劉劍橋，孟瑩，朱艷華（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040）

水飛薊素緩釋制劑的研究進(jìn)展

劉劍橋＊，孟瑩，朱艷華#（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040）

目的：為水飛薊素緩釋制劑的研究及生產(chǎn)提供理論依據(jù)。方法：以“水飛薊素”“緩釋制劑”“提高生物利用度”“Silymarin”“Sustained-release preparation”“Improve the bioavailability”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月－2017年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)水飛薊素緩釋制劑的特點(diǎn)、應(yīng)用輔料、實(shí)例研究及缺點(diǎn)等進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)142篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。在水飛薊素緩釋制劑中，骨架型緩釋制劑的制備工藝簡(jiǎn)易、載藥量大，需要借助緩釋材料實(shí)現(xiàn)緩釋的目的，存在著緩釋材料種類匱乏的問(wèn)題；固體脂質(zhì)納米粒不僅能提高藥物的生物利用度，還具有毒性低、生物相容性好、能避免藥物降解或泄漏的特點(diǎn)，具有緩釋效果和靶向性，但是載藥量較低；緩釋微丸載藥范圍廣，可解決吸收時(shí)滯問(wèn)題，但輔料種類少；緩釋凝膠劑制備工藝簡(jiǎn)易，通過(guò)改變輔料可制備成緩釋、控釋不同用途的凝膠劑,但輔料種類少；介孔二氧化硅緩釋制劑能提高藥物的生物利用度，具有緩釋效果，但裝載的藥物容易泄漏；脂質(zhì)體通過(guò)延長(zhǎng)藥物治療濃度時(shí)間來(lái)提高藥效，通過(guò)改變脂質(zhì)體的表面性質(zhì)來(lái)控制其體內(nèi)行為，如通過(guò)修飾可達(dá)到靶向或長(zhǎng)循環(huán)的目的，但目前國(guó)內(nèi)制備工藝不夠成熟；滲透泵型制劑釋藥平穩(wěn)且不受外界條件影響，如果釋藥孔少則容易發(fā)生堵塞，造成不規(guī)則釋藥。今后應(yīng)從提高水飛薊素緩釋制劑的穩(wěn)定性和優(yōu)化制備工藝、豐富輔料品種著手進(jìn)行研究。

水飛薊素；緩釋制劑；進(jìn)展

水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取的天然化合物，其主要成分包括花旗松素、水飛薊亭、水飛薊寧、水飛薊賓和異水飛薊賓，其中水飛薊賓的活性最大、含量最高[1]。水飛薊素在臨床上是肝病科、內(nèi)科應(yīng)用廣泛的保肝藥物之一，可用于各種肝病，如慢性病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝損害以及其他中毒代謝性肝損害等的治療[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)約33%的丙型肝炎患者和肝硬化患者正在使用或曾經(jīng)使用過(guò)水飛薊素相關(guān)產(chǎn)品，我國(guó)水飛薊素的臨床應(yīng)用也在逐年增加[3]。水飛薊素難溶于水和多數(shù)有機(jī)溶劑，口服吸收差、生物利用度低，從而影響了其臨床療效。在生物藥劑分類系統(tǒng)中，水飛薊素屬于典型的Ⅱ類藥物，即屬于溶解度低但滲透性好的藥物[4]。目前水飛薊素上市口服制劑的藥效維持時(shí)間較短，每日需要服藥3～4次，而且血藥濃度不平穩(wěn)。因此，提高水飛薊素的溶解度和溶出速率成為提高其生物利用度的有效途徑[5]。筆者以“水飛薊素”“緩釋制劑”“提高生物利用度”“Silymarin”“Sustained-release preparation”“Improve the bioavailability”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月－2017年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink 等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)142篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。現(xiàn)對(duì)水飛薊素緩釋制劑的特點(diǎn)、應(yīng)用輔料、實(shí)例研究及缺點(diǎn)等進(jìn)行綜述，以期為水飛薊素緩釋制劑的研究及生產(chǎn)提供理論依據(jù)。

