萬 紅，張曉旭（1.秦皇島市衛(wèi)生學?；A醫(yī)學部，河北秦皇島 066000；.唐山市工人醫(yī)院藥學部，河北唐山 063000）

T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法的研究進展

萬 紅1＊，張曉旭2（1.秦皇島市衛(wèi)生學?；A醫(yī)學部，河北秦皇島 066000；2.唐山市工人醫(yī)院藥學部，河北唐山 063000）

目的：了解T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法的研究進展，以期為腫瘤的免疫治療提供參考。方法：筆者查閱近年來國內外相關文獻，就T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法的研究進行歸納和總結。結果：T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法免疫檢查點療法和嵌合抗原受體T細胞免疫療法在臨床前與臨床研究中取得了良好的成效。多個腫瘤免疫治療藥物，尤其是針對細胞毒T淋巴細胞相關抗原4、程序性死亡受體1（PD-1）和PD-1配體這3個靶標的腫瘤免疫治療藥物被各研究機構和醫(yī)藥企業(yè)作為研發(fā)熱點，其中Ipilimumab、Tremelimumab和Nivolumab已被FDA批準用于臨床，且療效顯著。腫瘤免疫療法通過誘導自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，但多種因素影響T淋巴細胞對腫瘤的識別，造成腫瘤免疫逃逸。結論：腫瘤免疫療法還存在一定的局限性，但其在腫瘤治療中是一個非常有前景的研究方向，有望成為攻破腫瘤治療的有效方法。

T淋巴細胞；腫瘤免疫；免疫檢查點療法；嵌合抗原受體T細胞免疫療法

腫瘤免疫療法是一種通過激發(fā)或調動機體免疫系統(tǒng)來增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，控制和殺傷腫瘤細胞的一種治療方法。近年來，腫瘤免疫療法在臨床使用中明顯延長了黑色素瘤、前列腺癌和肺癌等腫瘤患者的生存時間，逐漸成為繼手術、放療和化療后的第4類腫瘤治療方法，被《Science》評選為“2013年年度十大科技突破”之首項，其利用患者自身的免疫系統(tǒng)殺傷或抑制腫瘤細胞，并延長腫瘤患者生存時間、改善患者生活質量的治療方法逐漸被全球學者們認可[1]。T淋巴細胞作為免疫系統(tǒng)最重要的細胞之一，在機體對抗腫瘤細胞的免疫反應中以間接和/或直接的方式發(fā)揮著重要作用，以T淋巴細胞為基礎的腫瘤免疫療法具有重要的研究意義。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，就T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法的研究進行歸納和總結，以期為腫瘤的免疫治療提供參考。

1 T淋巴細胞在腫瘤免疫療法中的作用

T淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、樹突狀細胞（DC）和DC-CIK等細胞均具有一定的抗腫瘤活性，但機體腫瘤免疫療法的核心執(zhí)行者為T淋巴細胞。T淋巴細胞的作用是區(qū)分“自我”和“非自我”的抗原，有助于去除“非自我”抗原，但可能會過度激活免疫系統(tǒng)并對“自我”抗原造成損害[1]。因此，應增強T淋巴細胞識別腫瘤相關抗原為“非自我”的潛力并消滅腫瘤細胞[2]。

Grimm EA等[3]的研究發(fā)現，T淋巴細胞分泌的白細胞介素2（IL-2）在治療黑色素瘤中顯示出較好的療效，從而促進了機體免疫對抗腫瘤的免疫療法的研究。隨后的研究發(fā)現，一些腫瘤特異性抗原存在于不同類型的腫瘤患者體內，能被T淋巴細胞識別，并特異性殺傷腫瘤細胞[4]。T淋巴細胞能穿透復雜的血腦屏障（BBB），在整個機體中遷移，故T淋巴細胞對大部分轉移性疾病有著理想的治療作用[5]。這種有效的組織穿透特性使得T淋巴細胞可以用于一般藥物難以到達的病灶部位的治療，如原發(fā)性腦瘤、腦轉移瘤和前列腺惡性腫瘤等[6]。

