夏 雷，肖 陽(yáng)（遵義醫(yī)學(xué)院附屬貴航三00醫(yī)院藥劑科，貴陽(yáng) 550009）

·綜述講座·

鈣離子通道阻滯藥治療慢性腎臟病合并高血壓的有效性和安全性研究進(jìn)展

夏 雷＊，肖 陽(yáng)（遵義醫(yī)學(xué)院附屬貴航三00醫(yī)院藥劑科，貴陽(yáng) 550009）

目的：探討鈣離子通道阻滯藥（CCBs）不同給藥方案治療慢性腎臟病（CKD）合并高血壓的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Science Direct、Springer Link等數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，并進(jìn)行歸納和綜述。結(jié)果：CCBs單獨(dú)使用以及與其他心血管系統(tǒng)藥物聯(lián)合使用對(duì)于治療CKD合并高血壓均有不同程度的效果，其中CCBs與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ACEI/ARBs）聯(lián)用療效最佳，不良反應(yīng)發(fā)生率最低。另外，CCBs的降壓療效和不良反應(yīng)存在個(gè)體差異，受CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1等基因多態(tài)性和性別等的影響，并且其治療效果與給藥時(shí)間有相關(guān)性。結(jié)論：CKD合并高血壓使用CCBs聯(lián)合ACEI/ARBs是目前較理想的治療方案，但應(yīng)選擇合適的給藥時(shí)間，注意基因多態(tài)性和藥物相互作用的影響。

鈣離子通道阻滯藥；慢性腎臟病；高血壓；聯(lián)合用藥；基因多態(tài)性；給藥時(shí)間

慢性腎臟?。–KD）患者的高血壓發(fā)病率隨著腎小球?yàn)V過(guò)率降低而增加，CKD 4期患者患高血壓的比例高達(dá)80%[1]，而高血壓是心血管病變和慢性腎衰竭的危險(xiǎn)因素[2]。對(duì)于CKD合并高血壓患者控制血壓有利于減輕蛋白尿癥狀，改善腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)，減輕腎的負(fù)擔(dān)，延緩慢性腎衰竭過(guò)程。然而，目前CKD合并高血壓患者的血壓控制情況并不理想。據(jù)估計(jì)，美國(guó)約有560萬(wàn)慢性腎衰竭患者，其中70%合并有不同程度的高血壓；根據(jù)一項(xiàng)16 589例慢性腎衰竭患者的大樣本研究顯示，75%的慢性腎衰竭合并高血壓的患者接受治療后，只有11%的患者血壓得到有效控制[≤130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）][3]。我國(guó)尚缺乏相關(guān)的大樣本研究數(shù)據(jù)。當(dāng)前，國(guó)外主要使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARBs）治療CKD合并高血壓，而我國(guó)該類患者（服用藥物的）有一半以上單獨(dú)或聯(lián)合使用鈣離子通道阻滯藥（CCBs，又稱鈣拮抗藥）治療，主要是L-型CCBs。有研究認(rèn)為，CCBs較ACEI、ARBs、β受體阻滯藥等其他類別降壓藥物能更有效地降低CKD合并高血壓患者的病死率[4]。筆者通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Science Direct、Springer Link等數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外CCBs不同給藥方案治療CKD合并高血壓的相關(guān)文獻(xiàn)資料并進(jìn)行歸納和綜述，探討其有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 CCBs種類及治療CKD合并高血壓的相關(guān)機(jī)制

鈣離子通道根據(jù)α1亞基的不同主要分為L(zhǎng)-、T-、N-、P-、Q-、R-型幾種亞型[4]：L-型鈣離子通道主要分布于心肌和血管平滑肌細(xì)胞，在腎臟中主要分布在腎入球小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞；T-型鈣離子通道主要存在于心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細(xì)胞中，在腎臟中主要分布在腎入球和出球小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中；N-型鈣離子通道僅分布于神經(jīng)組織，在腎臟中主要分布在腎入球和出球小動(dòng)脈的神經(jīng)末梢。

