譚玲玲 樊均明

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

IL-17在糖尿病腎病中扮演的角色

譚玲玲 樊均明1

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

白細(xì)胞介素-17;糖尿病腎病

糖尿病病人長期代謝紊亂可引起微血管并發(fā)癥，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)在心、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)組織，其中以糖尿病腎病尤為重要，糖尿病腎病已成為腎衰竭的主要原因之一〔1，2〕。近年來，白細(xì)胞介素(IL)-17與糖尿病腎病之間的聯(lián)系成為很多學(xué)者關(guān)注的焦點。

IL家族〔3〕主要包括6個成員：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A是IL家族的原型，是由激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的，在1993年首次被發(fā)現(xiàn)并克隆出來〔4〕。其中IL-17F與IL-17A基因具有多出于其他亞型50%的同源性，他們位于六號染色體上的相鄰位置，可能源自同一個基因復(fù)制程序。研究表明，IL-17A可以促進(jìn)許多疾病的發(fā)生、發(fā)展，比如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥，甚至是多種消化系統(tǒng)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病〔5〕。前人已經(jīng)就IL-17與糖尿病腎病關(guān)系做了大量研究報道，一直以來，結(jié)果卻眾說紛紜：，Li等發(fā)現(xiàn)IL-17A能減少小鼠腎臟的缺血再灌注損傷及纖維化〔6〕，IL-17可以抑制1型糖尿病的進(jìn)展，進(jìn)而減少糖尿病腎病的發(fā)生〔7〕；與此相反，Paust等〔8〕在其腎炎小鼠模型中觀察到IL-17A會加快、加重腎小球腎炎模型小鼠的腎組織損傷。IL-17可以通過增加腎小管上皮細(xì)胞中的IL-6、IL-8、細(xì)胞趨化因子(MCP)-1基因的表達(dá)，增加腎臟中促炎因子的數(shù)量，從而進(jìn)一步損傷腎臟。

1 IL-17對糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用

黏膜表面的IL-17在移植物抗宿主病(GVHD)中“被隱藏”的保護(hù)作用已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，在Krebs等的去氧皮質(zhì)酮和血管緊張素II所造就的腎損傷模型中，IL-17基因敲除的小鼠腎損傷更加嚴(yán)重〔9〕。Mohamed等〔10〕觀察到，糖尿病小鼠的血清尿素氮、尿糖、尿蛋白排泄率、腎臟重量占體重量的百分比明顯增加，而這一趨勢在IL-17A基因敲除小鼠中更加明顯，提示內(nèi)源性的IL-17A對腎臟功能有一個明顯的保護(hù)作用，而在其接下來的試驗中又觀察到無論是鏈霉素-糖尿病小鼠、Ins2Akita基因變異所造就的1型糖尿病模型還是db/db 2型糖尿病模型，外源性的低劑量(10 ng/只)的IL-17A可以明顯改善小鼠的尿蛋白排泄率、腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎間質(zhì)纖維化、腎小管管型形成。并提出了可能的調(diào)節(jié)機(jī)制〔11〕：通過乳清酸蛋白小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化、調(diào)節(jié)足細(xì)胞以及上皮細(xì)胞的再生、調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞以抑制炎癥反應(yīng)、通過激活腎臟內(nèi)外的多種細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸激酶(AMPK)途徑來抑制代謝綜合征等。低劑量的IL-17可以上調(diào)AMWAP，而AMWAP的過度表達(dá)又增加M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)記分子的水平，比如IL-10，精氨酸酶-1，同時又可以抑制M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)記分子的水平，如IL-6、IL-1β〔12〕。眾所周知，M1型和M2型巨噬細(xì)胞是巨噬細(xì)胞兩個極端的功能狀態(tài)，MI型巨噬細(xì)胞可以通過引起炎癥反應(yīng)來抵御外來病原微生物的損害，但同時也會損傷機(jī)體的正常組織，而M2型巨噬細(xì)胞則主要在炎癥后期發(fā)揮抗炎反應(yīng)，促進(jìn)炎癥損傷修復(fù)以及逆轉(zhuǎn)纖維變性〔13〕。因此低劑量的IL-17增加巨噬細(xì)胞M2型，明顯增強(qiáng)了其抗炎、逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的作用。高脂血癥是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的危險因素。高脂血癥的早期階段，AMPK信號通路的活性明顯降低，以腎小球MCP-1水平升高為主要標(biāo)志，相關(guān)促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-6，NOX2)以及促纖維化因子水平上調(diào)，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積、腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質(zhì)纖維化〔14〕。而低劑量的IL-17雖對乳酸脫氫酶(HDL)的水平無明顯的影響，但卻可以明顯的降低糖尿病小鼠的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)，從而降低糖尿病腎病患者腎臟纖維化程度。AMPK由α、β、γ 3個亞基所組成，且具有細(xì)胞和組織特異性，可以增加葡萄糖的攝取及脂肪酸的氧化，減少脂肪酸及膽固醇的合成，因此被稱為體內(nèi)的“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”，其活性受血糖調(diào)節(jié)。糖尿病腎病人體內(nèi)的AMPK途徑的活性明顯降低，同時通過增強(qiáng)還原型輔酶Ⅱ(NADP)氧化酶(NOX)-4信號來提高氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致其相關(guān)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的水平明顯增高〔15〕，然后通過一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使腎臟Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達(dá)水平增高，腎臟纖維化加重。低劑量的IL-17可以激活A(yù)MPK途徑，明顯提高AMPK的磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的發(fā)生過程。Kuriya等〔16〕的研究也表明IL-17在1型糖尿病中發(fā)揮免疫保護(hù)作用，減輕腎臟損傷。因此，IL-17在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起明顯的腎臟保護(hù)作用。