1 骨架型緩釋制劑

骨架型緩釋制劑是指藥物和一種或多種惰性骨架材料通過(guò)壓制、融合等技術(shù)制備成片狀、粒狀、團(tuán)塊狀或其他形式的制劑，其中骨架型緩釋片、骨架型緩釋膠囊、骨架型緩釋滴丸是骨架型緩釋制劑中制備工藝成熟且緩釋效果理想的代表劑型。

1.1 骨架型緩釋片

骨架型緩釋片具有開(kāi)發(fā)周期短、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)易、服用方便、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，已有較多中藥及其有效成分成功制成骨架型緩釋片。王建筑等[6]采用熔融法制備水飛薊素固體分散體，以魔芋膠為骨架材料混合其他輔料粉末直接壓片制備水飛薊素緩釋片，在pH為6.8的溶出介質(zhì)中能持續(xù)釋藥12 h。李慶國(guó)等[7]以聚乙烯吡咯烷酮為載體材料制備水飛薊素固體分散體，以羥丙基甲基纖維素為緩釋材料粉末直接壓片制備水飛薊素緩釋片，制得的緩釋片可持續(xù)釋放12 h，累積釋放度可達(dá)96.87%。骨架型緩釋片的缺點(diǎn)是開(kāi)始時(shí)釋放面積大，易產(chǎn)生藥物的初始突釋效應(yīng)，引起毒副反應(yīng)[8]；而且由于添加大量輔料，緩釋片的體積比較大，患兒及昏迷患者不易吞服。

1.2 骨架型緩釋膠囊

緩釋膠囊具有載藥范圍廣、釋藥速度容易控制、掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，可在膠囊殼中填充不同釋藥速率的制劑，從而達(dá)到控制藥物釋放速度的目的[9]。蘇玉永等[10]以泊洛沙姆為載體將水飛薊素制成固體分散體，再以羥丙基甲基纖維素為骨架材料混合其他輔料制軟材，整粒過(guò)篩裝入膠囊，制得的固體分散體緩釋膠囊可持續(xù)釋放12 h，累積釋放度達(dá)到99.6%。含油量高的藥物、液態(tài)藥物不適宜制成緩釋膠囊。另外，膠囊殼的損壞，會(huì)使里面的藥物提前釋放出來(lái)，造成藥物流失、藥效降低。

1.3 骨架型緩釋滴丸

滴丸劑具有不良反應(yīng)小、安全性好的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)輔料的不同，可制備出緩釋滴丸、速釋滴丸、腸溶滴丸等多種用途的滴丸劑[11]。唐春發(fā)[12]以聚乙二醇6000和泊洛沙姆188為聯(lián)合載體制備固體分散體，以硬脂酸為緩釋骨架材料制備成水飛薊素緩釋滴丸。與市售的水飛薊素片比較，水飛薊素緩釋滴丸緩釋效果良好，10 h的最大溶出百分率達(dá)到92.5%。緩釋滴丸可使用的基質(zhì)較少，且載藥量小，一般僅適宜于劑量小的藥物；研制品種多為改劑型或是單味藥；冷凝液品種較少，以上均制約了緩釋滴丸的大規(guī)模生產(chǎn)[13]。

骨架型緩釋制劑使用的骨架材料多為羥丙基甲基纖維素，緩釋效果可通過(guò)調(diào)整骨架材料用量來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前以中藥為模型的緩釋骨架仍處在起步階段，所用輔料多是借鑒化學(xué)藥物緩釋制劑輔料，研究依然滯后。骨架型緩釋制劑的制備工藝簡(jiǎn)易、載藥量大，需要借助緩釋材料實(shí)現(xiàn)緩釋的目的，存在著緩釋材料種類匱乏的問(wèn)題。