免疫抑制細胞可產生有利于腫瘤細胞生長的腫瘤微環(huán)境，限制T淋巴細胞的功能。決定腫瘤免疫療法效果的關鍵在于能否充分調動T淋巴細胞的功能。以免疫檢查點療法和嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CART）為代表的腫瘤免疫療法均能顯著提高患者的生存質量，延長生存期[7]。

2 免疫檢查點療法

免疫抑制細胞因子和生物活性分子均可抑制T淋巴細胞功能。T淋巴細胞、腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中的其他細胞之間的相互作用可激活免疫檢查點，腫瘤利用免疫檢查點通路進行免疫逃避。因此免疫檢查點療法重點是抑制免疫檢查點的功能[6]。

Jenkins MK等[8]的研究發(fā)現，僅有T淋巴細胞受體（TCR）信號并不足以產生對外來抗原的T淋巴細胞激活，還需要其他分子的參與，即第二信號共刺激分子的作用。免疫抑制性受體/配體對[如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）/B7、程序性死亡受體1（PD-1）/PD-1配體（PD-L1）/2、T淋巴細胞免疫球蛋白及黏蛋白域3（TIM-3）/Galetin-9和淋巴細胞活化基因3（LAG-3）/組織相容性復合物Ⅱ（MHCⅡ）等]或一系列共刺激受體/配體對調控免疫系統(tǒng)，維持自身免疫攻擊和清除腫瘤間的平衡[9]。免疫檢查點為抑制性配受體通路，通常在保持自我耐受性、調節(jié)T淋巴細胞反應的幅度和持續(xù)時間以及防止組織損傷方面起著重要作用。其中，腫瘤免疫逃逸的主要機制為通過免疫檢查點通路逃避識別腫瘤特異性抗原的T淋巴細胞免疫應答[10]。檢查點抑制劑的主要目的是解除免疫系統(tǒng)的抑制，使免疫系統(tǒng)恢復正常功能并攻擊腫瘤細胞。

近年來，研究較為透徹的免疫檢查點有CTLA-4、PD-1及其配體、LAG-3和TIM-3。

2.1 CTLA-4

CTLA-4又名CD152，是腫瘤免疫療法中第一個具有臨床潛力的免疫檢查點[11]。1995年，Waterhouse P等[12]的研究在CTLA-4基因敲除小鼠模型中發(fā)現，通過增加活化標志物和器官T淋巴細胞浸潤可上調免疫系統(tǒng)功能。CTLA-4主要通過與CD28競爭性結合以及調節(jié)B7-1（又名CD80）和B7-2（又名CD86）為T淋巴細胞積極傳遞抑制信號來調節(jié)T淋巴細胞活化早期階段的強度[13]。CTLA-4被認為處于免疫檢查點抑制劑的“領袖”位置，其在幼稚T淋巴細胞活化的初始階段可阻滯潛在的自身反應性T淋巴細胞增殖[14]。

臨床前研究發(fā)現，抑制CTLA-4可導致T淋巴細胞增殖速度加快1.5～2倍，IL-2生產速度加快6倍[15]。Leach DR等[11]的研究顯示，在小鼠模型中阻斷CTLA-4抗體并不會引發(fā)全身性自身免疫性疾?。贿€發(fā)現抗CTLA-4治療不僅排斥已經存在的腫瘤細胞，而且在沒有額外阻斷CTLA-4的情況下能夠對二次暴露的腫瘤細胞進行免疫，由此建立了免疫記憶。CTLA-4抑制劑對小鼠卵巢、膀胱、腦腫瘤和纖維肉瘤等均有具有抗腫瘤作用，而阻斷CTLA-4對B16黑色素瘤、SM1乳腺癌、EL4淋巴瘤、M109肺癌和MOPC-315漿細胞瘤模型均無效[16]。

