張 麗 綜述 杜麗榮 王樹松 審校

河北省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究院(石家莊，050071)

·綜 述·

胚胎移植反復(fù)種植失敗的原因及治療研究進展

張 麗 綜述 杜麗榮 王樹松 審校

河北省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究院(石家莊，050071)

反復(fù)種植失敗(RIF)是指患者連續(xù)多次(≥2次)胚胎移植失敗，或累積移植gt;10個優(yōu)質(zhì)胚胎仍未成功[1]。近年來，RIF在人類輔助生殖技術(shù)(ART)治療中的發(fā)生率約為10%，已引起業(yè)界的廣泛關(guān)注。現(xiàn)將RIF研究進展綜述如下。

1 RIF病因?qū)W研究

引起RIF的因素涉及到配子或胚胎質(zhì)量及其發(fā)育潛能、子宮內(nèi)膜微環(huán)境、自身免疫機能和血栓前狀態(tài)等多方面，而胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎種植的主要因素。

1.1影響配子質(zhì)量或者胚胎發(fā)育的因素

精子和卵子的質(zhì)量對于胚胎的形成及其發(fā)育潛能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，精子DNA碎片率(DFI)高,與IVF種植失敗和早期流產(chǎn)密切相關(guān)[2]。越來越多的研究表明，精子DNA損傷在一定程度上能被卵母細胞及在早期胚胎中修復(fù)，代表修復(fù)能力的卵母細胞數(shù)量和質(zhì)量成為影響IVF結(jié)局的關(guān)鍵因素。Bazrgar等[3]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)精子DNA損傷程度超過卵細胞的修復(fù)能力時可能誘發(fā)凋亡，或因需激活更多的修復(fù)途徑而使卵裂延遲出現(xiàn)、胚胎發(fā)育異常或形成外觀正常但有內(nèi)在缺陷的胚胎。

目前多數(shù)胚胎實驗室評價胚胎質(zhì)量的方法是根據(jù)伊斯坦布爾共識，即在特定的時間點觀察胚胎，并依據(jù)形態(tài)學(xué)指標對胚胎質(zhì)量進行評估。這種評價方法需要將胚胎多次移出培養(yǎng)箱外，因而不可避免的導(dǎo)致胚胎培養(yǎng)環(huán)境(如溫度、濕度及氣體含量)產(chǎn)生波動。同時評估結(jié)果具有較大的主觀性，不能客觀、精準地反映胚胎的發(fā)育潛能。

1.2影響子宮內(nèi)膜容受性的因素

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎黏附、侵入并誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生一系列變化，最終使胚胎得以植入的一種能力，這一時期也稱為內(nèi)膜“種植窗”。目前認為，2/3 RIF 的原因是子宮內(nèi)膜容受性不足，而宮腔形態(tài)和容積、子宮內(nèi)膜厚度和病變、內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流、內(nèi)膜因子表達、輸卵管積水，甚至血雌、孕激素水平等都會影響子宮內(nèi)膜的容受性。Zollner等[4]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以子宮內(nèi)膜容積3.2 ml為閾值預(yù)測妊娠結(jié)局時，其陰性預(yù)測值高達96%，證實容積閾值是預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性較好的指標。一般認為內(nèi)膜厚度lt;8mm，子宮內(nèi)膜容受性明顯下降，而內(nèi)膜厚度≥7mm是妊娠成功所必需的。隨著超聲技術(shù)的進步，通過超聲測量子宮內(nèi)膜下血流來預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性的價值備受臨床醫(yī)生的關(guān)注。大多數(shù)生殖中心通過在促性腺激素(hCG)日、取卵日或胚胎移植日超聲測定子宮動脈、內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流,評估子宮內(nèi)膜容受性，從而預(yù)測體外受精-胚胎移植(IVF-ET)或凍融胚胎移植(FET)結(jié)局。目前運用較多的相關(guān)測定參數(shù)包括阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)、血管化指數(shù)(VI)、血流指數(shù)(FI)及血管化血流指數(shù)(VFI)等。但有研究認為，自然周期黃體生成素(LH)峰日子宮內(nèi)膜血管化相關(guān)參數(shù)不能預(yù)測FET妊娠結(jié)局[5]。子宮內(nèi)膜血流的檢測技術(shù)、檢測時間和診斷參數(shù)尚缺乏標準，其在RIF中的作用還有待進一步證實。近年來,基因芯片技術(shù)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)證實“種植窗”時期人類子宮內(nèi)膜組織中多種基因和蛋白質(zhì)的表達在時空分布上存在差異。有研究通過比較正常生育婦女“種植窗”前與“種植窗”時期內(nèi)膜表達差異發(fā)現(xiàn)，31種蛋白質(zhì)存在表達差異，這些差異被認為是導(dǎo)致RIF的原因[6]。