2 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒不僅能提高藥物的生物利用度[14]，還具有毒性低、生物相容性好、能避免藥物降解或泄漏的特點(diǎn)，具有緩釋效果和靶向性，但是載藥量較低[15]。固體脂質(zhì)納米粒提高難溶性藥物的生物利用度是通過(guò)脂質(zhì)對(duì)藥物的增溶作用、降低粒徑、增大比表面積、增強(qiáng)在胃腸道的附著性來(lái)達(dá)到的[16]。劉思佳等[17]給大鼠分別注射水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒與水飛薊素溶液，與水飛薊素溶液比較，固體脂質(zhì)納米粒生物利用度提高約2.87倍，且能持續(xù)釋放8 h以上。何軍[18]制備了水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒凍干粉，與市售水飛薊素普通片比較，水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒凍干粉生物利用度提高了3.1倍，并能持續(xù)釋放10 h以上；小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)中，其表現(xiàn)出肝靶向性，延長(zhǎng)了藥物在肝的滯留時(shí)間。固體脂質(zhì)納米粒存在著親水性藥物比親脂性藥物的包封率低的問(wèn)題[19]，而且固體脂質(zhì)納米粒的載藥量一般只能達(dá)到10%左右，載藥量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性下降，使用混合脂質(zhì)可提高載藥量，但緩釋性能就會(huì)受到影響[20]。

3 緩釋微丸

微丸不僅具有外形美觀、流動(dòng)性好、載藥范圍廣、釋藥穩(wěn)定、局部刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，還可在緩釋微丸中加入速釋微丸，從而避免體內(nèi)吸收時(shí)的時(shí)滯問(wèn)題[21]。趙海茵等[22]制備了水飛薊賓葡甲胺緩釋微丸，其體外釋放接近一級(jí)釋放模型，釋藥速度符合Fick’s第一定律。緩釋微丸可用輔料種類少，限制了緩釋微丸的應(yīng)用和發(fā)展。

4 緩釋凝膠劑

凝膠劑具有制備工藝簡(jiǎn)易、安全性好、依從性好、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。凝膠劑是藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑，通過(guò)改變輔料可制成緩釋、控釋不同用途的凝膠劑[23]。施海英等[24]制備了水飛薊賓緩釋凝膠劑，其在10 h內(nèi)具有良好的緩釋效果。凝膠劑可用輔料種類少，限制了凝膠劑的應(yīng)用。

5 介孔二氧化硅緩釋制劑

介孔二氧化硅是一種多孔結(jié)構(gòu)的藥物載體。將藥物裝載在介孔結(jié)構(gòu)中可實(shí)現(xiàn)藥物緩釋的目的，并且增加了水溶性差藥物的溶解速率，具有生物相容性良好、穩(wěn)定性高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)[25]，通過(guò)修飾還可達(dá)到靶向的目的[26]。Cao X等[27]將水飛薊素固體分散體、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素混合制粒，過(guò)篩得顆粒A；再將水飛薊素多孔二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素混合制粒，過(guò)篩得顆粒B；將顆粒A和顆粒B填充到膠囊中，體外釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑可持續(xù)釋放72 h。介孔二氧化硅的載藥容積有限、體內(nèi)代謝慢、裝載的藥物容易泄漏等缺點(diǎn)，限制了介孔二氧化硅的應(yīng)用[28]。

6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體通過(guò)延長(zhǎng)藥物治療濃度時(shí)間來(lái)提高藥效[29]，很大程度地提高藥物的生物利用度[30]；通過(guò)改變脂質(zhì)體的表面性質(zhì)來(lái)控制其體內(nèi)行為，如通過(guò)修飾可達(dá)到靶向或長(zhǎng)循環(huán)的目的[31]。Elmowafy M等[32]制備了水飛薊素脂質(zhì)體，其具有145～168 nm的優(yōu)良粒徑和60%以上的包封率，可持續(xù)釋放10 h以上。張勇等[33]制備了聚乙二醇修飾的水飛薊素脂質(zhì)體，其粒徑約為100 nm，包封率可達(dá)91.2%，體內(nèi)釋放表現(xiàn)出緩釋效果，并且在體內(nèi)能呈現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)作用。目前國(guó)內(nèi)脂質(zhì)體的制備工藝不成熟，所以上市藥品極少。因此，在制備工藝方面有待深入研究[34]。