2 IL-17可加重糖尿病腎病的腎臟損傷

IL-17很大程度上是通過募集中性粒細(xì)胞及誘導(dǎo)抗菌肽來發(fā)揮對許多致病因子的潛在保護(hù)作用的，而中性粒細(xì)胞的活性也是由IL-17來控制的〔17〕。IL-17的促炎作用在之前就已經(jīng)研究得很清楚了，在Gaffen等〔18〕的關(guān)于類風(fēng)濕性疾病的研究中就能很好地證明這一點。研究已經(jīng)證實微炎癥狀態(tài)是糖尿病微血管并發(fā)癥中的一個病理機(jī)制〔19〕。那么是否可以認(rèn)為IL-17可以通過其促炎作用來加重糖尿病腎病的腎臟損傷呢？

IL-17是炎癥反應(yīng)過程中重要的微調(diào)因子。Miljkovic等〔20〕發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠血的IL-17可能通過誘導(dǎo)了iNOS mRNA的表達(dá)，增加模型鼠中一氧化氮(NO)的釋放量，相關(guān)促炎癥因子(INF-γ、TNF-α、IL-1β等)的依賴于NO的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷。Kim等〔21〕觀察到，使用嗎替麥考酚酯(MMF)抑制糖尿病小鼠IL-17A+CD4+T細(xì)胞分泌IL-17A的功能后，小鼠蛋白尿及腎臟纖維化情況明顯改善，且不依靠控制血糖來實現(xiàn)的。IL-17通過與IL-17R相結(jié)合，刺激一系列炎癥因子的表達(dá)，如IL-6、N2O、前列腺素E2(PGE2)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)，發(fā)生“瀑布樣”炎癥進(jìn)展，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Iyoda等〔22〕認(rèn)為IL-17可以聯(lián)同TNF-α和 IL-1β通過激活MAPK信號通路中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和p38途徑(而非JNK途徑)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。報道稱在使用某些SiRNA分子來抑制IL-17受體(IL-17RA及IL-17RC)后，炎癥因子產(chǎn)生明顯減少?；谔悄虿∧I病的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，似乎有理由認(rèn)為，IL-17可以通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)來加重腎臟的損傷。

糖尿病發(fā)生時，三大營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生代謝異常，IL-17水平增加，使腎組織中MCP-1及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-2的表達(dá)，MCP-1是單核細(xì)胞聚集活化的主要因素，大量單核細(xì)胞募集于腎臟，細(xì)胞外基質(zhì)大量累積于系膜區(qū)、小管間質(zhì)，IV型膠原、纖連蛋白大量表達(dá)，腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化加重〔23〕，而阻斷了MCP-1表達(dá)后，糖尿病腎病的腎臟損傷明顯減弱。因此IL-17可以通過增加MCP-1、MIP-2的表達(dá)量來加重腎臟纖維化。

1Forbes JM，Cooper ME.Mechanisms of diabetic complications〔J〕.Physiol Rev，2013；93(1)：137-88.

2Rossing P，De Zeeuw D.Need for better diabetes treatment for improved renal outcome〔J〕.Kidney Int Suppl，2011；79(120)：S28-32.

3Gu C，Wu L，Li X.IL-17 family：cytokines，receptors and signaling〔J〕.Cytokine，2013；64(2)：477-95.

