梁平陳艷芬

【摘要】目的：通過(guò)建立中藥注射劑藥物不良反應(yīng)的Logistic回歸模型，判斷發(fā)生ADR時(shí)累及各組織器官的概率，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。方法：從廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺(tái)收集到陽(yáng)江市2010至2015年間的有效中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告1504份，對(duì)篩選出的數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、屬性規(guī)約和數(shù)據(jù)變換處理，運(yùn)用SPSS Statistics 21統(tǒng)計(jì)分析工具，建立Logistic回歸模型。結(jié)果：建立的Logistic回歸模型總體預(yù)測(cè)正確率為633%，其中對(duì)皮膚及附件損害的預(yù)測(cè)正確率為846%，對(duì)全身性損害的預(yù)測(cè)正確率為836%，對(duì)其他組織器官系統(tǒng)的預(yù)測(cè)正確率均低于500%。結(jié)論：建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預(yù)測(cè)ADR時(shí)累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑；藥物不良反應(yīng)；Logistic回歸

【中圖分類號(hào)】R-3【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2016）21-0115-05

Prediction of Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine Injection Based on Logistic Regression Analysis

LIANG Ping1CHEN Yanfen2

1.Department of Pharmacy，Yangjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yangjiang 529500，China； 2.School of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China

Abstract：Objective By establishing Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine，we can predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organ to provide guidance for clinical rational use of drugs.Methods There are 1504 effective reports from 2010 to 2015 ，collected from the center for ADR monitoring of Guangdong.After cleaning， attribute reduction and data transformation， the data are obtained. With the Statistics SPSS 21 statistical analysis tools， a logistic regression model was established.Results The predict accuracy of Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine is 633% totality，in which damage to the skin and accessories of prediction accuracy is 846%， the systemic damage prediction accuracy is 836%， the accuracy of other tissues and organs system were lower than 500%.Conclusion The established Logistic regression prediction model of Injection oftraditional Chinese medicinecan predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organto a certain extent.This method can provide reference for clinical rational use of Injection of traditional Chinese medicine.

Keywords：Injection of Traditional Chinese Medicine；Adverse Drug Reactions（ADR）；Logistic Regression

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)物[1]。然而，中藥成分復(fù)雜，隨著中藥注射劑應(yīng)用日漸廣泛，其引起的藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）也逐漸增多，它的安全性越來(lái)越受到重視。從決策論的角度看，用藥實(shí)質(zhì)上是一個(gè)在人（患者、醫(yī)藥人員），疾病和藥物之間的信息運(yùn)動(dòng)過(guò)程[2]。臨床用藥過(guò)程每一刻都在產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)信息，由于衛(wèi)生領(lǐng)域數(shù)據(jù)的特點(diǎn)（海量、非線性、高維度、干擾強(qiáng)等）[3]有必要采用新的信息技術(shù)，自動(dòng)、智能地對(duì)臨床用藥過(guò)程產(chǎn)生的信息進(jìn)行分析。

Logistic回歸分析在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用廣泛，主要是用于流行病學(xué)研究中危險(xiǎn)因素的篩選，根據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)某疾病發(fā)生的概率，但它同時(shí)具有良好的判別和預(yù)測(cè)功能，根據(jù)模型判斷屬于某種情況的概率有多大。比如某患者使用某中藥注射劑發(fā)生ADR的可能性等[4]。Logistic回歸不僅具有判別和預(yù)測(cè)功能，而且限制條件少，資料要求相對(duì)低，適用于定性的或半定量的指標(biāo)，估計(jì)各種自變量組合條件下應(yīng)變量各級(jí)別的發(fā)生概率，在臨床判別診斷和危險(xiǎn)人群篩檢中，應(yīng)用前景廣闊[5]。本研究通過(guò)建立中藥注射劑ADR的Logistic回歸模型，判斷發(fā)生ADR時(shí)累及各組織器官的概率，從而為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1資料與方法

11數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)入廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺(tái)，以陽(yáng)江市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的用戶名登錄，檢索從2010年1月1日至2015年12月31日發(fā)生的所有ADR報(bào)告，下載到Excel文件中。

12使用工具本文使用的是SPSS的統(tǒng)計(jì)分析工具SPSS Statistics 21，應(yīng)用Logistic回歸分析法對(duì)選取的ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、建立模型，并進(jìn)行分析。