CCBs能阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，從而抑制細(xì)胞的興奮-收縮偶聯(lián)，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張，而發(fā)揮降壓作用?，F(xiàn)有資料表明，降低腎小球內(nèi)壓是緩解高血壓患者蛋白尿的主要方法，為了降低腎小球內(nèi)壓，必須有效控制血壓和出球小動(dòng)脈阻力。目前臨床應(yīng)用的CCBs以L-型、T-型、N-型為主。不同類型的CCBs降壓機(jī)制基本相似，但作用部位存在差異。L-型CCBs根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)和作用于L-型鈣離子通道的靶點(diǎn)，通常分為三苯哌嗪類（如氟桂利嗪）、苯烷胺類（如維拉帕米）、苯噻氮類（如地爾硫）、二氫吡啶類（如氨氯地平）。L-型CCBs主要通過(guò)阻滯血管和心臟中的電壓依賴性L-型鈣離子通道，抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流作用，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，減弱興奮-收縮耦聯(lián)，舒張外周血管，降低外周血管的縮血管效應(yīng)；并能抑制血管緊張素Ⅱ和α腎上腺素能受體的縮血管效應(yīng)；還能減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，減少血容量，從而降低血壓。它能舒張腎入球小動(dòng)脈，因此能改善腎血管微循環(huán)，保護(hù)腎功能。目前對(duì)T-型CCBs（如貝尼地平、依福地平和馬尼地平）和N-型CCBs（如西尼地平）的研究也越來(lái)越多。T-型鈣離子通道參與心肌竇房結(jié)與神經(jīng)元的起搏活動(dòng)和重復(fù)發(fā)放，維持細(xì)胞自律性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，松弛血管平滑肌，降低血壓；它還能引起腎出球和入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，使腎小球毛細(xì)血管壓保持平穩(wěn)降低，降低腎小球的高滲透性，從而減少蛋白尿，緩解腎損傷。據(jù)報(bào)道，醛固酮能加劇腎功能損傷，加重腎臟血管損傷、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和降低抗高血壓藥物的療效，而T-型CCBs能抑制腎素和醛固酮的釋放，減少Na+的重吸收，防止水鈉潴留。并且，T-型CCBs發(fā)揮腎保護(hù)作用的機(jī)制除了血流動(dòng)力學(xué)因素外還有其他一些機(jī)制，如能抑制十四烷酸佛波醇酯（PMA）引起的腎小球系膜細(xì)胞的核因子-κB（NF-κB）激活，通過(guò)抑制激活蛋白-1（AP-1）抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，有利于清除壞死的腎細(xì)胞，抑制炎癥過(guò)程，從而起到腎保護(hù)作用[5]。N-型CCBs能抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制腎交感神經(jīng)興奮性，使血管舒張，血壓降低。它能使腎入球和出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，降低腎小球內(nèi)壓，降低腎小球的蛋白滲透，緩解腎損傷[6]?？傊?，使用L-型、T-型、N-型CCBs都能降低血壓，改善腎血管微循環(huán)，從而保護(hù)高血壓患者腎功能。

2 CCBs單用及聯(lián)用治療CKD合并高血壓的有效性和安全性

對(duì)于CKD合并高血壓亞洲（包括中國(guó)）習(xí)慣使用CCBs控制血壓，歐美則習(xí)慣使用ACEI或ARBs控制血壓。單用CCBs的情況下，L-型CCBs對(duì)血壓的控制作用總體上優(yōu)于T-型，但T-型CCBs藥理作用更多，除了能用于控制血壓外，還能顯著提高肌酐的清除率，減輕蛋白尿，提高腎臟生存率，然而，T-型CCBs降低尿蛋白水平的效果又不如ACEI/ARBs[7]。先使用L-型CCBs氨氯地平控制血壓，再換用N-型CCBs西尼地平（兼有L-型鈣離子通道阻滯作用），血壓保持不變，尿白蛋白和肌酐比率（ACR）降低，提示西尼地平降低CKD合并高血壓患者血漿醛固酮和尿蛋白水平的作用優(yōu)于氨氯地平[8-9]。臨床實(shí)踐表明，常規(guī)劑量的ACEI/ARBs單獨(dú)使用往往不能將CKD合并高血壓患者的血壓控制在正常水平（≤130/80 mmHg），而常規(guī)劑量的CCBs單獨(dú)使用雖然在降低舒張壓方面的作用很明顯，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。越來(lái)越多的臨床證據(jù)顯示，單獨(dú)用藥的治療方案并不足以有效控制CKD合并高血壓患者的血壓，而傾向于采取CCBs與ACEI/ARBs聯(lián)合使用的方案進(jìn)行治療。