基于臨床前的各項研究結果，學者們開始對CTLA-4抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab進行臨床試驗。Ipilimumab商品名為Yervoy，于2011年獲得FDA批準用于不能手術或轉移性黑色素瘤的治療，對未經治療的非小細胞肺癌（NSCLC）或小細胞肺癌（SCLC）患者進行了Ⅱ期臨床試驗，并正在開展通過聯(lián)合用藥一線治療轉移性尿路上皮癌和轉移性激素難治性前列腺癌的臨床試驗[17-19]。

Tremelimumab原名Ticilimumab，可在T淋巴細胞活化中“放開剎車”，促進免疫應答抗擊癌細胞，于2015年被FDA認證為有望治療惡性間皮瘤的孤兒藥[20]。雖然Tremelimumab用于間皮瘤的臨床試驗最終以失敗告終，但其與PD-L1抑制劑合并用藥在臨床試驗中的免疫腫瘤活性方面仍有很大研究前景。阿斯利康公司正在探索Tremelimumab和PD-L1免疫療法對NSCLC和頭頸部癌癥等的臨床潛力[21]。此外，亦開展了Tremelimumab聯(lián)合給藥方案對表皮生長因子受體（EGFR）突變型NSCLC和多種實體瘤的臨床研究。

2.2 PD-1及其配體

PD-1又名CD279，與CTLA-4有著相似的T淋巴細胞負反饋調節(jié)作用，CTLA-4在免疫應答的早期階段發(fā)揮著不可或缺的作用，而PD-1和PD-L1于免疫應答的后期階段在組織部位發(fā)揮作用以限制T淋巴細胞功能[14]。PD-1主要調節(jié)正在進行免疫反應的組織和腫瘤內的效應T淋巴細胞活性[13]。

PD-1與其配體結合時，在效應階段的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中呈高表達，并用于慢性抗原暴露時抑制T淋巴細胞活性。PD-1的2個配體分別為PD-L1（又稱為B7-H1或CD274）和PD-L2（又稱為B7-DC或CD273），當配體與PD-1受體結合后，配體與受體相互作用，進而通過幾種方式來抑制T淋巴細胞的應答[22]。

臨床前研究表明，阻斷PD-L1/PD-1相互作用能夠增強效應T淋巴細胞的數量，增強腫瘤特異性T淋巴細胞的細胞毒性，提高促炎癥細胞因子的產生，使得效應T淋巴細胞到達腫瘤部位，減少腫瘤部位調節(jié)性T淋巴細胞（Tregs）的抑制，下調抑制性細胞因子IL-10的產生[23]。PD-1和PD-L1臨床研究集中在轉移性黑色素瘤、實體瘤和血液惡性腫瘤[22]。PD-L1通過與表面受體PD-1或CD80分子相互作用，抑制活化T淋巴細胞的信號。通過PDCD1LG2編碼的PD-L2，是T淋巴細胞增殖和干擾素產生的關鍵。PD-L2可刺激PD-1受體信號，導致T淋巴細胞耗竭，可通過去除逆轉PD-1信號暫時抑制T淋巴細胞活化和增殖[24]。

Nivolumab商品名為Opdivo，是世界上第一個抗PD-1藥物，僅百時美施貴寶公司對其開發(fā)研究的項目就超過25個，單藥或與其他藥物聯(lián)用于黑色素瘤、NSCLC、SCLC、腎細胞癌、肝癌、血液癌、三陰性乳腺癌、胃癌和胰腺癌等疾病治療。晚期黑色素瘤的Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗表明，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab（抗CTLA-4抗體）與Ipilimumab單藥相比，可顯著改善黑色素瘤患者的客觀緩解率，并能延長患者的無進展生存期[25]。

