蔡歡 何玉秀

河北師范大學(xué)體育學(xué)院 人體運(yùn)動(dòng)生物信息測評(píng)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（石家莊 050024）

運(yùn)動(dòng)影響糖尿病心肌病患者心肌代謝機(jī)能的研究進(jìn)展

蔡歡 何玉秀

河北師范大學(xué)體育學(xué)院 人體運(yùn)動(dòng)生物信息測評(píng)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（石家莊 050024）

糖尿病心肌??；心肌代謝；運(yùn)動(dòng)干預(yù)；調(diào)控機(jī)制

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是一種特殊的心肌病，由糖尿病繼發(fā)而來，且獨(dú)立于冠心病和高血壓之外，通過影響心肌細(xì)胞重塑最終引起心臟收縮舒張功能障礙[1]。糖尿病心肌病患者存在脂肪酸代謝增加和葡萄糖代謝的慢性抑制，盡管這種能量轉(zhuǎn)換在發(fā)病初期是適應(yīng)性的變化，但是由于過度的利用脂肪酸氧化和不靈活的利用代謝產(chǎn)物可能成為糖尿病心肌病的病因之一；此外，心肌細(xì)胞收縮蛋白和鈣調(diào)蛋白經(jīng)蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等第二信使介導(dǎo)的糖基化，二酰甘油和神經(jīng)酰胺堆積所導(dǎo)致的脂肪毒性以及線粒體功能異常和氧化應(yīng)激水平增加等，這些均導(dǎo)致糖尿病心肌病發(fā)病過程中心臟出現(xiàn)以脂肪酸利用率增加和葡萄糖利用率降低為特征的糖、脂代謝紊亂，嚴(yán)重影響心臟正常的生理功能[1]。有氧運(yùn)動(dòng)可以提高心肌胰島素敏感性，減少游離脂肪酸，對(duì)肥胖人群和糖尿病患者心臟功能有一定改善作用，是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效手段[2]。本文就運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病心肌病患者心肌代謝機(jī)能的影響進(jìn)行綜述，為運(yùn)動(dòng)防治糖尿病心肌病提供依據(jù)。

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)DCM心肌代謝機(jī)能的影響

1.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌糖、脂代謝的影響

研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)可以提高有氧代謝能力，增加線粒體數(shù)量，提高有氧代謝酶的活性[2]。然而心肌細(xì)胞在耐力訓(xùn)練中代謝的適應(yīng)性卻不明確，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌代謝改變的直接研究很少，且研究結(jié)果各異。Burelle等[3]研究發(fā)現(xiàn)10周遞增負(fù)荷跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（跑速為25米/分，坡度為16度）可以有效提高心肌缺血大鼠心肌糖和脂肪的有氧氧化，降低糖酵解的供能比例。由于Burelle等的研究中關(guān)于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度只提供了跑速與坡度，為了解在何種運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下運(yùn)動(dòng)可以改變心肌底物利用率，根據(jù)Bedford等1979年對(duì)大鼠不同速度和坡度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)與攝氧量關(guān)系的研究，可以推斷得知Burelle等所進(jìn)行的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度約為80%～85%VO2max[4]。此外，Brod?erick等[5]對(duì)糖尿病心肌病大鼠進(jìn)行為期10周的遞增負(fù)荷跑臺(tái)訓(xùn)練（80%VO2max），結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動(dòng)可緩解大鼠心肌糖、脂代謝紊亂，且提高其心臟功能。Hafstad等[6]認(rèn)為，相比于中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，只有高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)才能改變正常大鼠心肌能量底物利用率。為了驗(yàn)證不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)糖尿病心臟病的影響，研究采用8周高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（85%～90%VO2max）和中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（65%～70%VO2max），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種運(yùn)動(dòng)都提高了大鼠心肌葡萄糖的利用率，降低了游離脂肪酸水平，提高機(jī)體有氧能力，然而脂代謝水平不變。此外，只有高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)可以提高心肌的糖耐量。這些研究成果的差異可能與不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)機(jī)體刺激程度不同有關(guān)。當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到70%VO2max以上時(shí)，心肌內(nèi)糖代謝水平改變；而當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度在80%VO2max以上，心肌脂代謝才有變化。此外，8周中等強(qiáng)度耐力訓(xùn)練可以提高心肌糖代謝水平，但持續(xù)10周以上才有可能對(duì)心肌脂代謝產(chǎn)生影響。上述研究提示，運(yùn)動(dòng)可以改善糖尿病大鼠的能量代謝，提高糖代謝水平。