雖然CCBs不能增加ACEI/ARBs的腎保護(hù)作用，但在ACEI/ARBs的基礎(chǔ)上加用CCBs能降低CKD合并高血壓患者收縮壓的變異性，ARBs+CCBs和ACEI+CCBs兩種聯(lián)合治療方案都能有效降低心血管不良事件的發(fā)生率[10-12]。也有研究者比較了ARBs和CCBs聯(lián)合使用與大劑量ARBs單獨(dú)使用對(duì)CKD合并高血壓患者尤其是老年高危患者的療效，結(jié)果男性患者更適合使用ARBs+CCBs，與單獨(dú)使用加倍劑量的ARBs相比，更能提高血壓控制率以及降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；女性患者則不存在上述差異[13-15]。另有研究顯示，ACEI和CCBs單片聯(lián)合治療能顯著降低患者的收縮壓，且不良反應(yīng)發(fā)生率極低，有利于減少醫(yī)療事故發(fā)生，降低醫(yī)療成本，提高患者的用藥依從性[16-17]。那么，聯(lián)合用藥又該采取什么方案呢？Yang W等[18]研究了CCBs+ARBs、ARBs+氫氯噻嗪、ACEI+氫氯噻嗪聯(lián)合使用治療CKD合并高血壓患者的療效，設(shè)計(jì)了兩種給藥方案：兩種藥單片聯(lián)合（n＝382 476）和兩種藥多片自由組合（n＝197 375），發(fā)現(xiàn)單片聯(lián)合不僅經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，而且比自由組合更為安全、有效，能降低入院率，有更好的治療依從性和連續(xù)性。美國(guó)商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)行業(yè)的12 628份相關(guān)索賠資料顯示，使用纈沙坦（ARBs）和氨氯地平單片聯(lián)合治療CKD合并高血壓患者的依從性更好，平均醫(yī)療花費(fèi)也比使用纈沙坦和氨氯地平多片自由組合節(jié)約16%～20%[19]。有研究者還進(jìn)一步探究了單片聯(lián)合用藥的劑量和策略問(wèn)題，將CKD合并高血壓患者分為兩組，治療組給予培哚普利3.5 mg+氨氯地平2.5 mg，對(duì)照組給予氨氯地平2.5 mg+纈沙坦80 mg，連續(xù)使用3個(gè)月，若血壓得不到有效控制則將給藥劑量加倍（治療組：培哚普利7mg+氨氯地平5 mg；對(duì)照組：氨氯地平5 mg+纈沙坦160 mg），第1個(gè)月兩組的血壓控制率分別為33%和27%，3個(gè)月后兩組血壓均下降，培哚普利+氨氯地平組平均收縮壓比纈沙坦+氨氯地平組低2.0 mmHg，舒張壓低1.5 mmHg，表明培哚普利+氨氯地平單片聯(lián)合給藥方案降壓作用更強(qiáng)，對(duì)高血壓的控制率更高[20]。CDK合并高血壓患者使用洛沙坦20 mg+尼莫地平40 mg治療的降壓效果優(yōu)于洛沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg，且前一種方案治療有利于保護(hù)腎功能和動(dòng)脈血管壁彈性，不影響尿酸水平和脂類代謝[21]。此外，使用氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合治療CKD合并高血壓雖不能改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)，但能有效降低血壓和尿蛋白水平[22]。