Pembrolizumab商品名為Keytruda，于2014年9月被FDA批準上市，Pembrolizumab通過作用于PD-1提升機體免疫力，治療晚期黑色素瘤；于2015年10月被FDA批準用于轉移性NSCLC；2016年7月，FDA開始審核Pembrolizumab治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的申請。

未被FDA批準但進行臨床前與臨床研究的PD-1/ PD-L1/PD-L2藥物仍有很多，如可阻斷PD-1的藥物包括用于治療彌漫大B細胞性淋巴瘤和轉移性黑色素瘤的Pidilizumab（CT-011），用于晚期惡性腫瘤的AMP-514（MEDI0680）以及正處于臨床前研究階段的AUNP-12；可阻斷PD-L1的藥物包括用于晚期或復發(fā)性實體瘤的BMS936559（MDX-1105），用于轉移性膀胱癌和轉移性ASCLC的Atezolizumab（MPDL3280A，RG7446），用于神經膠質細胞瘤和晚期大腸癌等的Durvalumab（MEDI4736），用于晚期實體瘤的Avelumab（MSB0010718C）；可阻斷PD-L2的藥物有用于晚期癌的AMP-224[23]。

2.3 LAG-3

LAG-3又名CD223，是免疫球蛋白（Ig）超基因家族的一員，在T淋巴細胞功能中發(fā)揮多種生物影響，主要表達于活化的CD4和CD8 T淋巴細胞中[26]。LAG-3結構與CD4表面分子高度同源，與CD4一樣與LAG和MHCⅡ結合，但LAG-3的結合更密切。T細胞的MHCⅡ類分子與LAG-3結合下調T淋巴細胞增殖，故建議控制LAG-3在CD4 T淋巴細胞應答中的作用[26]。在各種類型的腫瘤中均可觀察到LAG-3的表達，LAG-3抗體在腫瘤免疫治療中有很大的研究潛力[27]。

BMS-986016是阻斷LAG-3的藥物，處于臨床Ⅰ期試驗階段，在晚期（轉移性和/或無法切除）實體瘤患者中評估BMS-986016單獨和與Nivolumab（LAG-3可能與PD-1/PD-L1有協(xié)同作用）聯(lián)用的安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量，可為臨床效益提供初步信息[28]。

2.4 TIM-3

TIM-3是一種在活化的T淋巴細胞、NK細胞和單核細胞中表達的免疫檢查點分子。S-型半乳糖凝集素9（Gal-9）已被確定是TIM-3的一個配體，其結合TIM-3的IgV域[29]。TIM-3作為一類T淋巴細胞表面抑制性分子，能夠引起腫瘤與慢性病毒感染過程中T淋巴細胞的衰竭，通過封閉性抗體或干擾RNA抑制TIM-3下游信號來激活人T淋巴細胞分泌人γ干擾素（IFN-γ）增加。研究表明，惡性黑色素瘤可通過阻斷TIM-3來逆轉CD4、CD8 T淋巴細胞功能的耗竭[30]。

雖然TIM-3阻斷抗體尚未進入臨床研究，但有幾項臨床前研究正在開展，如TIM-3免疫檢查點在CT26結腸癌、4T1乳腺癌和B16黑色素瘤等小鼠腫瘤模型中的作用研究[31]。在小鼠實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，TIM-3和PD-1在大多數浸潤性CD4和CD8 T淋巴細胞中共表達，故抗TIM-3聯(lián)合抗PD-1可能會較抗TIM-3產生更佳的療效[32]。

3 CAR-T療法

3.1 CAR-T的作用與結構

1989年，學者們首次提出將腫瘤單克隆抗體的單鏈可變區(qū)與TCR結合，再將編碼嵌合抗原受體（CAR）的基因插入T淋巴細胞，修飾后的T淋巴細胞經體外擴增和純化后回輸至體內，被CAR修飾的T淋巴細胞不僅靶向腫瘤細胞表面特異性抗原，也使其在主要組織相容性復合體中起著獨立作用[33]。