生理狀態(tài)下，雌激素(E)上調(diào)雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，孕激素(P)下調(diào)ERs和PRs，PR下調(diào)啟動了子宮內(nèi)膜功能分化以及分泌蛋白的產(chǎn)生。因此，當(dāng)分泌期血清P升高，內(nèi)膜局部PR降調(diào)成為觸發(fā)“種植窗”起始的關(guān)鍵因素，子宮內(nèi)膜的容受性最好。一般認為，超促排卵過程中性激素的劇烈變化可能會影響隨后幾個周期的子宮內(nèi)膜容受性。研究發(fā)現(xiàn)，胚胎冷凍保存90d內(nèi)行凍融胚胎移植，會導(dǎo)致成功率降低[7]。此外，治療周期中超生理劑量E會刺激子宮肌層的收縮，影響子宮內(nèi)膜運動波形及頻率，不僅可能將移植的胚胎排出宮腔，還可能影響內(nèi)膜血流灌注，引起子宮內(nèi)膜容受障礙。

1.3其他因素

1.3.1免疫因素胚胎種植是一種成功的半同種移植，有賴于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，RIF可能與機體的同種免疫功能異常有關(guān)。母體的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)能抑制半同種抗原引起的母體對胚胎的免疫排斥反應(yīng)，在胚胎種植期及妊娠早期維持妊娠免疫耐受起重要作用。Shima等[8]報道，初始T細胞產(chǎn)生的Treg細胞，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受，具有獨特的免疫調(diào)節(jié)功能。婁華等[9]通過比較淋巴細胞主動免疫治療對RIF患者外周血Treg表達的影響，認為RIF的發(fā)生可能與Treg的表達下降有關(guān)。

近年來抗磷脂抗體(APA)與IVF-ET結(jié)局的關(guān)系得到許多學(xué)者的關(guān)注。雖然多項研究和mate分析認為，以臨床妊娠率及活產(chǎn)率為觀察指標，APA與IVF-ET結(jié)局似乎不存在關(guān)聯(lián)[10]。有學(xué)者提出，APA包括的抗體較多，而現(xiàn)有的診斷標準僅包括抗心磷脂抗體(ACL)、抗β2糖蛋白抗體(anti-β2 GPI)、人狼瘡抗凝抗體(LA)3個抗體，忽略了其他抗體對結(jié)局指標的影響，若將APA檢測范圍擴大到7個抗體發(fā)現(xiàn)，反復(fù)IVF失敗患者中磷脂酰絲氨酸抗體及磷脂酰肌醇抗體亦明顯增高[11]。

1.3.2血栓前狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，RIF的不孕患者IVF-ET治療期間血清抗凝血酶III(AT-III)活性下降，血清D二聚體水平及血小板聚集率升高，推測患者血栓前狀態(tài)與胚胎RIF的發(fā)生有關(guān)[12]。RIF患者自身也可能存在遺傳性血栓或獲得性血栓的危險因素[13]。此外，在大劑量促性腺激素促排卵過程中，因多卵泡發(fā)育導(dǎo)致高雌激素狀態(tài)，胚胎移植后又給予大劑量孕激素行黃體支持，都加重了病理性高凝狀態(tài)，影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致胚胎種植障礙。

1.3.4體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 近年來，體質(zhì)量在輔助生殖中的作用日益受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，BMI≤18 kg/m2的婦女胚胎著床率、妊娠率均低于普通組和輕度肥胖組，究其原因可能與脂肪含量過少而無法分泌足夠激素維持妊娠有關(guān)[15]。而體質(zhì)量過低者體內(nèi)瘦素水平過低，從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能，使卵巢分泌激素減少，子宮內(nèi)膜環(huán)境與胚胎著床發(fā)育環(huán)境不同步，降低胚胎著床率，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[16]。

1.3.5心理因素社會經(jīng)濟壓力可通過下丘腦-垂體-卵巢軸和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸對整個機體的影響干擾胚胎種植。RIF患者主要的負面心理表現(xiàn)為抑郁和焦慮[17]。而抑郁主要來自于經(jīng)濟負擔(dān)、年齡、自身素養(yǎng)等3個方面，焦慮則主要來自于經(jīng)濟負擔(dān)和夫妻關(guān)系。因此，在探討RIF器質(zhì)性因素的同時，對患者心理因素的探討和干預(yù)也十分重要。