2數(shù)據(jù)處理

在Excel文件中，剔除非中藥注射劑的ADR報(bào)告。共篩選出有效中藥注射劑報(bào)告1504份。按照設(shè)計(jì)的原始屬性表，如表1、表2所示，對(duì)篩選出的數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、屬性規(guī)約和數(shù)據(jù)變換處理，得到預(yù)處理后的樣本數(shù)據(jù)，見(jiàn)表3。

分析

SPSS Statistics 21在讀入數(shù)據(jù)時(shí)，選擇菜單：Analyze->Regression->multinomial logistic regression，將因變量“ADR累及組織器官”調(diào)入dependent，由于所有自變量均為分類變量，所以將“年齡、性別、原患疾病、過(guò)敏史、合并用藥、給藥途徑、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)結(jié)果、對(duì)原患疾病的影響”等自變量調(diào)入factor，其他均采用默認(rèn)操作，建立模型，結(jié)果如下。

31預(yù)測(cè)變量的重要性模型變量對(duì)目標(biāo)變量（ADR累及組織器官）的重要程度，在9個(gè)輸入變量中，年齡、原患疾病、合并用藥、對(duì)原患疾病的影響對(duì)ADR累及組織器官的影響較顯著，其中年齡的重要性最強(qiáng)，為047，其次為原患疾病037，其他變量在02以下。

32模型顯著水平從表4可以看出模型的顯著水平（Sig）都小于005，說(shuō)明年齡、原患疾病、合并用藥和對(duì)原患疾病的影響4個(gè)變量與因變量（ADR累及組織器官）的線性關(guān)系是顯著的。

33模型擬合優(yōu)度從表5可知，模型的似然比檢驗(yàn)的顯著水平（Sig）為0000，小于005，說(shuō)明模型的擬合優(yōu)度較好，達(dá)到了預(yù)期效果。

34偽決定系數(shù)模型的三種偽決定系數(shù)cox & Snell 、Nagelkerke和McFadden分別為0476、0506、0228，這幾個(gè)指標(biāo)從不同角度反映了當(dāng)前模型中自變量解釋因變量的變異占因變量總變異的比例。對(duì)于分類數(shù)據(jù)而言，偽決定系數(shù)一般不會(huì)太高[6]。

35模型的分類從目標(biāo)變量（ADR累及組織器官）的角度對(duì)模型進(jìn)行分析，包括H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統(tǒng)損害；H4：神經(jīng)系統(tǒng)損害；H5：循環(huán)系統(tǒng)損害；H6：消化系統(tǒng)害；H7：其他。得到的各目標(biāo)變量（ADR累及組織器官）預(yù)測(cè)的正確率為：H1=846%，H2=838%，H3=0，H5=256%，H6=13%，H7=0。

36模型評(píng)估運(yùn)用“分析”節(jié)點(diǎn)對(duì)建立的ADR累及組織器官模型的正確率進(jìn)行分析，結(jié)果為1504個(gè)記錄中有952個(gè)記錄的模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值相匹配，即模型的預(yù)測(cè)正確率為633%。

4結(jié)果

本研究建立了中藥注射劑Logistic回歸模型，模型總體預(yù)測(cè)正確率為633%，模型對(duì)ADR累及組織器官為皮膚及附件損害的正確率為846%，對(duì)ADR累及組織器官為全身性損害的正確率為836%，對(duì)其他ADR累及組織器官系統(tǒng)的正確率均低于500%。說(shuō)明模型在判別ADR累及組織器官為皮膚及附件損害和全身性損害時(shí)的結(jié)果還是比較好的，而在判別呼吸系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害及其他損害時(shí)表現(xiàn)不理想。

該模型在ADR累及組織器官為呼吸系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害及其他損害的正確率不高，原因有：首先是建立模型的數(shù)據(jù)集偏少；其次可能是數(shù)據(jù)預(yù)處理存在某些缺陷；最后，不良反應(yīng)發(fā)生原因眾多，如藥物因素、使用因素、還有個(gè)體差異等，使得它的發(fā)生結(jié)果存在偏差。

5模型的預(yù)測(cè)