7 滲透泵型制劑

滲透泵型制劑是目前延緩藥物釋放較為理想的制劑。滲透泵型制劑以滲透壓作為輸送的驅(qū)動(dòng)力，釋藥平穩(wěn)，使血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降到最小，而且釋藥幾乎不受pH值、胃腸道蠕動(dòng)以及食物等因素的影響[35]。Xie Y等[36]以聚乙烯吡咯烷酮為載體，制備了水飛薊素固體分散體，再將水飛薊素固體分散體粉末與輔料混合、壓片，以乙酸纖維素的丙酮溶液作為包衣液，以聚乙二醇4000作為包衣液中的致孔劑，制得的片劑可持續(xù)釋放20 h。滲透泵型制劑的缺點(diǎn)是激光打孔可使包衣層損壞，并且當(dāng)釋藥孔道較少時(shí)，釋藥孔容易在胃腸道被堵塞而導(dǎo)致無(wú)規(guī)則釋藥。

8 結(jié)語(yǔ)

水飛薊素是多組分難溶藥物，在制備緩釋制劑時(shí)，不僅要保證難溶組分的釋放，而且要兼顧理化性質(zhì)不同的各組分的同步釋放。這就要求在制備水飛薊素緩釋制劑時(shí)，要解決好材料和劑型的選擇問(wèn)題，只有選擇合適材料和劑型才能達(dá)到所需要的緩釋效果[37]。緩釋制劑的穩(wěn)定性、制備工藝、輔料種類等方面的不成熟，是緩釋制劑仍面臨的難題[38]，這也是藥劑工作者今后主要研究、探索的方向。今后應(yīng)從提高水飛薊素緩釋制劑的穩(wěn)定性和優(yōu)化制備工藝、豐富輔料品種著手進(jìn)行研究。

[1] Mili? N，Milo?evi? N，Suvajd?i? L，et al.New therapeutic potentials of milk thistle：silybum marianum[J].Nat Prod Commun，2013，8（12）：1801-1810.

[2] 張立海，慈慧.水飛薊素保肝的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].首都醫(yī)藥，2012，19（8）：47-48.

[3] 曾劍鋒.水飛薊素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（1）：112-114.

[4] Kawabata Y，Wada K，Nakatani M，et al.Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system：basic approaches and practical applications[J].Int J Pharm，2011，420（1）：1-10.

[5] Sareen S，Mathew G，Joseph L.Improvement in solubility of poor water-soluble drugs by solid dispersion[J].Int J Pharm Investig，2012，2（1）：12-17.

[6] 王建筑，李菲，郝吉福，等.水飛薊素骨架型緩釋片的制備[J].中成藥，2013，35（5）：1104-1106.

[7] 李慶國(guó)，關(guān)世俠，郭慧珍.水飛薊素緩釋片的制備及體外釋藥機(jī)制研究[J].中國(guó)藥房，2013，24（19）：1770-1772.

[8] 肖娟.普拉克索蠟質(zhì)骨架片的制備及其體內(nèi)外相關(guān)性研究[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2013.

[9] 岳珍.托普司他緩釋微丸膠囊的研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2016.

[10] 蘇玉永，劉亞妮，嚴(yán)慧娟，等.水飛薊素固體分散緩釋膠囊的研制[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（24）：2115-2117.

[11] 辛嫣瓊，王金，潘輝，等.緩釋滴丸的研究進(jìn)展[J].黑龍江醫(yī)藥，2013，26（3）：428-429.

[12] 唐春發(fā).水飛薊素緩釋滴丸的研制及其體外釋放特性[J].中國(guó)藥師，2005，8（4）：273-277.

[13] 周長(zhǎng)征.緩釋滴丸的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（3）：250-252.

[14] Shangguan M，Qi J，Lu Y，et al.Comparison of the oral bioavailability of silymarin-loaded lipid nanoparticles with their artificial lipolysate counterparts：implications on the contribution of integral structure[J].Int J Pharm，2015，489（1/2）：195-202.

[15] Zhao Y，Chang YX，Hu X，et al.Solid lipid nanoparticles for sustained pulmonary delivery of Yuxingcao essential oil：preparation，characterization and in vivo evaluation[J].Int J Pharm，2017，516（1/2）：364-371.

[16] 莊珊珊，陳菊明，王文月，等.提高水飛薊素生物利用度新技術(shù)的研究概況[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（24）：2158-2161.

[17] 劉思佳，于蓮，杜妍，等.水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2012，35（5）：56-57.

[18] 何軍.水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其口服生物利用度、肝靶向性的研究[D].成都：四川大學(xué)，2005.