Coughlan等[18]研究顯示，高卵泡刺激素(≥10U/L)占13%，高游離雄激素指數(shù)占8%，宮腔鏡檢查結(jié)果異常占16%，輸卵管積水占24%，持續(xù)升高的抗心磷脂抗體(ACA)或狼瘡抗凝物陽性占18%，異常核型占3%，高泌乳素血癥占1%，甲狀腺功能異常占4%，甲狀腺過氧化物酶抗體陽性占10%。因此，不難看出造成RIF的原因十分復(fù)雜。

2 治療策略

2.1宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)

研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查可以提高RIF患者再次鮮胚移植和FET周期的妊娠率，認為宮腔鏡應(yīng)被推薦為再次IVF前的常規(guī)檢查[19]。Barash最先發(fā)現(xiàn)，卵泡早期行子宮內(nèi)膜機械性刺激有促進胚胎著床作用。Meta分析顯示, 選擇IVF前一周期的內(nèi)膜增殖期或分泌期，或在IVF周期的移植前時間段內(nèi)行子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)，與非輕刮術(shù)治療相比，能顯著提高胚胎種植率[20]。其機理可能為：①搔刮去除了子宮內(nèi)膜局灶性病變，如息肉、不規(guī)則脫落或增生的內(nèi)膜，使子宮內(nèi)膜同步增生，從而改善子宮內(nèi)膜形態(tài)；②輕度搔刮可促進子宮內(nèi)膜血管生成，增加子宮內(nèi)膜血流；③輕度搔刮提高與著床有關(guān)的細胞因子或生長因子的分泌和表達，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性利于胚胎著床。 對于宮腔正常的患者，宮腔鏡檢查同時行診刮術(shù)與單純宮腔鏡檢查相比并未顯著提高其種植率和妊娠率；但對于宮腔異常者，宮腔鏡檢查的同時行搔刮術(shù)，有利于改善臨床結(jié)局[21]。

2.2二步胚胎移植

二步移植亦稱序貫移植，是把卵裂期胚胎移植和囊胚移植相結(jié)合，即先移植第3天胚胎，隨后移植囊胚。Fang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對于RIF患者，與卵裂期胚胎移植相比，二步移植能顯著提高胚胎種植率和臨床妊娠率。其原理：①二步移植中初次移植的胚胎，胚胎細胞發(fā)育時分泌的hCG可誘使內(nèi)膜細胞分泌促進胚胎著床的細胞因子表達，從而增加內(nèi)膜容受性；②初次移植時的宮腔操作刺激內(nèi)膜，有利于胚胎著床。然而，二步移植的實際臨床效果仍存有爭議。梁怡婳等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，對于大部分不孕患者二步移植并不能提高IVF臨床妊娠率；而對于RIF患者，若有足夠的可利用胚胎，嘗試二步移植有可能提高胚胎種植率和臨床妊娠率。值得注意的是，重復(fù)的宮腔操作可能會增加宮腔感染的機會。

2.3抑制內(nèi)膜蠕動

由于內(nèi)膜蠕動在RIF中的影響，移植時期抑制內(nèi)膜蠕動被用來嘗試增加種植率。阿托西班是加壓素V1A受體拮抗劑，通過擴張子宮動脈，減少由加壓素受體介導(dǎo)的血小板聚集作用，增加子宮內(nèi)膜血液灌注，從而有利于胚胎著床。FET患者于移植前30min給予37.5mg阿托西班靜脈滴注，持續(xù)2h，種植率和臨床妊娠率均明顯提高。但Ng等[24]進行的多中心隨機雙盲研究結(jié)果顯示，是否使用阿托西班的種植率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率及異位妊娠率均無統(tǒng)計學(xué)差異。由于阿托西班價格昂貴，血漿半衰期較短、治療時間有限，在ART領(lǐng)域應(yīng)用劑量大，臨床尚缺乏應(yīng)用梯度劑量及時間的大樣本、前瞻性隨機對照試驗；生理條件下子宮內(nèi)膜蠕動，是否有其重要的生理意義也尚未明確等原因，需要客觀評價阿托西班給RIF患者帶來益處。只有高質(zhì)量的前瞻隨機對照研究明確阿托西班在IVF-ET中的應(yīng)用價值，其才能成為臨床選擇用藥。

2.4延時攝像(Time-lapse)胚胎監(jiān)測系統(tǒng)