以上動(dòng)物研究表明，運(yùn)動(dòng)可以緩解心肌缺血大鼠、糖尿病心肌病大鼠和正常大鼠心肌糖、脂代謝紊亂，然而人體研究尚少。Soto等[7]對(duì)身體健康的老年人進(jìn)行為期11個(gè)月的遞增負(fù)荷耐力訓(xùn)練（最初訓(xùn)練強(qiáng)度為60%～70%VO2max，3個(gè)月后運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度增加到70%～80%VO2max），結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐力訓(xùn)練可以顯著提高心肌糖代謝水平，然而脂代謝無顯著變化。其主要運(yùn)用正電子發(fā)射層析成像技術(shù)（positron emission tomography technology，PET），通過對(duì)心肌內(nèi)11C-葡萄糖和11C-棕櫚酸放射示蹤從而計(jì)算出心肌葡萄糖利用率和脂肪酸利用率。此外，Stolen等[8]也用正電子發(fā)射層析成像技術(shù)對(duì)心肌內(nèi)放射性的葡萄糖和脂肪酸標(biāo)志物進(jìn)行跟蹤，證明了運(yùn)動(dòng)可以提高心肌內(nèi)葡萄糖利用率。這提示運(yùn)動(dòng)也可以改善人體心肌的代謝機(jī)能。

1.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌糖基化終產(chǎn)物堆積的影響

高血糖是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，細(xì)胞內(nèi)外的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)暴露在高糖的環(huán)境中，產(chǎn)生糖化反應(yīng)，形成糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）。AGE改變細(xì)胞外基質(zhì)，使組織柔韌性下降，促使心肌細(xì)胞硬度增加，AGE也可以與AGE受體（RAGE）結(jié)合，調(diào)控疾病的病理進(jìn)程。RAGE在糖尿病、衰老、高糖飲食中表達(dá)顯著增加，與心肌功能的損傷有密切聯(lián)系[9]。RAGE的激活影響心肌鈣穩(wěn)態(tài)、心肌結(jié)構(gòu)改變、ROS產(chǎn)生增加、NO的生物活性降低?？扇苄訰AGE（sRAGE）既可以作為AGE的清道夫，又可以與激活RAGE的配體競爭，阻礙RAGE的激活，因此循環(huán)中sRAGE的增加，抑制了AGE/RAGE信號(hào)通路的表達(dá)，起到保護(hù)心肌的作用[10]。

盡管運(yùn)動(dòng)對(duì)AGE/RAGE信號(hào)通路影響的研究很多，但涉及其對(duì)心臟功能影響的研究很少。有研究顯示運(yùn)動(dòng)可以抑制老齡大鼠的心室肌纖維化以及AGEs水平[11]。在對(duì)2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，12周遞增負(fù)荷功率自行車訓(xùn)練可提高循環(huán)sRAGE的水平，體重、血壓、內(nèi)臟脂肪、載脂蛋白B、游離脂肪酸、C-反應(yīng)蛋白水平顯著下降，提示有氧運(yùn)動(dòng)可提高sRAGE的水平，降低心血管危險(xiǎn)因子[10]。然而，在Zucker肥胖大鼠模型中，運(yùn)動(dòng)雖然降低了血漿AGEs的水平，但不影響血糖、血脂、血胰島素、血液氧化應(yīng)激物或免疫標(biāo)志物的水平[12]。另外，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌糖毒性的改善也體現(xiàn)在人體實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低由于高齡造成的心肌細(xì)胞纖維化和糖基化終產(chǎn)物的堆積[11]。為期1年的耐力訓(xùn)練配合抗糖基化終產(chǎn)物的藥物治療，可提高機(jī)體VO2max，維持心臟舒張功能，降低糖基化終產(chǎn)物的堆積[13]。