在做Logistic回歸[7]時(shí)，如果因變量y有n個(gè)值，則以其中一個(gè)類別做為參考類別，其他類別都同它相比較生成n-1個(gè)非冗余的Logistic變量模型。如，y=n做為參考類別，則對(duì)于y=i，其Logistic模型為：

g=logP（y=i）P|（y=j）=βi0+βi1χ1+βi2χ2++βipχ1p

（公式1）

對(duì)于參考類別，其模型中所有系數(shù)均為0，SPSS中默認(rèn)將最大類別作為參考類別。本例中，把不良反應(yīng)累及組織器官作為因變量y，y分七類：H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統(tǒng)損害；H4：神經(jīng)系統(tǒng)損害；H5：循環(huán)系統(tǒng)損害；H6：消化系統(tǒng)害；H7：其他。x為自變量，其中x1=性別，x2=年齡，x3=過(guò)敏史，x4=原患疾病，x5=合并用藥，x6=給藥途徑，x7=用藥時(shí)間。將H1：其他作為因變量的參考類別。因?yàn)椤癏1”做了參考類別，所以“H1”的所有系數(shù)均為0，執(zhí)行結(jié)果中不顯示。同樣，A2、B9、C3、D9、E3、F2、G4，分別做為各個(gè)自變量的參考變量，其系數(shù)也均為0。

6根據(jù)回歸模型判斷因變量的概率

根據(jù)得到的以上回歸結(jié)果，判斷七類因變量情況的概率有多大。假設(shè)已知一患者，其性別=A1（男性），年齡=B10（68歲），過(guò)敏史=C3（不詳），原患疾病=D4（冠心?。?，合并用藥=E2（抗菌藥物），給藥途徑=F1（靜脈滴注），用藥時(shí)間=G1（當(dāng)次用），預(yù)測(cè)該患者發(fā)生ADR累及組織器官的概率。

根據(jù)Logistic回歸分析的結(jié)果，找到假設(shè)條件對(duì)應(yīng)的Logistics回歸模型系數(shù)β，截取相應(yīng)數(shù)據(jù)，如表6所示：

第一步：根據(jù)公式1計(jì)算各種應(yīng)答水平的g值。

因?yàn)锳DR累及組織器官為皮膚及附件損害是因變量y的參考組，所有系數(shù)均為0，所以，ADR累及組織器官為皮膚及附件損害，即g1= 0。

全身性損害：g2=-3700-0340+0191+0+2637+0839+0+0849=0476；

呼吸系統(tǒng)損害：g3=-18404-0189+0440+0+2269+1427-0460+14081=-0836；

循環(huán)系統(tǒng)損害：g5=-3029+0045+0335+0+3221+0959+0385-0624=-3268；

消化系統(tǒng)損害：g6=-4751+0023+0382+0+2290+2504-0405-0436=-0393；

其他：g7=-16112-0588+0647+0+0124+13838-0108-0682=-2881

注：由于數(shù)據(jù)樣本中沒(méi)有收錄到H4（神經(jīng)系統(tǒng)損害）的病例，所以在模型信息中沒(méi)有出現(xiàn)H4相關(guān)的數(shù)據(jù)。

第二步：根據(jù)公式2計(jì)算各種應(yīng)答水平的P值。

P（Yi）=exp（gi）∑JK=1exp（gk）（公式2）

P（H1）=e0/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0262

P（H2）=e0476/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0422

P（H3）=e-0836/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0114

P（H5）=e-3268/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0010

P（H6）=e-0393/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0177

P（H7）= e-2881/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0015

P（H1）+P（H2）+P（H3）+P（H5）+P（H6）+P（H7）=1

通過(guò)計(jì)算，該患者發(fā)生ADR累及組織器官為全身性損害的概率最大P（H2）=0422；其次為皮膚及附件損害P（H1）=0262；消化系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害的概率分別為0177和0114，發(fā)生概率最小的為循環(huán)系統(tǒng)損害（P=0010）。

7結(jié)論

本研究建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預(yù)測(cè)ADR累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據(jù)。引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因較多，包括藥物因素、患者機(jī)體因素和環(huán)境因素[8]。本文只探究了部分患者因素如性別、年齡、過(guò)敏史、原患疾病、用藥時(shí)間等對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響。由于Logistic回歸模型是基于大樣本統(tǒng)計(jì)規(guī)律的，需要大量樣本數(shù)據(jù)的支持；另外，藥品本身的特點(diǎn)及患者個(gè)體的差異，使得分析得出的結(jié)果有一定的局限性，其他方面的影響因素還有待驗(yàn)證。隨著藥品不良反應(yīng)制度的完善與健全，記錄的數(shù)據(jù)量和完整性不斷增加，有效性不斷增強(qiáng)，所得分析結(jié)果也將會(huì)更加全面可信，對(duì)臨床合理用藥將起到重要的指導(dǎo)作用。

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（編輯：程鵬飛）