有針對性的腫瘤治療藥物目標需要鎖定特定的腫瘤細胞，以避免對健康組織產生影響。CAR分子由一個抗原識別胞外結構域和一個胞內的信號域組成，胞外部分通常是一個針對細胞表面抗原的單鏈抗體（scFv），而胞內結構域由TCR復合物和共刺激信號分子合并信號域組成[34]。為了能夠充分激活T淋巴細胞活化，需要通過一系列共刺激受體蛋白[如CD28、CD27、CD137（4-1BB）、ICOS和CD（OX40）]等聯(lián)合刺激TCR獲得抗原識別信號[35]。

第一個CAR的概念起源于TCR CD3ζ鏈的克隆，其被發(fā)現能獨立地激活T淋巴細胞[36]。第一代CAR-T僅通過腫瘤靶向scFv與TCR CD3ζ鏈聯(lián)合刺激TCR，使T淋巴細胞能夠在體內識別和殺死腫瘤細胞，但缺乏持久性，故造成療效不理想[37]。

為了增強T淋巴細胞在體內持續(xù)增殖的能力，第二代和第三代CAR-T分別在胞內域中增加了共刺激信號分子。第二代CAR-T多納入CD28或4-1BB共刺激信號分子，臨床前和臨床研究均表明含構建CD28的CARs具有更快速擴張的作用，結合4-1BB共刺激的CARs持續(xù)時間較長[38-39]。第三代CAR-T多納入2種共刺激信號分子，研究表明聯(lián)合CD28-4-1BB或者CD28-OX40的CARs能夠持續(xù)激活T淋巴細胞，但其有效性有待臨床試驗進一步評估[40]。

3.2 CAR-T的臨床應用

通常通過結合抗CD3抗體、共刺激抗CD28抗體或共培養(yǎng)患者自體或供者的外周血單核細胞來激活和擴增T淋巴細胞或病毒特異性T淋巴細胞。CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著重要作用，通過靶向CD19抗原治療急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）和多發(fā)性骨髓瘤，以CD19或CD20為靶抗原治療淋巴瘤，通過以Lewis Y抗原或CD33為靶抗原治療急性髓系白血病（AML）[41]。研究最多的靶抗原CD19是免疫治療理想的靶標，CD19在B細胞惡性腫瘤中均勻表達，而在正常組織中均不高于其他起源的B細胞系。2014年7月，FDA授予抗CD19 CAR-T治療為“突破性療法”的稱號[41]。

雖然CAR-T療法在根除血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有臨床療效，但對實體瘤的治療仍有待突破。CAR-T靶向實體腫瘤抗原受到較多限制。實體腫瘤微環(huán)境給CART帶來了許多問題，包括純粹的物理/解剖學屏障（如各種類型腫瘤特有的基質以及防止外滲相關的高組織壓力等）、腫瘤衍生的可溶性因子和細胞因子（如前列腺素E2、腺苷和TGF β等對CAR-T抗腫瘤活性有一定的抑制作用）和抑制免疫反應的免疫細胞等[42]。

4 結語

綜上所述，T淋巴細胞相關腫瘤免疫療法免疫檢查點療法和CAR-T在臨床前與臨床研究中取得了良好的成效。多個腫瘤免疫治療藥物，尤其是針對CTLA-4、PD-1和PD-L1這3個靶標的腫瘤免疫治療藥物被各研究機構和醫(yī)藥企業(yè)作為研發(fā)熱點，其中Ipilimumab、Tremelimumab和Nivolumab已被FDA批準用于臨床，且療效顯著。腫瘤免疫療法通過誘導自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，但多種因素影響T淋巴細胞對腫瘤的識別，造成腫瘤免疫逃逸。Stonen E等[43]提出了“外包免疫反應”這一新概念，為腫瘤免疫療法帶來了重大突破，提出即使患者的T淋巴細胞不能識別腫瘤細胞，異體T淋巴細胞也可能對腫瘤進行識別和抵抗。雖然腫瘤免疫療法總體還在起步階段，存在一定的局限性，但其在腫瘤治療中是一個非常有前景的研究方向，有望成為攻破腫瘤治療的有效方法。

[1] Ribas A.Tumor immunotherapy directed at PD-1[J].N Engl J Med，2012，366（26）：2517-2519.