1.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌細(xì)胞脂肪毒性的影響

體內(nèi)脂肪酸大多儲(chǔ)存于脂肪組織，但有小部分儲(chǔ)存于骨骼肌、肝臟、胰腺和心肌細(xì)胞中。DCM的代謝特征為心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的攝取與代謝率增加，同時(shí)伴有胰島素抵抗，葡萄糖攝取與代謝降低，長期如此可導(dǎo)致脂肪毒性，即心肌脂質(zhì)積累，脂肪酸合成三酰甘油（triacylglycerol，TAG）。盡管TAG本身不是毒性物質(zhì)，但脂肪酸在非氧化通路中代謝，會(huì)產(chǎn)生一系列二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和神經(jīng)酰胺等中間產(chǎn)物，激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），增加心肌細(xì)胞纖維化和凋亡，擾亂胰島素信號(hào)通路[14]。

在正常大鼠中，短期高強(qiáng)度游泳訓(xùn)練后心肌TAG存儲(chǔ)增加，同時(shí)伴有甘油二酯酰轉(zhuǎn)移酶-1（diacylglycer?ol acyltransferase-1，DGAT1）水平升高 ，神經(jīng)酰胺和DAG水平下降，CD36和脂蛋白酶成倍增加，丙酮酸脫氫 酶 激 酶 4（peruvate dehydrogenase kinase-4，PDK4）、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmitoltrans?ferase 1，CPT1）、過氧化物酶體增殖物激活受體α（per? oxisome proliferator activated receptor α，PPARα）在運(yùn)動(dòng)后也有顯著增加，因此運(yùn)動(dòng)可以降低造成心肌脂肪毒性的有害脂類的生成[15]。在肥胖大鼠中，耐力訓(xùn)練或力量訓(xùn)練可以減少心肌中TAG的含量，同時(shí)提高射血分?jǐn)?shù)[16]。飲食引起的肥胖大鼠模型中，運(yùn)動(dòng)可以減少心肌TAG含量，然而對(duì)DAG和神經(jīng)酰胺水平的影響并不清楚[6]。

在健康人群中，一次性運(yùn)動(dòng)可通過血液中游離脂肪酸水平的升高而增加心肌脂質(zhì)含量[17]。那么一段時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)不會(huì)對(duì)心肌TAG有一定影響呢？Schrauwen-Hinderling等[18]通過氫-磁共振波譜（Hydro?gen-magnetic resonance spectrum，H-MRS）和磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)檢測肥胖癥患者3個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)附加抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后心肌脂質(zhì)含量的變化，結(jié)果顯示：鍛煉后心肌脂質(zhì)含量從0.99% ±0.15%下降到0.54%±0.04%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且其下降與體重和體脂率的下降呈線性關(guān)系，提示從長遠(yuǎn)來看，運(yùn)動(dòng)引起心肌脂質(zhì)含量的減少將有利于降低心肌脂毒性的風(fēng)險(xiǎn)。Kosmala等[19]研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能減輕肥胖癥患者心肌細(xì)胞的脂肪浸潤，增強(qiáng)心肌纖維收縮力，改善左心室收縮功能。然而，Schrauwen-Hinderling等[20]對(duì)肥胖的糖尿病患者進(jìn)行同樣的3個(gè)月有氧加抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鍛煉后心肌脂質(zhì)含量沒有明顯變化，但是左心室射血分?jǐn)?shù)、心指數(shù)、心輸出量、最大攝氧量和胰島素敏感性都有顯著性提高，這可能是由受試者人數(shù)較少（11人）所致。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌線粒體功能的影響

