關(guān)于質(zhì)子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)要求的探討

【作 者】谷曉芳

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

該文主要介紹了質(zhì)子治療系統(tǒng)申報(bào)注冊(cè)時(shí)，臨床評(píng)價(jià)涉及的主要問題，臨床數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析方法等，供注冊(cè)申請(qǐng)人參考。

質(zhì)子治療系統(tǒng)；臨床評(píng)價(jià)；安全性；有效性；臨床數(shù)據(jù)收集；臨床數(shù)據(jù)分析

【 Writer 】GU Xiaofang

Center for Medical Devise Evaluation of CFDA, Beijing, 100044

【 Abstract 】This article introduces the main points of the clinical evalutaion of proton radiotherapy system，includes the main methods of clinical data collection and data analysis, as the reference for manufacturers to apply for registration.

質(zhì)子治療設(shè)備在國外應(yīng)用已有幾十年的歷史，在中國境內(nèi)使用時(shí)間較短。但自2015年正式批準(zhǔn)質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)上市使用以來，取得了較好的臨床使用效果。目前有多家醫(yī)院計(jì)劃安裝質(zhì)子治療系統(tǒng)?，F(xiàn)就質(zhì)子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)相關(guān)要求進(jìn)行探討。

1 臨床評(píng)價(jià)總則

1.1 一般原則

醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是指注冊(cè)申請(qǐng)人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。

臨床評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)證、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)[1]。

1.2 臨床評(píng)價(jià)人員資質(zhì)要求

臨床評(píng)價(jià)應(yīng)由有資質(zhì)的人員進(jìn)行。制造商可通過資格證書或經(jīng)驗(yàn)證明材料等說明推薦的評(píng)價(jià)人員是合適的。

一般來說質(zhì)子治療系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)具備以下知識(shí)：

（1）質(zhì)子治療系統(tǒng)或類似設(shè)備的治療技術(shù)；

（2）質(zhì)子治療系統(tǒng)的使用經(jīng)驗(yàn)（質(zhì)子治療方法、適應(yīng)證、禁忌癥等）；

（3）臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)研究方法(臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、療效評(píng)價(jià)方法等)。

1.3 臨床評(píng)價(jià)過程

（1）確定待評(píng)估設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)、預(yù)期用途；

（2）搜集與該設(shè)備及其預(yù)期用途相關(guān)的可用數(shù)據(jù)（非臨床數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)），包括上市前數(shù)據(jù)，產(chǎn)品上市后的數(shù)據(jù)等；

（3）依據(jù)數(shù)據(jù)對(duì)設(shè)備安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估；

（4）對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，形成待評(píng)估設(shè)備臨床安全性和有效性評(píng)估結(jié)果的結(jié)論[2]。

2 產(chǎn)品綜述信息

制造商應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，對(duì)預(yù)期臨床使用效果有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。包括：

（1）粒子種類、束流配送方式（掃描束或散射束）、機(jī)架類型(旋轉(zhuǎn)機(jī)架、固定機(jī)架、眼束機(jī)架等)、機(jī)架旋轉(zhuǎn)范圍、固定機(jī)架角度[3]；

（2）能量范圍、射程范圍、照射野范圍、劑量率、束斑范圍、半影寬度、束流位置精度；

（3）治療方式：適形、調(diào)強(qiáng)等；

（4）治療計(jì)劃（患者解剖模型生成方式、劑量?jī)?yōu)化及計(jì)算方法、生物模型）；（5）呼吸門控和/或其他人體器官運(yùn)動(dòng)管理方式；（6）圖像引導(dǎo)（具體成像方式），患者位置驗(yàn)證措施、定位方法；

（7）特殊治療技術(shù)（如眼部治療）等；

（8）申報(bào)產(chǎn)品在各國上市時(shí)間、累積銷售量、累計(jì)治療病人數(shù)量、治療的腫瘤部位、腫瘤類型、治療效果、不良反應(yīng)情況等信息。

3 適用范圍及臨床使用相關(guān)信息

制造商應(yīng)在產(chǎn)品適用范圍中明確申報(bào)產(chǎn)品的具體功能、預(yù)期用途、適用人群、適用部位等，并明確其絕對(duì)禁忌癥、相對(duì)禁忌癥及相關(guān)的使用限制。

關(guān)注以下內(nèi)容：

（1） 設(shè)備的性能和功能是否能達(dá)到開展少分割大劑量治療或小野單次大劑量治療的要求；

（2） 適用的疾病種類有惡性腫瘤、良性腫瘤、功能性疾病、動(dòng)靜脈畸形等；

（3） 適用的部位（頭頸、胸腹、脊柱、盆腔、四肢等），某些特殊部位（如眼球）；

（4） 關(guān)于兒童治療的相關(guān)說明。

4 申報(bào)產(chǎn)品和同類產(chǎn)品的對(duì)比分析

確定要進(jìn)行對(duì)比的同類產(chǎn)品（包括制造商、產(chǎn)品名稱、型號(hào)、安裝地點(diǎn)、上市時(shí)間等），將申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同。

