李建立 侯艷寧

(河北省人民醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)甾體17β雌二醇發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展

李建立 侯艷寧1

(河北省人民醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)甾體；17β雌二醇；神經(jīng)保護(hù)；神經(jīng)發(fā)育

神經(jīng)甾體具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，被稱為第四類神經(jīng)遞質(zhì)，可由膠質(zhì)細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞和神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成〔1,2〕或由外周腺體合成通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔3〕。神經(jīng)甾體在腦內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于外周血〔4〕,其主要包括孕稀醇酮(PREG)及其硫酸質(zhì)、脫氫表雄酮(DHEA)及其硫酸質(zhì)、孕酮(PROG)及別孕稀醇酮(AP)及雌二醇等。神經(jīng)甾體具有廣泛的生理和藥理作用，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)甾體具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、改善學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)保護(hù)作用〔5〕。雌二醇作為一種神經(jīng)活性甾體，近年來(lái)對(duì)其在神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)保護(hù)、改善學(xué)習(xí)記憶等方面的作用進(jìn)行了大量研究，現(xiàn)將神經(jīng)甾體17β雌二醇發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 雌二醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的作用

目前有研究〔6〕表明，發(fā)育期大腦可合成雌二醇并通過(guò)自分泌或旁分泌的方式對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，參與調(diào)節(jié)大腦多個(gè)部位的發(fā)育如大腦皮層、下丘腦、海馬、中腦等部位。雌二醇參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的分化過(guò)程，并參與發(fā)育期神經(jīng)元存活的4個(gè)過(guò)程：①軸突生長(zhǎng);②樹(shù)突生長(zhǎng);③樹(shù)突棘生長(zhǎng)及突觸的形成，同時(shí)通過(guò)多種機(jī)制參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化。目前研究〔7〕認(rèn)為雌二醇發(fā)揮作用可能與經(jīng)典的雌二醇受體(α與β受體)有關(guān)，也可能通過(guò)膜受體G蛋白耦聯(lián)受體(GPR)30發(fā)揮作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

雌二醇在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用：張吉強(qiáng)等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，出生后大鼠大腦能表達(dá)雌二醇合成酶即芳香化酶及雌激素β受體,這提示雌二醇可能通過(guò)其受體發(fā)揮作用并對(duì)早期的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用；Brannvall等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)雌激素處理能促進(jìn)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞而非成年神經(jīng)干細(xì)胞的增生；馬路等〔10〕在研究雌激素合成酶與雌激素受體在神經(jīng)干細(xì)胞及其分化后細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雌二醇還能誘導(dǎo)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化,但對(duì)成年神經(jīng)干細(xì)胞無(wú)作用,這提示雌二醇對(duì)胚胎發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)發(fā)育具有重要作用。

雌二醇還可抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡：雌二醇可能作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用,還可能通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子間相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,激活神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制神經(jīng)元的凋亡；在去卵巢的大鼠模型中發(fā)現(xiàn),雌激素缺乏會(huì)引起海馬和皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的改變，并出現(xiàn)凋亡細(xì)胞〔11〕；另有相關(guān)資料〔12〕表明，雌激素可阻止大腦皮質(zhì)的成神經(jīng)細(xì)胞DNA斷裂,進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。

雌二醇也可通過(guò)多種途徑參與突觸的形成： Haraguchi等〔13〕研究認(rèn)為雌二醇通過(guò)提高大腦皮層中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹(shù)突與軸突的形成；Sato等〔14〕也發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過(guò)促進(jìn)BDNF的釋放來(lái)促進(jìn)海馬突觸的形成；Ruiz-Palmero等〔15〕研究認(rèn)為雌二醇通過(guò)抑制發(fā)育期海馬神經(jīng)元的Notch信號(hào)提高Ngn3的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)突觸的生成；Ruiz-Palmero等〔16〕在研究G蛋白耦聯(lián)雌激素受體與突觸形成時(shí)發(fā)現(xiàn)，雌二醇可通過(guò)G蛋白耦聯(lián)雌激素受體-1激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號(hào)通路從而促進(jìn)海馬神經(jīng)元突觸形成。