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM線粒體生物合成的影響

運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟的保護(hù)作用不僅僅是降低心血管危險(xiǎn)因子，而且與抗氧化能力的提高、線粒體功能的增強(qiáng)以及生理性心肌肥大有關(guān)[21]。心臟對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)表現(xiàn)在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的提高和線粒體呼吸功能的增強(qiáng)。盡管運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）提高骨骼肌線粒體的生物合成，增加線粒體數(shù)量和體積，提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporters 4，GLUT4）的表達(dá)從而提高葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，但是探討心肌線粒體生物合成的研究并不多[22]。

Vettor等[23]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以激活并提高心肌線粒體生物合成，6周遞增負(fù)荷游泳訓(xùn)練（每周5天，每次90分鐘）可以提高健康大鼠心肌內(nèi)皮NO合成酶（endotheli?al nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)，提高PGC-1α、核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF-1）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，Tfam）的表達(dá)，同時(shí)線粒體數(shù)量、體積以及葡萄糖攝取率也在運(yùn)動(dòng)后顯著增加。對(duì)正常大鼠的研究表明，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)只能提高骨骼肌線粒體生物合成而對(duì)心肌沒有明顯作用[24]。5周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（每周5天，速度10～11米/秒，共300米）可以顯著提高糖尿病心肌病大鼠心肌線粒體生物合成標(biāo)志物線粒體融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）和發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1（dynaminrelated protein 1，Drp-1）的表達(dá)水平，提高線粒體功能[25]。Wang等[26]研究表明，糖尿病大鼠線粒體DNA的損傷以及線粒體生物合成的阻礙可通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練而得到一定的恢復(fù)，PGC1-α通過調(diào)控其下游轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)從而控制線粒體的生物合成和功能，因而在調(diào)控心肌能量代謝中起到關(guān)鍵作用。然而高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)既可以提高正常大鼠也可以提高肥胖大鼠的心肌線粒體含量[26]，因此運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的不同影響了運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌線粒體生物合成的作用。此外，有氧間歇訓(xùn)練（aerobic inter?val training，AIT）也可以通過改善線粒體功能從而提高心衰后心臟的功能[27]。8周AIT跑臺(tái)訓(xùn)練后（運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為80%～90%VO2max，間歇期的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為65%～75%VO2max），心肌線粒體功能提高，主要表現(xiàn)在P/O比值的增加，復(fù)合物I、III、IV活性增加，線粒體分裂增加、融合減少，核PGC1-α表達(dá)增加，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-related kinase，ERK1/2）-c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）-P53信號(hào)通路表達(dá)下降[27]。因此，AIT通過抑制線粒體病理性的重塑從而提高心肌線粒體活性，維持心臟功能。

線粒體功能下降導(dǎo)致糖尿病心肌病的形成，而長期中等強(qiáng)度訓(xùn)練通過激活PGC1-α和Akt信號(hào)通路，減少了心肌細(xì)胞的纖維化以及凋亡，增加了線粒體的生物合成，維持糖尿病心肌病患者心肌的正常功能[26]。此外，AIT也可以通過改善線粒體功能從而提高冠心病、高血壓、心衰后心臟的功能[27]，但對(duì)糖尿病心肌病患者的影響尚未有研究證實(shí)。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌線粒體鈣離子的影響

運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞線粒體功能的提高還表現(xiàn)在提高線粒體對(duì)鈣離子的利用上。盡管目前未見系統(tǒng)的研究，但是糖尿病大鼠經(jīng)過耐力訓(xùn)練后的心肌線粒體鈣利用率的提高與線粒體呼吸能力的加強(qiáng)顯而易見[6]。鈣離子通過單向離子通道進(jìn)出線粒體，并且受胞漿鈣離子穩(wěn)態(tài)的影響[28]。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）是位于線粒體內(nèi)膜控制離子通透性的裝置，當(dāng)線粒體自由基增加或鈣負(fù)荷、MPTP通透性增加，基質(zhì)中的鈣離子更易通過MPTP，從而進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體外膜紊亂，釋放促細(xì)胞凋亡因子在線粒體內(nèi)外膜之間的空隙中[28]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌病的心肌細(xì)胞中鈣離子攝取增加，MPTP開放閾值降低，導(dǎo)致線粒體能量代謝失衡[29]。耐力運(yùn)動(dòng)可以通過提高M(jìn)PTP敏感性從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。Magalhaes等[30]對(duì)小鼠進(jìn)行為期5周的跑臺(tái)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)心肌線粒體通透性降低，表現(xiàn)為從MPTP開啟到最大滲透速率的時(shí)間延長。此外，8周中等強(qiáng)度游泳訓(xùn)練可以提高糖尿病小鼠心肌鈣離子的平衡，降低線粒體解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein-2，UCP-2）的表達(dá)，提高M(jìn)PTP開放的閾值，降低線粒體對(duì)鈣離子的攝取，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的紊亂[31]。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌氧化應(yīng)激水平的影響