[19] Cengiz M，Kutlu HM，Burukoglu DD，et al.A comparative study on the therapeutic effects of silymarin and silymarin-loaded solid lipid nanoparticles on D-GaIN/TNF-α-induced liver damage in Balb/c mice[J].Food Chem Toxicol，2015，doi：10.1016/j.fct.2014.12.011.

[20] 丁立新，柴佳麗，李煥，等.固體脂質(zhì)納米粒的研究新進(jìn)展[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2014，26（20）：69-71.

[21] 黃媛萍，賴春花.緩控釋微丸制劑的研究進(jìn)展[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，22（2）：88-91.

[22] 趙海茵，趙燕敏，包強(qiáng)，等.水飛薊賓葡甲胺緩釋微丸的制備與體外釋放度考察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（11）：1490-1494.

[23] 馬維娜，谷福根.藥用凝膠劑的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17（12）：1624-1628.

[24] 施海英，陳鈞，費(fèi)超群，等.水飛薊賓緩釋凝膠劑的制備及體外釋藥特性研究[J].中成藥，2013，35（3）：491-495.

[25] 胡延臣，王彥竹，王思玲.納米多孔二氧化硅作為藥物載體的研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，27（12）：961-967.

[26] Wang CF，M?kil? EM，Kaasalainen MH，et al.Dual-drug delivery by porous silicon nanoparticles for improved cellular uptake，sustained release，and combination therapy[J].Acta Biomater，2015，doi：10.1016/j.actbio.2015.01.021.

[27] Cao X，F(xiàn)u M，Wang L，et al.Oral bioavailability of silymarin formulated as a novel 3-day delivery system based on porous silica nanoparticles[J].Acta Biomater，2012，8（6）：2104-2112.

[28] 唐佳民，張瑞濤.介孔二氧化硅納米粒的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30（11）：1422-1426.

[29] El-Samaligy MS，Afifi NN，Mahmoud EA.Evaluation of hybrid liposomes-encapsulated silymarin regarding physical stability and in vivo performance[J].Int J Pharm，2006，319（1/2）：121-129.

[30] Kumar N，Rai A，Reddy ND，et al.Silymarin liposomes improves oral bioavailability of silybin besides targeting hepatocytes，and immune cells[J].Pharmacol Rep，2014，66（5）：788-798.

[31] Ran R，Middelberg AP，Zhao CX.Microfluidic synthesis of multifunctional liposomes for tumour targeting[J].Colloid Surface B，2016，doi：10.1016/j.colsurfb.2016.09.016.

[32] Elmowafy M，Viitala T，Ibrahim HM，et al.Silymarin loaded liposomes for hepatic targeting：in vitro evaluation and HepG2 drug uptake[J].Eur J Pharm Sci，2013，50（2）：161-171.

[33] 張勇，李娟，肖波，等.PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體的制備及體外釋放研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2010，18（3）：239-243.

[34] 劉曉謙，王錦玉，仝燕，等.脂質(zhì)體制備技術(shù)及其研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46（14）：1084-1088.

[35] Habib BA，Rehim RT，Nour SA.Feasibility of optimizing trimetazidine dihydrochloride release from controlled porosity osmotic pump tablets of directly compressed cores[J].J Adv Res，2014，5（3）：347-356.

[36] Xie Y，Lu Y，Qi J，et al.Synchronized and controlled release of multiple components in silymarin achieved by the osmotic release strategy[J].Int J Pharm，2013，441（1/2）：111-120.

[37] 楊慧丹，劉志宏，林密真，等.口服中藥骨架緩釋制劑的研究進(jìn)展[J].中草藥，2015，46（24）：3766-3770.

[38] 劉娛姍，高署，柯學(xué)，等.難溶性藥物固體分散體研究新進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2013，37（4）：166-173.

（編輯：余慶華）

R944.9

A

1001-0408（2017）28-4011-04

2016-12-06

2017-08-17）

＊碩士。研究方向：緩控釋制劑、外用制劑研究及中藥新藥研發(fā)。電話：0451-87266906。E-mail：1049132403@qq.com

#通信作者：教授。研究方向：緩控釋制劑、外用制劑研究及中藥新藥研發(fā)。電話：0451-87266906。E-mail：yhz8709@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.33