孫 琳 張文靜 吳靖芳

(河北北方學(xué)院解剖教研室，河北 張家口 075000)

E-鈣黏素、β-連環(huán)蛋白與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

孫 琳 張文靜1吳靖芳1

(河北北方學(xué)院解剖教研室，河北 張家口 075000)

E-鈣黏素；β-連環(huán)蛋白；腫瘤

腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性和侵襲性，腫瘤的發(fā)展、預(yù)后差均與這兩個(gè)特性有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移主要包括細(xì)胞間黏附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和突破基底膜3個(gè)方面，其中細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用對(duì)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移關(guān)系重大，細(xì)胞黏附分子是細(xì)胞與細(xì)胞之間作用的主要分子。鈣黏素(cadherin)是細(xì)胞黏附分子中的一類，細(xì)胞間黏附連接的形成是通過相鄰細(xì)胞表面的cadherin分子胞外區(qū)的彼此作用來實(shí)現(xiàn)的。cadherin的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域和連環(huán)蛋白(catenin)相互連接，此連接對(duì)細(xì)胞的穩(wěn)定性及生理功能的維持必不可少。黏附分子表達(dá)異常會(huì)影響細(xì)胞間黏附從而發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)移，E-cadherin、β-catenin是參與細(xì)胞黏附的重要因子，且有研究表明二者在多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)異常。本文就E-cadherin、β-catenin與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 E-cadherin基因

1.1 結(jié)構(gòu) E-cadherin是一種介導(dǎo)同型細(xì)胞與細(xì)胞間黏附的鈣依賴性跨膜糖蛋白，在上皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性和極性的維持中發(fā)揮重要的作用，編碼該蛋白的基因 CDH1位于染色體16q22.1上，人類E-cadherin基因組DNA長(zhǎng)達(dá)100 kb，含16個(gè)外顯子〔1〕。包括N端胞外區(qū)、高度疏水的跨膜區(qū)及C端胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)是Ca2+的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)Ca2+有高度敏感性，與其特異性結(jié)合而發(fā)揮黏附功能從而介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附作用；跨膜區(qū)是由32個(gè)氨基酸組成的疏水結(jié)構(gòu)域；在細(xì)胞內(nèi)E-cadherin通過與β-catenin和γ-catenin的結(jié)合來調(diào)節(jié)與α-catenin、細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的結(jié)合再直接連接細(xì)胞骨架，使E-cadherin被定于細(xì)胞骨架上，與相鄰細(xì)胞形成穩(wěn)定連接〔2〕。

1.2 功能 E-cadherin主要作用為介導(dǎo)同型細(xì)胞之間的黏附，其依據(jù)有：①不表達(dá)E-cadherin的細(xì)胞之間不能相互聚集或黏附。②E-cadherin主要分布于細(xì)胞交界區(qū)特別是細(xì)胞黏附區(qū)。③用抗體中和細(xì)胞中E-cadherin的作用或使E-cadherin表達(dá)減少如蛋白編碼基因突變或消失，均可使細(xì)胞間相互作用減低致使細(xì)胞移動(dòng)。④E-cadherin在低鈣的環(huán)境中可出現(xiàn)細(xì)胞解離現(xiàn)象。⑤在不表達(dá)E-cadherin的細(xì)胞中轉(zhuǎn)染E-cadherin cDNA可使細(xì)胞間出現(xiàn)相互黏附〔3，4〕。E-cadherin既能促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互黏附作用，維持上皮細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的完整性，亦能維持細(xì)胞Na+/K+ATP酶極化〔5〕。此外，E-cadherin還能降低腫瘤的浸潤(rùn)程度，在抑制細(xì)胞浸潤(rùn)中發(fā)揮重要的作用，能阻止基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的生成，MMPs幾乎能夠降解各種蛋白成分，MMPs的減少可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞周圍的組織屏障(細(xì)胞基質(zhì)和基底膜)完整不被浸潤(rùn)〔6〕。