Time-lapse監(jiān)測系統(tǒng)是近幾年來用于臨床胚胎評價的新方法。其主要特點是在胚胎培養(yǎng)環(huán)境穩(wěn)定的情況下，對胚胎發(fā)育過程進行連續(xù)的高質(zhì)量圖像采集。在對胚胎形態(tài)進行動態(tài)觀察的同時，還可以得到胚胎形態(tài)發(fā)生改變的時間資料(如原核消失、分裂開始至結(jié)束、異常分裂、碎片重吸收、細胞胞膜波動、細胞胞質(zhì)環(huán)流等)，又稱為形態(tài)動力學(xué)參數(shù)，將胚胎的發(fā)育過程進行量化，減少了觀察者的主觀性，比傳統(tǒng)方法更加客觀[25]。陳明顥等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對于預(yù)后良好的年輕患者，尤其是年齡31～35歲的患者，Time-lapse相對于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)方法，能明顯改善臨床結(jié)局，縮短患者獲得妊娠的時間。張歡等[27]研究證實，受精數(shù)gt;10的周期通過Time-lapse培養(yǎng)，可以獲得比常規(guī)IVF培養(yǎng)更高的種植率和臨床妊娠率。而Siristatidis等[28]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)女性年齡gt;40歲時，采用Time-lapse培養(yǎng)技術(shù)比常規(guī)培養(yǎng)在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率和出生率方面的獲益更加明顯。雖然有研究確認了Time-lapse技術(shù)的近期安全性，但在Time-lapse技術(shù)中平均每個胚胎需要在LED光線下暴露約300次/d，遠期安全性仍值得探討。

2.5其他

自然周期方案解凍移植胚胎時，內(nèi)源性早發(fā)LH峰，可能影響子宮內(nèi)膜微環(huán)境，降低子宮內(nèi)膜容受性。有研究發(fā)現(xiàn)對于RIF患者,在降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代FET周期可能獲得滿意的妊娠結(jié)局[29]。這可能與子宮內(nèi)膜組織存在促性腺激素釋放激素(GnRH)受體，當(dāng)促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)與子宮內(nèi)膜上的GnRH受體結(jié)合后可增加子宮內(nèi)膜細胞黏附分子的表達，抑制胚胎毒性自身抗體的產(chǎn)生，從而改善宮腔環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性和胚胎的種植率。

雖然有報道采用淋巴細胞主動免疫可調(diào)節(jié)RIF的異常細胞免疫功能[30]，但對能否提高RIF的臨床妊娠率仍有待進一步探討。有研究認為，免疫治療只在那些顯示有異常免疫風(fēng)險，且生育失敗婦女中提高嬰兒活產(chǎn)率[31]。 淋巴細胞注射缺乏前瞻隨機對照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且該治療周期長、療效維持短暫，僅免疫治療后6個月內(nèi)再次進行胚胎移植有助于胚胎著床?？紤]到該治療方案可能增加傳染性疾病的風(fēng)險，不推薦使用。而波尼松、阿司匹林、肝素和丙種免疫球蛋白等抗凝治療及免疫調(diào)節(jié)，移植前宮腔內(nèi)灌注hCG或自體淋巴細胞在RIF中研究也方興未艾，其作用也都有待循證醫(yī)學(xué)的證實。

綜上所述，隨著RIF病因?qū)W探討的逐漸深入，更多經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明有效的治療方法將被用于改善RIF患者輔助生殖技術(shù)結(jié)局。

[1] Margalioth EJ，Ben Chetrit A，Gal M，et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET[J]. Hum Reprod，2006，21(12):3036-3043.

[2] Simon L，Liu L，Murphy K，et al. Comparative analysis of three sperm DNA damage assays and sperm nuclear protein content in couples undergoing assisted reproduction treatment[J]. Hum Reprod, 2014,29(5): 904-917.

[3] Bazrgar M，Gourabi H，Yazdi PE，et al. DNA repair signalling pathway genes are overexpressed in poor-qualitypre-implantation human embryos with complex aneuploidy[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014,175: 152-156.

[4] Zollner U，Specketer MT，Dietl J，et al.3D-Endometrial volume and outcome of cryopreserved embryo replacement cycles [J].Arch Gynecol Obstet，2012，289(2):517-523.

[5] 陳雷寧，裘毓雯，歐湘紅,等. 子宮內(nèi)膜三維超聲能量多普勒血流圖預(yù)測凍融優(yōu)良胚胎移植妊娠結(jié)局[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(1):39-43.

[6] 劉倍余,李潔,黎明濤,等. 反復(fù)種植失敗婦女“種植窗”時期子宮內(nèi)膜組織的細胞骨架蛋白質(zhì)的差異表達[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2014,(11):907-912.

[7] 張軍,余蘭,王樹玉,等. 胚胎冷凍保存時間對凍融胚胎移植臨床妊娠率的影響[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2016,(9):113-114.