2 雌二醇的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 雌二醇對(duì)大腦缺血缺氧性損傷的保護(hù)作用 新生兒也可能由于早產(chǎn)或其他原因?qū)е氯毖毖跣源竽X損傷，這可能會(huì)影響遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶功能。Gerstner等〔17〕研究認(rèn)為17-β雌二醇可通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用對(duì)新生鼠大腦因缺血缺氧引起的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。雖已有大量研究證實(shí)雌二醇對(duì)局灶性和全腦缺血引起的大腦損傷具有保護(hù)作用，但關(guān)于其機(jī)制目前仍不確切。Sehara等〔18〕研究表明雌二醇通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3上調(diào)生存素的表達(dá)對(duì)大鼠大腦缺血性損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。Jover-Mengual等〔19〕在研究雌二醇通過(guò)PI3K/蛋白激酶B(Akt)通路抑制缺血導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡時(shí)指出，心臟外科手術(shù)或心臟驟停均會(huì)引起全腦缺血，選擇性地引起海馬CA1區(qū)凋亡樣損傷，雌二醇可通過(guò)激活PI3K-Akt信號(hào)通路抑制全腦缺血模型中海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的凋亡。Lebesgue等〔20〕認(rèn)為是由于雌二醇與雌激素膜受體GPR30及核受體相互作用激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等對(duì)大腦缺血引起的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。Raval等〔21〕則發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過(guò)激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)通路對(duì)大腦缺血引起的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。雌二醇對(duì)大腦缺血缺氧性損傷產(chǎn)生保護(hù)作用的機(jī)制十分復(fù)雜，仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 雌二醇促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù) 周圍神經(jīng)損傷的再生修復(fù)一直是臨床治療和基礎(chǔ)研究的難題。雌二醇作為一種內(nèi)源性神經(jīng)甾體在全身多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，其中神經(jīng)系統(tǒng)也是其靶器官。Sekiguchi等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)雌二醇可以通過(guò)降低猬因子相互作用蛋白(HIP)的表達(dá)促進(jìn)已受損神經(jīng)的修復(fù)，后來(lái)的研究〔23〕將雌二醇與神經(jīng)干細(xì)胞移植相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)受損的外周神經(jīng)，二者的結(jié)合可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化，最終改善受損神經(jīng)功能的恢復(fù)。已有研究〔24〕證實(shí)在體外腦損傷模型中， 17β雌二醇預(yù)處理可通過(guò)激活A(yù)kt同理及抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減少神經(jīng)損傷。Rong等〔25〕也對(duì)大鼠脊髓損傷模型進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌二醇還可通過(guò)抑制氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路來(lái)抑制神經(jīng)凋亡，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、改善損傷后脊髓血供、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、減少Ca2+內(nèi)流等途徑對(duì)大鼠脊髓損傷起到治療作用。此外，Hu等〔26〕研究認(rèn)為雌激素對(duì)脊髓損傷的保護(hù)可能是通過(guò)G蛋白耦聯(lián)雌激素受體1發(fā)揮作用的。

2.3 雌二醇對(duì)抗β淀粉樣蛋白(Aβ)引起的神經(jīng)元損傷 Aβ是淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶降解產(chǎn)生的含39～43個(gè)氨基酸的可溶性多肽。正常情況下，Aβ為可溶解的狀態(tài)，不具有毒性；而在病理狀態(tài)下，Aβ聚集形成寡聚體、多聚體，目前研究〔27〕普遍認(rèn)為Aβ聚集是引起神經(jīng)元退化、凋亡，直至癡呆癥狀產(chǎn)生的主要因素。研究表明雌激素可抑制Aβ的神經(jīng)毒性作用，如Chen等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可對(duì)抗Aβ引起的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC)12細(xì)胞CREB磷酸化下調(diào)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yao等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)雌二醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-w與Bim 的表達(dá)來(lái)對(duì)抗Aβ的神經(jīng)毒性。此外，有學(xué)者〔30〕發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt途徑也可參與Aβ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中，Mateos等〔31〕研究證實(shí)雌二醇可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。Napolitano〔32〕等也做了相關(guān)研究，他們發(fā)現(xiàn)雌二醇還可以通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路的活化和線粒體凋亡途徑對(duì)抗Aβ的神經(jīng)毒性。