3 CCBs降壓療效和不良反應(yīng)的藥物基因組學(xué)研究

臨床實(shí)踐中，CCBs治療CKD合并高血壓時(shí)存在降壓療效個(gè)體差異大等問(wèn)題，而藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這種個(gè)體差異主要與CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6等基因多態(tài)性有關(guān)。L-型鈣離子通道α1C亞基基因（Calcium channel，voltage-dependent，L type，alpha 1C subunit gene，CACNA1C基因）多態(tài)性位點(diǎn)rs2238032與我國(guó)高血壓患者服用小劑量氨氯地平的療效相關(guān)，對(duì)小劑量氨氯地平療效的反應(yīng)由強(qiáng)到弱的基因型依次為：TT、GT、GG。CACNA1C基因多態(tài)性位點(diǎn)rsl051375、、rs2239050、rs2239128可能也與氨氯地平療效的個(gè)體差異有關(guān)[23-24]。而CACNA1C基因的多態(tài)性位點(diǎn)rs2299661、rs216008與硝苯地平的降壓作用的個(gè)體差異有關(guān)，rs2299661位點(diǎn)的基因多態(tài)性可影響其降低舒張壓的作用，CC基因型的降壓作用明顯高于CG和GG基因型；rs216008位點(diǎn)的基因多態(tài)性可影響其降低收縮壓的作用，降壓作用CC基因型＞CT基因型[25]。

CYP3A5、CYP2D6、CACNB2、CYP3A4和ABCB1等基因多態(tài)性是我國(guó)漢族人群在口服CCBs降壓治療中出現(xiàn)個(gè)體差異的原因之一。研究顯示，CYP3A5*3和POR* 28基因影響健康成人體內(nèi)硝苯地平的分布，給予相同劑量時(shí)，半衰期（t1/2）POR*28 CT/TT基因型＞POR*28 CC基因型，CYP3A5*3 GG＞POR*28 CC；硝苯地平的最高血藥濃度（Cmax）POR*28 CT/TT基因型＜POR*28 CC基因型，CYP3A5*3 GG＜POR*28 CC[26]。根據(jù)對(duì)我國(guó)不同民族的藥物基因組學(xué)研究[27]，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)與高血壓有關(guān)的L-型鈣離子通道β2副族基因（CACNB2）多態(tài)性位點(diǎn)rs7069292、rs11014166。其中，rs7069292 C＞T（C突變?yōu)門）與原發(fā)性高血壓發(fā)生有關(guān)，它在原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)發(fā)生的比例較高；位點(diǎn)rs11014166與血管收縮壓增加有關(guān)。

CYP3A4抑制劑和CCBs聯(lián)合使用發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比CCBs單獨(dú)使用時(shí)高53%。據(jù)報(bào)道，CYP3A4抑制劑克拉霉素和CCBs合并用藥能發(fā)生藥物相互作用，引發(fā)急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，其中與二氫吡啶類藥物（尤其是硝苯地平）合用風(fēng)險(xiǎn)最高[28]。二氫吡啶類藥物尼莫地平可以由CYP3A5代謝，而氨氯地平主要由CYP3A4代謝，CYP3A4的基因多態(tài)性是使用氨氯地平控制血壓時(shí)出現(xiàn)個(gè)體差異的原因之一，CYP3A4 A392G、CYP3A4 T16090C基因能影響氨氯地平的降血壓作用。對(duì)美國(guó)黑人的研究顯示，CYP3A4 A392G的G等位基因攜帶者對(duì)氨氯地平的代謝能力較強(qiáng)，降血壓需要的劑量相對(duì)較大，而CYP3A4 T16090C的C等位基因攜帶者對(duì)氨氯地平的代謝能力較弱，對(duì)氨氯地平更為敏感；并且，CYP3A4 A392G和CYP3A4 T16090C基因?qū)Π甭鹊仄浇祲鹤饔玫挠绊懘嬖谛詣e差異，女性轉(zhuǎn)運(yùn)氨氯地平的能力較弱[29]。在對(duì)我國(guó)人群的研究中發(fā)現(xiàn)，氨氯地平的降壓療效也存在性別差異，攜帶三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合蛋白B亞家族成員1（ABCB1）基因3435CC或CT基因型的女性對(duì)氨氯地平最為敏感[30]。另外，由于CCBs能抑制藥物代謝酶CYP3A4的活性，故可抑制降糖藥物瑞格列奈、抗凝藥物氯吡格雷等的代謝，提高其血藥濃度[31]。CCBs與氯吡格雷聯(lián)用雖然不會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，但會(huì)增加氯吡格雷的治療血小板反應(yīng)性（Ontreatment platelet reactivity，OPR），提高其抗血小板作用，這種作用受CYP3A4（IVS10+12G＞A）基因多態(tài)性的影響。其中，A等位基因攜帶者更易受CCBs的影響，只有GA和AA基因型在氯吡格雷合并CCBs時(shí)OPR增加的風(fēng)險(xiǎn)升高，A等位基因的數(shù)量與兩者合并用藥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32-33]?？傊?，基因多態(tài)性可能影響CCBs使用的有效性和安全性，CCBs也能影響其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的有效性和安全性。