[8] Shima T，Sasaki Y，Itoh M，et a1.Regulatory T cels are necesary for implantation and maintenance of early pregnancy but not late pregnancy in alogeneic mice[J].J Reprod Immunol，2010，85:121-129.

[9] 婁華，王興玲，王雪梅，等.主動免疫治療對反復(fù)胚胎植入失敗患者CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細胞表達的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2012，21:440-442.

[10] 倪亞莉,鄧偉,張霖.抗磷脂抗體與體外受精-胚胎移植結(jié)局的Meta分析[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,8:619-623.

[11] 鄧偉,倪亞莉. 抗磷脂抗體與體外受精-胚胎移植結(jié)局的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2014,6:498-499.

[12] 譚小方，施蔚虹，邵駿，等.胚胎反復(fù)種植失敗不孕癥患者血清AI-Ⅲ活性D-二聚體水平及及血小板聚集變化[J].山東醫(yī)藥，2016，(19)：70-71.

[13] Lattova V，Dostal J，Peskova M，et al. Recurrent implantation failure and thrombophilia[J]. Ceska Gynekol，2015，80(1):5-10.

[14] Pierzynski P.Oxytocin and vasopresin V 1Areceptors as new therapeutic targets in asisted reproduction [J].Reproductive BioMedicine Online ，2011，22(1):9-16.

[15] 劉隔,王麗,丁成成, 等.不同體脂率不孕癥患者體外受精-胚胎移植及其妊娠結(jié)局對比觀察[J]. 山東醫(yī)藥,2016,(35):78-80.

[16] 宋慧玲，郭藝紅，孫瑩璞，等. 女性體質(zhì)量對 IVF-ET 治療結(jié)局影響的臨床觀察[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2011，19(5): 303-305.

[17] 梁蘭蘭,張祥. 胚胎反復(fù)移植失敗患者的心里初探及護理[J].甘肅科技, 2015,(22):111-112.

[18] Coughlan C, Yuan X, Nafee T, et al. The clinical characteristics of women with recurrent implantation failure[J].J Obstet Gynaecd,2013，33(5):494-498.

[19] Hoseini MA，Ebrahimi N，Mahdavi A，et al.Hysteroscopy in patients with repeated implantation failure improves the outcome of asisted reproductive technology in fresh and frozen cycles[J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40:1324-1330.

[20] 解美婷,徐望明,肖卓妮, 等.機械刺激子宮內(nèi)膜改善體外受精-胚胎移植結(jié)局的meta分析[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2015,07:98-101,113.

[21] 徐千花,陳奧博,徐玉萍,等. 宮腔鏡診治在反復(fù)種植失敗患者中的臨床療效[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2016,(5):406-410.

[22] Fang C, Huang R, Li TT,et al.Day-2 and day-3 sequential transfer improves pregnancy rate in patients with repeated IVF-embryo transfer failure: a retrospective case-control study[J].Reprod Biomed Online，2013，26(1):30-35.

[23] 梁怡婳,吳澤璇,李予，等.二步胚胎移植在反復(fù)種植失敗中的臨床應(yīng)用價值[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2016,(1):110-114.

[24] Ng EH，Li RH，Chen L，et al.A randomized double blind comparison of atosiban in patients undergoing IVF treatment [J].Human Reproduction，2014，29(12):2687-2694.

[25] Sundvall L, Ingerslev HJ, Breth U,et al.Inter- and intra- observer variability of Time- lapse annotations[J]. Hum Reprod, 2013,28(12): 3215-3221.

[26] 陳明顥,黃軍,鐘影,等. 使用time-lapse篩選早期IVF/ICSI胚胎及其臨床結(jié)局[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,(12):1760-1764,1781.

[27] 張歡,鄭屹,王海青, 等.比較time-lapse培養(yǎng)和常規(guī)體外受精胚胎培養(yǎng)對臨床結(jié)果的影響[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2015,(8):645-649.

[28] Siristatidis C，Komitopoulou MA，Makris A，et al. Morphokinetic parameters of early embryo development via time lapse monitoring and their efect on embryo selection and ICSI outcomes:a prospective cohort sutdy[J]. J Assist Reprod Genet. 2015,32(4):563-570.

[29] 方穎,洪黎明,楊曉葵. 降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代周期方案在多次胚胎種植失敗患者凍融胚胎移植周期中的應(yīng)用[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,(4):544-547.

[30] 婁華,王興玲,王雪梅,等. 反復(fù)胚胎植入失敗患者主動免疫治療前后封閉抗體的檢測及其意義[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué),2013,(1):52-55.

[31] Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births?[J]. Am J Reprod Immunol, 2012,67(4):296-304.

[責(zé)任編輯：張 璐]

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.08.017

2017-04-24

2017-05-31