2.4 雌二醇對(duì)麻醉藥引起發(fā)育期神經(jīng)毒性的影響 目前臨床上常用的全身麻醉藥主要通過(guò)興奮γ氨基丁酸(GABA)受體或抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體或二者兼之發(fā)揮全麻作用。目前相關(guān)研究〔33〕表明全身麻醉藥可引起發(fā)育期大腦損傷，從而可能引起遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶功能的損傷。為避免全身麻醉后這一不良反應(yīng)的發(fā)生，Lu等〔34〕研究了17β雌二醇預(yù)處理是否可以減輕大腦損傷，結(jié)果顯示，在麻醉開(kāi)始前8 h給予17β雌二醇可對(duì)抗由麻醉藥異氟烷、達(dá)唑侖、一氧化二氮(笑氣)的聯(lián)合應(yīng)用所誘導(dǎo)的發(fā)育期大腦pAkt表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng)TrkB信號(hào)通路，相對(duì)抑制了全麻藥激活的p75NTR信號(hào)通路，進(jìn)而降低活化Caspase-3的表達(dá)，減輕發(fā)育期大鼠大腦神經(jīng)元的凋亡樣損傷。酒精作為一種古老的麻醉劑，其主要作用是通過(guò)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)發(fā)揮作用的，酒精可引起發(fā)育期大腦損傷產(chǎn)生胎兒酒精綜合征，進(jìn)而引起成年后的學(xué)習(xí)記憶損傷，已有研究〔35〕發(fā)現(xiàn)17β雌二醇通過(guò)抗氧化機(jī)制對(duì)酒精引起的發(fā)育期大鼠大腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用并改善遠(yuǎn)期的行為學(xué)異常。Asimiadou等〔36〕也發(fā)現(xiàn)17β雌二醇可對(duì)NMDAR拮抗劑MK801產(chǎn)生的發(fā)育期大鼠大腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，其機(jī)制主要是激活促生存信號(hào)如ERK,Akt等信號(hào)分子。但關(guān)于17β雌二醇對(duì)其他全麻藥如丙泊酚、氯胺酮、異氟烷等引起的發(fā)育期大腦損傷及遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶損傷是否產(chǎn)生保護(hù)作用還有待于進(jìn)一步研究。

2.5 雌二醇對(duì)急性顱腦損傷的保護(hù)作用 研究結(jié)果表明雌激素與其受體結(jié)合后激活MAPK信號(hào)途徑，同時(shí)激活蛋白激酶B/三磷酸肌醇(PKB/IP3)信號(hào)途徑，誘導(dǎo)Bcl-2 的表達(dá)，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1及其受體表達(dá)，而IGF-1可抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)突觸可塑性，促進(jìn)顱腦損傷后功能的恢復(fù)〔37〕。López Rodríguez等〔38〕在腦外傷研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)雌激素可下調(diào)刺激膠質(zhì)細(xì)胞激活方面的因子,減少膠質(zhì)細(xì)胞的增生,從而促進(jìn)腦功能的康復(fù)。在重型顱腦外傷的模型中,Roof等〔39〕發(fā)現(xiàn)給予雌激素的動(dòng)物組生存率明顯高于對(duì)照組和雄激素組。另有Gatson等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可通過(guò)激活ERK1/2和BDNF信號(hào)通路對(duì)創(chuàng)傷性大腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

1 Tsutsui K.Neurosteroids in the Purkinje cell:biosynthesis,mode of action and functional significance〔J〕.Mol Neurobiol,2008；37(2-3):116-25.

2 Vaudry H,Do Rego JL,Burel D,etal.Neurosteroid biosynthesis in the brain of amphibians〔J〕.Front Endocrinol (Lausanne),2011；2:79.

3 Mellon SH,Griffin LD.Neurosteroids:biochemistry and clinical significance〔J〕.Trends Endocrinol Metab,2002;13(1):35-43.

4 Corpéchot C,Synguelakis M,Talha S,etal.Pregnenolone and its sulfate ester in the rat brain〔J〕.Brain Res,1983；270(1):119-25.

5 Kawato S,Yamada M,Kimoto T.Brain neurosteroids are 4th generation neuromessengers in the brain:cell biophysical analysis of steroid signal transduction〔J〕.Adv Biophy,2001；37(1):1-48.