1.3 E-cadherin與腫瘤 E-cadherin與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)E-cadherin與腫瘤細(xì)胞的分化程度有關(guān)，越是低分化的腫瘤E-cadherin越是陰性表達(dá)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞越容易脫離原發(fā)灶發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移。如在結(jié)直腸癌〔7〕、口腔癌〔8〕、乳腺癌〔9〕、原發(fā)性肝癌〔10〕等腫瘤中的表達(dá)均表明以上觀點(diǎn)。關(guān)于E-cadherin與腫瘤關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，可通過以下幾個(gè)方面參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)。①E-cadherin的CDH1基因啟動(dòng)子甲基化。CDH1是E-cadherin的編碼基因，啟動(dòng)子甲基化是將胞嘧啶變成5′甲基胞嘧啶，此過程在甲基轉(zhuǎn)化酶的作用下完成，CDH1基因啟動(dòng)子甲基化可阻止啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄因子兩者的結(jié)合，而且甲基化程度越高阻止結(jié)合的能力越強(qiáng)，使染色體高度聚集而不適于轉(zhuǎn)錄，從而使E-cadherin的表達(dá)下調(diào)〔11〕。Graziano等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織標(biāo)本中CDH1基因啟動(dòng)子甲基化比例為33%，并且CDH1啟動(dòng)子甲基化程度越高，E-cadherin表達(dá)越低，兩者呈正相關(guān)。Yoshiura等〔5〕指出成纖維細(xì)胞系E-cadherin 5′端啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過度甲基化使其蛋白表達(dá)減少，并認(rèn)為CpG島過度甲基化是多種癌組織 E-cadherin表達(dá)較少的普遍反應(yīng)原理。②E-cadherin對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)節(jié)：E-cadherin通過降低細(xì)胞周期蛋白 D1、E 的濃度的方式使細(xì)胞停滯于G0/G1期，使細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)變慢，保護(hù)機(jī)體〔13〕。③細(xì)胞間黏附因子異常或缺失：E-cadherin的轉(zhuǎn)錄被抑制或分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化都會(huì)使其表達(dá)量降低或出現(xiàn)生物學(xué)功能異常，對(duì)于正常組織而言，可使同種細(xì)胞間形態(tài)發(fā)生改變，失去細(xì)胞間的黏附，致使細(xì)胞間接觸性抑制減少，細(xì)胞活動(dòng)性升高使正常組織不能正常發(fā)育，對(duì)于腫瘤來說E-cadherin下調(diào)降低了組織內(nèi)細(xì)胞黏附的強(qiáng)度，改變了細(xì)胞骨架形態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增加，利于癌細(xì)胞從原發(fā)灶脫落分離，最終使癌細(xì)胞穿過基底膜入侵周圍組織向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵入血管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移從而使癌細(xì)胞具備侵襲轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)〔14，15〕。E-cadherin 表達(dá)缺失后，細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附作用減少促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，且細(xì)胞間聯(lián)系發(fā)生變化，致使上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，使腫瘤細(xì)胞的侵襲力和抗凋亡能力增強(qiáng)〔16〕。E-cadherin 在16號(hào)染色體上的等位基因缺失在肝癌和食管癌中都很常見。在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn) CDH1 基因外顯子突變、框移突變等，這些變化對(duì)E-cadherin 的胞外段結(jié)構(gòu)域有很大影響，從而導(dǎo)致 E-cadherin 的功能下降或缺失，進(jìn)而影響腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。這些E-cadherin的異常表達(dá)或缺失表達(dá)大概與基因突變相關(guān)或病變組織中的MMP-3、MMP-7 和纖維蛋白溶酶等活性增高有關(guān)〔17〕。

2 β-catenin基因

2.1 結(jié)構(gòu) β-catenin既是一種黏附因子又是一種多功能的蛋白質(zhì)，β-catenin 是catenins 家族的一種，catenins 家族分為α、β、γ 3個(gè)亞型。其中β-catenin基因定位于染色體3p21，基因全長(zhǎng)約23.2 kb，共有16個(gè)外顯子，分子量約為92～95 kD〔18〕。β-catenin的糖元合成酶激酶(GSK)-3P的磷酸化位點(diǎn)位于其中第3外顯子的絲氨酸、蘇氨酸密碼子上，β-catenin的功能直接受該位點(diǎn)的去磷酸化和磷酸化的影響。β-catenin具有一個(gè)棒狀的超螺旋結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)是由36個(gè)A-螺旋在空間搭建而成，該結(jié)構(gòu)在其與E-cadherin、軸蛋白、T細(xì)胞因子(Tcf)/淋巴增強(qiáng)因子(Lef)等的結(jié)合過程中扮演重要角色，正常情況下β-catenin與E-cadherin在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上結(jié)合并與α-catenin、 β-catenin一同構(gòu)成黏著復(fù)合體，維持上皮細(xì)胞極性和完整性，介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附和極向表型。β-catenin的N端控制著其本身的穩(wěn)定性，由130個(gè)氨基酸組成，含有Ser/Thr殘基；C端可調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，由100個(gè)氨基酸組成〔19〕。

2.2 生物學(xué)功能 β-catenin的生物學(xué)特性使其在參與細(xì)胞活動(dòng)時(shí)具有雙重作用：①作為黏附分子與E-cadherin連接形成 E-cadherin/β-catenin 功能復(fù)合體，參與細(xì)胞間的黏附調(diào)節(jié)從而影響細(xì)胞的活動(dòng)性。②作為一個(gè)代表性重要因子在Wnt經(jīng)典信號(hào)通路中起樞紐作用，從而影響細(xì)胞生存和凋亡等〔18〕。目前研究已發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，該通路在調(diào)節(jié)β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中維持穩(wěn)定較少含量的過程中起到非常重要的作用。細(xì)胞中當(dāng)沒有Wnt信號(hào)傳入時(shí)，在軸蛋白的作用下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的結(jié)腸癌抑制因子(APC)、GSK-3β/酪蛋白激酶(CK)Ia與β-catenin形成巨大的復(fù)合物后被磷酸化。在正常細(xì)胞中無Wnt信號(hào)傳入，β-catenin主要在細(xì)胞膜上表達(dá)，少量在胞質(zhì)中的β-catenin由人軸蛋白抑制因子(Axin)、結(jié)腸癌抑制因子(APC)和GSK-3β組成降解復(fù)合體，復(fù)合體可使β-catenin磷酸化，之后能被泛素連接酶E3識(shí)別并被降解，使胞質(zhì)內(nèi)β-catenin處于較低水平，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核參與調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的表達(dá)〔19〕。另一方面當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常，β-catenin從結(jié)構(gòu)、蛋白等方面發(fā)生變化，如蓬亂蛋白能在軸蛋白的作用下抑制GSK-3β的活性，阻止β-catenin被降解使其在細(xì)胞質(zhì)中積累，開啟Wnt途徑，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移〔20〕。

