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而在某些組織細(xì)胞Notch信號通路的激活抑制細(xì)胞凋亡；并且在同種類型細(xì)胞不同的發(fā)育階段其調(diào)控作用也并不一致；甚至在同種細(xì)胞中，隨外部環(huán)境的改變，其調(diào)控細(xì)胞凋亡作用也會發(fā)生改變。已有的研究指出Notch信號通路主要通過促凋亡蛋白及抗凋亡蛋白表達(dá)等方式參與細(xì)胞凋亡調(diào)控，但具體的調(diào)控機(jī)制尚不明確。Notch信號通路在多種疾病中具有重要作用，通過深入探索其對各細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制，從而有目的的誘導(dǎo)或抵抗細(xì)胞凋亡，為臨床治療提供新思路，使廣大患者從中受益。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81260202)；江西省自然科學(xué)基金資助項目(編號：20114BAB205062)；江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目(編號：GJJ13688)

陳麗，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail:zgx8778@126.com

Q255

A

1001-5779(2016)06-0967-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.045

2016-03-30)(責(zé)任編輯：敖慧斌)