6 Arevalo MA,Ruiz-Palmero I,Scerbo MJ,etal.Molecular mechanisms involved in the regulation of neuritogenesis by estradiol:recent advances〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2012；131(1-2):52-6.

7 Micevych P,Dominguez R.Membrane estradiol signaling in the brain,Front〔J〕.Neuroendocrinology,2009；30(3):315-27.

8 張吉強(qiáng),蔡文琴.雌激素Beta受體在成年雄性大鼠腦內(nèi)的免疫組化定位研究〔J〕.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2001；23(8):895-7.

9 Brannvall K,Korhonen L,Llindholm D.Estrogen-receptor-dependent regulation of neural stem cell proliferation and differentiation〔J〕.Mol Cell Neurosci,2002；21(3):512-20.

10 馬 路,張吉強(qiáng),姚 青.雌激素合成酶與雌激素受體在神經(jīng)干細(xì)胞及其分化后細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2005；34(4):560-2.

11 譚 寧,姬志娟,艾厚喜,等.App17肽防治去卵巢大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡〔J〕.中國(guó)病理生理雜志,2004；20(8):1364-7.

12 許 耘,劉勝洪,王小麗,等.雌激素受體在發(fā)育不同時(shí)期大鼠大腦的表達(dá)〔J〕.解剖學(xué)報(bào),2006；37(1):106-9.

13 Haraguchi S,Sasahara K,Shikimi H,etal.Estradiol promotes purkinje dendritic growth,spinogenesis,and synaptogenesis during neonatal life by inducing the expression of BDNF〔J〕.Cerebellum,2012；11(2):416-7.

14 Sato K,Akaishi T,Matsuki N,etal.Beta-astradiol induces synaptogenesis in the hippocampus by enhancing brain-derived neurotrophic factor release from dentate gyrus granule cells〔J〕.Brain Res,2007；1150:108-20.

15 Ruiz-Palmero I,Simon-Areces J,Garcia-Segura LM,etal.Notch/neurogenin 3 signalling is involved in the neuritogenic actions of oestradiol in developing hippocampal neurones〔J〕.J Neuroendocrinol,2011；23(4):355-64.

16 Ruiz-Palmero I,Hernando M,Garcia-Segura LM,etal.G protein-coupled estrogen receptor is required for the neuritogenic mechanism of 17β-estradiol in developing hippocampal neurons〔J〕.Mol Cell Endocrinol,2013；372(1-2):105-15.

17 Gerstner B,Lee J,DeSilva TM,etal.17beta-estradiol protects against hypoxic/ischemic white matter damage in the neonatal rat brain〔J〕.J Neurosci Res,2009；87(9):2078-86.

18 Sehara Y,Sawicka K,Hwang JY,etal.Survivin is a transcriptional target of STAT3 critical to estradiol neuroprotection in global ischemia〔J〕.J Neurosci,2013；33(30):12364-74.

19 Jover-Mengual T,Miyawaki T,Latuszek A,etal.Acute estradiol protects CA1 neurons from ischemia-induced apoptotic cell death via the PI3K/Akt pathway〔J〕.Brain Res,2010；1321:1-12.

20 Lebesgue D,Chevaleyre V,Zukin RS,etal.Estradiol rescues neurons from global ischemia-induced cell death:multiple cellular pathways of neuroprotection〔J〕.Steroids,2009；74(7):555-61.

21 Raval AP,Saul I,Dave KR,etal.Pretreatment with a single estradiol-17beta bolus activates cyclic-AMP response element binding protein and protects CA1 neurons against global cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience,2009；160(2):307-18.

22 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol triggers sonic hedgehog induced angiogenesis during peripheral nerve regeneration by downregulating hedgehog-interacting protein〔J〕.Lab Invest， 2012；92(4):532-42.

23 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol promotes neural stem cell differentiation into endothelial lineage and angiogenesis in injured peripheralnerve〔J〕.Angiogenesis,2013；16(1):45-58.

24 Ishihara Y,Fujitani N,Kawami T,etal.Suppressive effects of 17β-estradiol on tributyltin-induced neuronal injury via Akt activation and subsequent attenuation of oxidative tress〔J〕.Life Sci， 2014；99(2):24-30.