4 CCBs用于CKD合并高血壓的時(shí)間治療學(xué)研究

高血壓人群的動(dòng)態(tài)血壓與正常人存在一定的差異，可能出現(xiàn)“非杓型”“反杓型”血壓。CKD合并高血壓患者的血壓變異更加復(fù)雜。CCBs治療CKD合并高血壓的療效不僅要注意個(gè)體差異，還要注意與給藥時(shí)間的相關(guān)性。目前，國(guó)內(nèi)在這方面的研究還比較少。馬世興等[34]對(duì)337例合并高血壓的CKD患者夜間血壓控制狀況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)雖然75.6%的患者接受了CCBs治療，56.9%的患者接受ACEI/ARBs治療，74.5%的患者接受聯(lián)合降壓治療，但可能由于只有63.2%的患者在睡前用藥，患者夜間血壓控制率仍僅為22.8%。未合并CKD的高血壓患者日間舒張壓往往較高，而合并CKD的高血壓患者夜間收縮壓往往明顯升高，且CKD分期越晚，夜間血壓升高越顯著，CKD 1期平均可升高8.1%，CKD 5期平均可升高34.9%[2]。睡前使用降壓藥物和白天清醒時(shí)使用降壓藥物的患者相比，前者夜間收縮壓和舒張壓的下降幅度尤其明顯，可以有效避免夜間高血壓的發(fā)生[35-37]。因此，對(duì)于使用中、短效CCBs治療高血壓合并CKD的患者，選擇夜間適宜的時(shí)間點(diǎn)給藥可能會(huì)取得更好的療效。

5 結(jié)論

CKD易并發(fā)高血壓，而高血壓又能加快CKD患者的腎衰竭過(guò)程，增加心血管事件的發(fā)生率和病死率。我國(guó)目前尚缺乏CKD合并高血壓大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，國(guó)外研究結(jié)果顯示，CKD合并高血壓患者的治療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純高血壓患者，但血壓未達(dá)標(biāo)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純高血壓患者。國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界共同面臨著高血壓在CKD患者中的發(fā)生率高而控制率低的難題。近年來(lái)，隨著新型CCBs的不斷出現(xiàn)，及對(duì)相關(guān)基因如CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1等多態(tài)性的研究的逐漸深入，CKD合并高血壓的治療方案正在由單一的CCBs或ACEI/ARBs轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合用藥，再進(jìn)一步發(fā)展為單片聯(lián)合用藥和單片大劑量聯(lián)合用藥。盡管這些聯(lián)合用藥方案的有效性和安全性已通過(guò)大量臨床研究被證實(shí)，但是聯(lián)合用藥中藥物相互作用和不良反應(yīng)仍然不容忽視，仍需要進(jìn)行更進(jìn)一步的評(píng)估。

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（編輯：周 箐）

R972+.4

A

1001-0408（2017）03-0428-05

2016-01-31

2016-12-16）

＊藥師，碩士。研究方向：心血管藥理。E-mail：745605303@qq. com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.40