4Kumar P，Natarajan K，Shanmugam N.High glucose driven expression of pro-inflammatory cytokine and chemokine genes in lymphocytes：molecular mechanisms of IL-17 family gene expression〔J〕.Cell Signal，2013；26(3)：528-39.

5Stettner M，Lohmann B，Wolffram K，etal.Interleukin-17 impedes Schwann cell-mediated myelination〔J〕.J Neuroinflamm，2014；11(1)：63.

6Li L，Huang L，Vergis AL，etal.IL-17 produced by neutrophils regulates IFN-γ-mediated neutrophil migration in mouse kidney ischemia-reperfusion injury〔J〕.J Clin Invest，2010；120(1)：331-42.

7Walker LS，Von Herrath M.CD4 T cell differentiation in type 1 diabetes.〔J〕.Clin Exp Immunol，2015；183(1)：16-29.

8Paust HJ，Turner JE，Steinmetz OM，etal.The IL-23/Th17 axis contributes to renal injury in experimental glomerulonephritis.〔J〕.J Am Soc Nephrol Jasn，2009；20(5)：969-79.

9Krebs CF，Lange S，Niemann G，etal.Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin ii-induced hypertension〔J〕.Hypertension，2014；63(3)：565-71.

10Mohamed R，Jayakumar C，Chen F，etal.Low-dose IL-17 therapy prevents and reverses diabetic nephropathy，metabolic syndrome，and associated organ fibrosis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2015；27(3)：745-65.

11Galvan DL，Danesh FR.Paradoxical Role of IL-17 in Progression of Diabetic Nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol，2016；27(3)：657-8.

12Mantovani A，Sica A，Sozzani S，etal.The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization〔J〕.Trends Immunol，2004；25(12)：677-86.

13Wynn TA，Barron L，Thompson RW，etal.Quantitative assessment of macrophage functions in repair and fibrosis〔J〕.Curr Protoc Lmmunol，2011；14(1)：14.

14Decleves AE,Mathew AV,Cumard R,etal.AMPK mediates the initiation of kidney disease induced by a high-fat diet.〔J〕.J Am Soc Nephrol，2011；22(10)：1846-55.

15Papadimitriou A，Peixoto EB，Silva KC，etal.Increase in AMPK brought about by cocoa is renoprotective in experimental diabetes mellitus by reducing NOX4/TGFβ-1 signaling〔J〕.J Nutr Biochem，2014；25(7)：773-84.

16Kuriya G，Uchida T，Akazawa S，etal.Double deficiency in IL-17 and IFN-γ signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse〔J〕.Diabetologia，2013；56(8)：1773-80.

17Zelante T，De Luca A，Bonifazi P，etal.IL-23 and the Th17 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance〔J〕.Euro J Immunol，2007；37(10)：2695-706.

18Gaffen SL.The role of interleukin-17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis〔J〕.Curr Rheumatol Rep，2009；11(5)：365-70.

19Nelson CL，Karschimkus CS，Dragicevic G，etal.Systemic and vascular inflammation is elevated in early IgA and type 1 diabetic nephropathies and relates to vascular disease risk factors and renal function〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2005；20(11)：2420-6.

20Miljkovic D，Cvetkovic I，Momcilovic M，etal.Interleukin-17 stimulates inducible nitric oxide synthase-dependent toxicity in mouse beta cells〔J〕.Cell Mol Life Sci，2005；62(22)：2658-68.

21Kim SM，Lee SH，Lee A，etal.Targeting T helper 17 by mycophenolate mofetil attenuates diabetic nephropathy progression〔J〕.Transl Res，2015；166(4)：375-83.

22Iyoda M，Shibata T，Kawaguchi M，etal.IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells：synergy with TNF-alpha and IL-1beta.〔J〕.Am J Physiol Renal Physiology，2010;298(3)：F779-87.

23Chow F，Ozols E，Nikolic-Paterson DJ，etal.Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy：correlation with diabetic state and progressive renal injury〔J〕.Kidney Int，2004;65(1)：116-28.

〔2017-02-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

A589.1

A

1005-9202(2017)19-4951-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.115

國家自然科學(xué)基金項目(81641025)；四川省教育廳科研創(chuàng)新團(tuán)隊(自然科學(xué))(17TD0041)；瀘州市青年創(chuàng)新團(tuán)隊項目(2016LZXNYD-T05)

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心

樊均明(1952-),男，教授，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟病研究。

譚玲玲(1993-)，女，碩士在讀，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟病研究。