[2] Chen DS，Mellman I.Oncology meets immunology：thecancerimmunity cycle[J].Immunity，2013，39（1）：1-10.

[3] Grimm EA，Mazumder A，Zhang HZ，et al.Lymphokineactivated killer cell phenomenon.Lysis of natural killer-resistant fresh solid tumor cells by interleukin 2-activated autologous human peripheral blood lymphocytes[J].J Exp Med，1982，155（6）：1823-1841.

[4] McIntyre BW，Allison JP.The mouse T cell receptor：structural heterogeneity of molecules of normal T cells defined by xenoantiserum[J].Cell，1983，34（3）：739-746.

[5] Engelhardt B，Ransohoff RM.Capture，crawl，cross：the T cell code to breach the blood-brain barriers[J].Trends Immunol，2012，33（12）：579-589.

[6] Tsai AK，Davia E.Producer T cells：using genetically engineered T cells as vehicles to generate and deliver therapeutics to tumors[J].Oncoimmunology，2016，5（5）：e1122158.

[7] 黃波.腫瘤免疫：腫瘤治療的新希望[J].科技導報，2016，34（20）：18-24.

[8] Jenkins MK，Schwartz RH.Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo[J].J Exp Med，1987，165（2）：302-319.

[9] Corthay A.Does the immune system naturally protect against cancer?[J].Front Immunol，2014，doi：10.3389/fimmu.2014.00197.

[10] Bryan LJ，Gordon LI.Blocking tumor escape in hematologic malignancies：the anti-PD-1 strategy[J].Blood Rev，2015，29（1）：25-32.

[11]Leach DR，Krummel MF，Allison JP.Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade[J].Science，1996，271（5256）：1734-1736.

[12] Waterhouse P，Penninger JM，Timms E，et al.Lymphoproliferative disorders with early lethality in micedeficient in Ctla-4[J].Science，1995，270（5238）：985-988.

[13] Le Mercier I，Lines JL，Noelle RJ.Beyond CTLA-4 and PD-1，the generation Z of negative checkpoint regulators [J].FrontImmunol，2015，doi：10.3389//fimmu.2015.00418.

[14] Fife BT，Bluestone JA.Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways[J].Immunol Rev，2008，224：166-182.

[15] Krummel MF，Allison JP.CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycle progression upon activation of resting T cells[J].J Exp Med，1996，183（6）：2533-2540.

[16] Grosso JF，Jure-Kunkel MN.CTLA-4 blockade in tumor models：an overview of preclinical and translational research[J].Cancer Immun，2013，13（1）：5.

[17] PhaseⅡstudy for previously untreated subjects with non small cell lung cancer（NSCLC）or small cell lung cancer（SCLC）[EB/OL].[2016-09-20].https：//www.clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00527735?term=NCT00527735&rank=1.

[18] First-line gemcitabine，cisplatin+ipilimumab for metastatic urothelial carcinoma[EB/OL].[2016-09-20].https：//www. clinicaltrials.gov/show/NCT01524991.

[19] Study of MDX-010 in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer[EB/OL].[2016-09-20].https：// www.clinicaltrials.gov/show/NCT00323882.

[20] Lee CS，Cragg M，Glennie M，et al.Novel antibodies targeting immune regulatory checkpoints for cancer therapy [J].Br J Clin Pharmacol，2013，76（2）：233-247.

[21] Tremelimumab granted orphan drug designation by US FDA for treatment of malignant mesothelioma[EB/OL].（2015-04-15）[2016-09-20].https：//www.drugs.com/clinical_ trials/tremelimumab-granted-orphan-designationfd-amalignant-mesothelioma-16801.html.