3.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激通過對(duì)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)產(chǎn)生過氧化反應(yīng)或激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，從而產(chǎn)生組織損傷。心肌作為代謝活性很高的組織，其抗氧化因子水平較其它組織低，所以容易受到過氧化物、超氧化物等自由基損傷。線粒體是產(chǎn)生自由基的主要場所，急性運(yùn)動(dòng)后自由基的短暫增加通過使細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，從而破壞組織的正常結(jié)構(gòu)；然而自由基的短暫增加也具有健康促進(jìn)的作用，尤其是可以增加胰島素的敏感性[32，33]。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過增加線粒體內(nèi)自由基的生成而提高PGC1-α、PGC1-β以及PPARγ的表達(dá)以提高胰島素敏感性以及過氧化物酶的活性，從而減少心肌胰島素抵抗。通過服用抗氧化物而阻斷運(yùn)動(dòng)引起的自由基的生成，不會(huì)引起胰島素敏感性的提高以及抗氧化性的提高[32]。然而一些研究表明，ROS水平的升高會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，其中原因可能在于如果長時(shí)間暴露在氧化應(yīng)激水平高的環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，而ROS在一段時(shí)間內(nèi)短暫的升高會(huì)給機(jī)體帶來有益的反應(yīng)[33]。

3.2 耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)DDCCMM心肌氧化應(yīng)激的影響

長時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的作用與一次性運(yùn)動(dòng)不同。運(yùn)動(dòng)所引起的一系列改變，如胰島素信號(hào)通路表達(dá)提高、炎癥反應(yīng)減少、血漿脂質(zhì)分布改變、RAS活性降低等，都是通過ROS酶活性的降低而減少糖尿病心肌細(xì)胞中ROS量的結(jié)果。

Bo等[34]的研究表明，健康大鼠在進(jìn)行一次性劇烈運(yùn)動(dòng)后線粒體ROS產(chǎn)生增加，呼吸鏈?zhǔn)悸?lián)增加，P/O比值下降；而長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練大鼠在一次性運(yùn)動(dòng)后線粒體ROS的產(chǎn)生量顯著降低。長時(shí)間運(yùn)動(dòng)會(huì)提高健康大鼠心臟NOS的表達(dá)，提高NO水平和NOS活性[23]。此外，10周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著增加心梗大鼠心肌細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）的活性，抑制丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表達(dá)，通過降低心肌的氧化應(yīng)激水平，提高抗氧化能力，從而增強(qiáng)了左心室的收縮功能[35]。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)如游泳或跑步，可以提高心臟對(duì)氧化應(yīng)激的耐受性，從而達(dá)到提高心臟功能，預(yù)防心血管疾病的作用；然而當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過大時(shí)，過高的氧化應(yīng)激水平會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，從而引起心肌損傷[36]。

糖尿病心肌病由于氧化應(yīng)激水平升高，抗氧化能力下降，NO的生物活性受到抑制。然而，3周低脂膳食結(jié)合中等強(qiáng)度有氧訓(xùn)練可以顯著提高心肌細(xì)胞數(shù)量，降低熱休克蛋白（heat shock protein）的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，同時(shí)伴有NO產(chǎn)生的增加，NO生物活性的增加可能是由于超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）參與調(diào)節(jié)NO與過氧亞硝酸鹽之間的平衡[36]。低強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可以提高2型糖尿病大鼠的NO水平，使NO的產(chǎn)生量大于ROS的產(chǎn)生量[37]。因此，適宜的耐力訓(xùn)練可以降低糖尿病心肌細(xì)胞中ROS的水平，保護(hù)心肌。