25 Rong W,Wang J,Liu X,etal.17β-estradiol attenuates neural cell apoptosis through inhibition of JNK phosphorylation in SCI rats and excitotoxicity induced by glutamate in vitro〔J〕.Int J Neurosci,2012；122(7):381-7.

26 Hu R,Sun H,Zhang Q,etal.G-protein coupled estrogen receptor 1 mediated estrogenic neuroprotection against spinal cord injury〔J〕.Crit Care Med,2012；40(12):3230-7.

27 Sung HY,Choi EN,Lyu D,etal.Amyloid Beta-mediated epigenetic alteration of insulin-like growth factor binding protein 3 controls cell survival in Alzheimer′s disease〔J〕.PLoS One,2014；9(6):25.

28 Chen Y,Su Y,Run X,etal.Pretreatment of PC12 cells with17β- estradiol prevents Aβ-induced down-regulation of CREB phosphorylation and prolongs inhibition of GSK-3β〔J〕.J Mol Neurosci,2013；50(3):394-401.

29 Yao M,Nguyen TV,Pike CJ.Estrogen regulates Bcl-w and Bim expression:role in protection against beta-amyloid peptide-induced neuronal death〔J〕.J Neurosci,2007；27(6):1422-33.

30 Xian YF,Lin ZX,Mao QQ,etal.Isorhynchophylline protects PC12 cells against beta-amyloid-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling pathway〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med,2013;2013:163057.

31 Mateos L,Persson T,Katoozi S,etal.Estrogen protects against amyloid-β toxicity by estrogen receptor α-mediated inhibition of Daxx translocation〔J〕.Neurosci Lett,2012；506(2):245-50.

32 Napolitano M,Costa L,Piacentini R,etal.17β-Estradiol protects cerebellar granule cells against β-amyloid-induced toxicity via the apoptotic mitochondrial pathway〔J〕.Neurosci Lett,2014；561:134-9.

33 Lin EP,Soriano SG,Loepke AW.Anesthetic neurotoxicity〔J〕.Anesthesiol Clin,2014；32(1):133-55.

34 Lu LX,Yon JH,Carter LB.General anesthesia activates BDNF-dependent neuroapoptosis in the developing rat brain〔J〕.Apoptosis,2006；11(9):1603-15.

35 Ramezani A,Goudarzi I,Lashkarbolouki T,etal.Neuroprotective effects of the 17beta- estradiol against ethanol-induced neurotoxicity and oxidative stress in the developing male rat cerebellum:biochemical,histological and behavioral changes〔J〕.Pharmacol Biochem Behav,2011；100(1):144-51.

36 Asimiadou S,Bittigau P,Felderhoff-Mueser U,etal.Protection with estradiol in developmental models of apoptotic neurodegeneration〔J〕.Ann Neurol,2005；58(2):266-76.

37 Mannella P,Brinton RD.Estrogen receptor protein interaction with phosphatidylinositol 3-kinase leads to activationof phosphorylated Akt and extracellular signal-regulatedkinase 1/2 in the same population of cortical neurons:aunified mechanism of estrogen action〔J〕.J Neurosci,2006；26(37):9439-47.

38 López Rodríguez AB,Mateos Vicente B,Romero-Zerbo SY，etal.Estradiol decreases cortical reactive astrogliosis after brain injury by a mechanism involving cannabinoid receptors〔J〕.Cereb Cortex,2011；21(9):2046-55.

39 Roof RL,Hall ED.Estrogen-related gender difference in survival rate andcortical blood flow a fter mi pact- acceleration head injury in rats〔J〕.J Neurotrauma,2000；17(12):1155-69.

40 Gatson JW,Liu MM,Abdelfattah K,etal.Estrone is neuroprotective in rats after traumatic brain injury〔J〕.J Neurotrauma,2012；29(12):2209-21.

〔2015-11-29修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

侯艷寧(1957-)，女，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

李建立(1976-)，男，博士，副教授，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。

R614

A

1005-9202(2017)03-0761-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.106

1 白求恩國(guó)際和平醫(yī)院藥劑科