2.3 β-catenin與腫瘤 β-catenin在腫瘤中的異常表達(dá)是其介導(dǎo)的Wnt途徑異常激活的結(jié)果。Wnt/β-catenin信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生有很大關(guān)系，因?yàn)樵撔盘?hào)通路下游含有很多參與細(xì)胞增殖分化和凋亡的基因。當(dāng)β-catenin的磷酸化被抑制大量存在于細(xì)胞質(zhì)并進(jìn)入細(xì)胞核與Tcf/Lef結(jié)合時(shí)激活Wnt通路下游的c-myC和cyclinD1基因，使二者的轉(zhuǎn)錄水平增高，從而正常細(xì)胞出現(xiàn)異常生長(zhǎng)和增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生〔18，21〕。β-catenin異常表達(dá)使細(xì)胞異常增殖且免于或減少凋亡，使MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9等得以轉(zhuǎn)錄同時(shí)亦能夠激活上皮間質(zhì)化(EMT)相關(guān)基因鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Slug)、纖連蛋白(Fibronectin)、波形蛋白(Vimentin)等，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移性〔18〕。引起β-catenin在胞質(zhì)或胞核內(nèi)積聚的主要是APC或β-catenin突變。在沒有APC基因突變的結(jié)直腸癌中有50%的標(biāo)本有β-catenin突變〔22〕。在卵巢的內(nèi)膜樣癌〔23〕、子宮內(nèi)膜癌〔24〕等APC突變較少的腫瘤中β-catenin突變率較高，提示β-catenin突變與腫瘤的發(fā)生有很大的關(guān)系。β-catenin能與 E-cadherin胞內(nèi)區(qū)域互相作用，與 E-cadherin一起調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附功能。β-catenin的功能異常一方面使細(xì)胞間的黏附能力減弱或喪失，細(xì)胞連接松散而離散，遷移能力增強(qiáng)；另一方面β-catenin的表達(dá)量升高后入核使癌細(xì)胞增殖增強(qiáng)轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

3 E-cadherin/β-catenin復(fù)合物與腫瘤的關(guān)系

一個(gè)完整的E-cadherin/β-catenin復(fù)合物是保證正常細(xì)胞與細(xì)胞間黏附的基本物質(zhì)，如果該復(fù)合物結(jié)構(gòu)或數(shù)量上出現(xiàn)異常，細(xì)胞間黏附能力下降可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移方面：E-cadherin、β-catenin任何一個(gè)基因表達(dá)異常都會(huì)影響該復(fù)合體的正常功能使細(xì)胞間連接作用減弱，便于脫落，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)，使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)。浸潤(rùn)方面：在黑色素瘤細(xì)胞的研究中認(rèn)為E-cadherin/β-catenin復(fù)合物可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的快速結(jié)合，當(dāng)二者黏附后，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)局部收縮，基質(zhì)外露，促使底物與腫瘤細(xì)胞接觸，產(chǎn)生破壞細(xì)胞間連接的物質(zhì)使內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)“窗口”樣孔隙，腫瘤細(xì)胞通過此通道向淋巴管內(nèi)浸潤(rùn)〔25〕。在很多腫瘤(食管癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、腎癌等)的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)在浸潤(rùn)生長(zhǎng)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較明顯的癌組織中E-cadherin呈現(xiàn)低表達(dá)〔26,27〕。說明E-cadherin/β-catenin 復(fù)合物的異常與腫瘤的臨床病理特征存在密切關(guān)系。

綜上，E-cadherin和β-catenin與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系?？梢奅-cadherin和β-catenin可用于評(píng)價(jià)浸潤(rùn)前病變的惡性潛能，有望成為腫瘤的診斷、預(yù)后指標(biāo)。

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〔2016-03-24修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)研究課題(No.20130035);河北省重大醫(yī)學(xué)科研課題(No.ZD2013052);河北省科技廳項(xiàng)目(No.12276104D-91);河北省教育廳青年基金資助項(xiàng)目(No.QN2015204)；河北北方學(xué)院重大項(xiàng)目(No.ZD20130015);河北北方學(xué)院青年基金項(xiàng)目(No.Q2014020)

吳靖芳(1968-),女,教授,碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)分泌研究。

孫 琳(1982-),男,碩士,講師，主要從事神經(jīng)內(nèi)分泌研究。

R730

A

1005-9202(2017)11-2832-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.104

1 河北北方學(xué)院組胚教研室