3.3 力量訓(xùn)練對(duì)DDCCMM心肌氧化應(yīng)激的影響

與有氧運(yùn)動(dòng)不同，力量訓(xùn)練使血壓急速升高，外周阻力增加，因此對(duì)心臟有很大的壓力[38]。但力量訓(xùn)練對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)與功能有良好的影響，不僅在高血糖和高血壓方面發(fā)揮控制作用，還可通過降低氧化應(yīng)激水平減少心臟的損傷[38]。Ahmadiasl等[39]通過對(duì)正常小鼠進(jìn)行為期4周和12周的力量訓(xùn)練（70%1RM），結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能改善，冠狀動(dòng)脈血流量增加，而SOD、MDA、GPX、過氧化氫酶（catalase，CAT）等無明顯變化，這說明了一定強(qiáng)度的力量訓(xùn)練不會(huì)引起自由基的增加，也不會(huì)降低抗氧化物的活性。Ghiasi等[40]對(duì)小鼠進(jìn)行為期4周和16周的抗阻訓(xùn)練，訓(xùn)練后機(jī)體內(nèi)MDA、GPX提高，但其中4周訓(xùn)練后血清肌酸激酶（cre?atine kinase，CK）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）濃度升高，說明有組織的損傷；而16周后，其濃度與對(duì)照組比較無顯著變化，提示心肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有適應(yīng)性反應(yīng)。因此力量訓(xùn)練也可作為糖尿病心肌病患者運(yùn)動(dòng)處方中的被選運(yùn)動(dòng)形式。

4 小結(jié)

糖尿病心肌病是由糖尿病繼發(fā)而來，早期的高血糖引起心肌胰島素抵抗，導(dǎo)致心肌細(xì)胞對(duì)糖脂的攝取與利用平衡破壞，糖代謝降低，脂代謝升高，造成心肌糖毒性和脂肪毒性，進(jìn)一步損傷心肌線粒體的功能。線粒體是自由基的主要場所，心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激水平的升高攻擊心肌膜結(jié)構(gòu)，引起糖尿病介導(dǎo)的線粒體功能障礙，從而損傷心肌的能量代謝。因此，在糖尿病心肌病的早期，對(duì)糖尿病心肌能量代謝紊亂的干預(yù)是一個(gè)重要的靶點(diǎn)。藥物可以逆轉(zhuǎn)早期糖尿病心肌病的發(fā)病進(jìn)程[41]，那么運(yùn)動(dòng)是否也有同樣的作用呢？已有的研究表明，運(yùn)動(dòng)可以通過降低胰島素抵抗，加強(qiáng)血糖控制，降低血脂以及增強(qiáng)線粒體功能，控制氧化應(yīng)激水平。因此，理論上推測，運(yùn)動(dòng)可以在糖尿病心肌病的早期改善心肌的代謝機(jī)能，改善糖尿病心肌病人的心臟狀況。然而，目前關(guān)于糖尿病心肌病的運(yùn)動(dòng)療法研究并不全面，而且不同運(yùn)動(dòng)形式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和訓(xùn)練時(shí)間對(duì)糖尿病心肌病的影響也各異；而且多數(shù)研究是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且著重探討的是運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病心肌病影響的分子機(jī)制。值得注意的是，人體與動(dòng)物模型相比，糖尿病的嚴(yán)重程度以及病程并不完全一樣，這些會(huì)影響到機(jī)體對(duì)一次性運(yùn)動(dòng)或長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的耐受性和適應(yīng)性。因此，今后的研究應(yīng)基于深入探討糖尿病心肌病患者的適宜運(yùn)動(dòng)處方，以便更好地發(fā)揮運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究對(duì)DCM臨床實(shí)踐的指導(dǎo)作用。

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2016.06.01

何玉秀，Email：shiohe@163.com