[22] Momtaz P，Postow MA.Immunologic checkpoints in cancer therapy：focus on the programmed death-1（PD-1）receptor pathway[J].Pharmgenomics Pers Med，2014，7：357-365.

[23] Ma W，Gilligan BM，Yuan J，et al.Current status and perspectives in translational biomarker research for PD-1/PDL1 immune checkpoint blockade therapy[J].J Hematol Oncol，2016，9（1）：47.

[24] Keir ME，Butte MJ，Freeman GJ，et al.PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J].Annu Rev Immunol，2008，26：677-704.

[25] Hodi FS，Chesney J，Pavlick AC，et al.Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma：2-year overall survival outcomes in a multicentre，randomised，controlled，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1558-1568.

[26] Huard B，Gaulard P，Fanre F，et al.Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein，an MHC classⅡligand[J].Immunogenetics，1994，39（3）：213-217．

[27] He Y，Rivard CJ，Rozeboom L，et al.Lymphocyte-activation gene-3，an important immune checkpoint in cancer [J].Cancer Sci，2016，107（9）：1193-1197.

[28] Safety study of anti-lag-3 with and without anti-PD-1 in the treatment of solid tumors[EB/OL].[2016-09-20]. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01968109#contacts.

[29] Zhu C，Anderson AC，Schubart A，et al.The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity [J].Nat Immunol，2005，6（12）：1245-1252.

[30] 張歡，吳斌.TIM-3在免疫調節(jié)中的臨床應用價值[J].現代醫(yī)學，2016，44（3）：425-430.

[31] Sakuishi K，Apetoh L，Sullivan JM，et al.Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity[J].J Exp Med，2010，207（10）：2187-2194.

[32] Zhou Q，Munger ME，Veenstra RG，et al.Coexpression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia[J].Blood，2011，117（17）：4501-4510.

[33] 趙媛媛，孔寧，王毅.嵌合抗原受體T細胞在腫瘤免疫治療中的研究進展[J].中國老年學雜志，2016，36（12）：3071-3073.

[34] Enblad G，Karisson H，Loskog AS.CAR T-cell therapy：the role of physical barriers and immunosuppression in lymphoma[J].Hum Gene Ther，2015，26（8）：498-505.

[35] Kalos M，Levine BL，Porter DL，et al.T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia[J]. Sci Transl Med，2011，3（95）：73-95.

[36] Irving BA，Weiss A.The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways[J].Cell，1991，64（5）：891-901.

[37] Dotti G，Gottschalk S，Savoldo B，et al.Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells[J].Immunol Rev，2014，257（1）：107-126.

[38] van der Stegen SJ，Hamieh M，Sadelain M.The pharmacology of second-generation chimeric antigen receptors [J].Nat Rev Drug Discove，2015，14（7）：499-509.

[39] Long AH，Haso WM，Shern JF，et al.4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors[J].Nat Med，2015，21（6）：581-590.

[40] Almasbak H，Aavak T，Vemuri MC.CAR T cell therapy：a game changer in cancer treatment[J].J Immunol Res，2016，doi：10.1155/2016/5474602.

[41] Dai H，Wang Y，Lu X，et al.Chimeric antigen receptors modified T-cells for cancer therapy[J].J Natl Cancer Inst，2016，108（7）：439.

[42] Newick K，Moon E，Albelda SM.Chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors[J].Mol Ther Oncolytics，2016，3：16006.

[43] Stonen E，Toebes M，Kelderman S，et al.Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires[J].Science，2016，352（6291）：1337-1341.

（編輯：陶婷婷）

R730.51

A

1001-0408（2017）20-2872-05

2016-10-11

2016-12-30）

＊高級講師，碩士。研究方向：藥理學。電話：0335-3657669。E-mail：wanhong136@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.39