對(duì)比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括已完成的臨床研究、不良事件數(shù)據(jù)與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等）、針對(duì)差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[1]。

粒子種類不同，例如質(zhì)子治療系統(tǒng)和碳離子治療系統(tǒng)不能作為同類別產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。

束流配送方式不同，例如掃描束和散射束不能作為同類別產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。

對(duì)比分析關(guān)注以下內(nèi)容：

（1） 技術(shù)指標(biāo)對(duì)比分析 參照《質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》技術(shù)指標(biāo)對(duì)比表的內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比。除以上對(duì)比內(nèi)容外，還應(yīng)對(duì)比治療方式（適形、調(diào)強(qiáng)等）、運(yùn)動(dòng)追蹤管理方式、患者位置驗(yàn)證方式等差異對(duì)臨床使用的影響（包括安全性和有效性兩方面）。

（2） 治療計(jì)劃對(duì)比分析 需考慮的重點(diǎn)有治療計(jì)劃的計(jì)算值和物理吸收劑量的差異、劑量計(jì)算模型、生物劑量模型、模型的局限性（如移動(dòng)目標(biāo)管理等）、同現(xiàn)有產(chǎn)品的比較、同理論值的比較、同光子劑量分布的比較。

對(duì)比內(nèi)容包括但不限于上述項(xiàng)目，對(duì)比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果。

5 臨床數(shù)據(jù)收集

申報(bào)產(chǎn)品和同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)和與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。

5.1 已完成的臨床研究數(shù)據(jù)

申報(bào)產(chǎn)品或同類產(chǎn)品在原產(chǎn)國上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性（如某類疾病的治療效果）進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)提交倫理委員會(huì)意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。

5.2 投訴和不良事件數(shù)據(jù)

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)收集包括注冊(cè)申請(qǐng)人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》、《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請(qǐng)人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報(bào)（MDA）等。

對(duì)投訴和不良事件發(fā)生的原因進(jìn)行歸類，并分析各類別發(fā)生的原因、頻次、嚴(yán)重程度、事件描述、發(fā)生的原因、和產(chǎn)品的關(guān)系、處理措施、處理結(jié)果等。對(duì)于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、處理方式、處理結(jié)果等具體信息。

5.3 與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)(如召回，公

告，危險(xiǎn)警告)

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)收集并提供與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等信息。

召回的情況應(yīng)描述召回的原因、級(jí)別、處理措施、處理結(jié)果等。

6 文獻(xiàn)檢索要求

臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)。具體方法參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附5。

PTCOG(www.ptcog.ch) 提供了臨床實(shí)際應(yīng)用的質(zhì)子/碳離子設(shè)備列表，在文獻(xiàn)檢索中可以參照此列表，便于選擇確定同類設(shè)備。搜索范圍僅限于“用于人類的臨床數(shù)據(jù)”。

6.1 檢索時(shí)間的確定及依據(jù)

應(yīng)確定檢索的時(shí)間范圍及依據(jù)，例如：申報(bào)產(chǎn)品在境外上市的時(shí)間，選擇的同類產(chǎn)品的上市時(shí)間等。

6.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)

通常可找到的出版物數(shù)量巨大，需要確認(rèn)無關(guān)的出版物，將其排除在評(píng)價(jià)之外。以下列舉了相關(guān)出版物的符合標(biāo)準(zhǔn)：

（1） 出版物引用了臨床數(shù)據(jù)（非實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)）；

（2） 觀察患者數(shù)量大于等于20人，單一患者的文獻(xiàn)（個(gè)案）應(yīng)被剔除；

（3） 跟蹤觀察至少12個(gè)月；

（4） Meta分析有更高的證據(jù)等級(jí)，應(yīng)被優(yōu)先納入。

7 數(shù)據(jù)分析方法

質(zhì)子治療系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)不應(yīng)只關(guān)注具體幾種腫瘤，這樣可能會(huì)導(dǎo)致其他類型的腫瘤患者無法從中獲益。比較好的評(píng)價(jià)方法是將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分組和分類，從而總結(jié)出與待評(píng)估設(shè)備的安全性和有效性有關(guān)的信息。

7.1 安全性考慮

安全性主要取決于靶區(qū)外的劑量分布。質(zhì)子射線因其布拉格峰劑量分布曲線特性，將射線能量更多的集中在腫瘤組織，增強(qiáng)腫瘤殺傷力的同時(shí)減小對(duì)正常組織的傷害。

7.2 有效性考慮

主要考慮腫瘤類型和腫瘤生物學(xué)因素。

臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關(guān)，取決于實(shí)施的劑量。對(duì)于輻射抗拒腫瘤，應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)子治療的療效和光子治療療效的差異。

7.3 分組分類方法舉例

（1）按解剖部位分析

使用質(zhì)子治療系統(tǒng)治療患者時(shí)，臨床安全性有效性和治療劑量及腫瘤解剖部位有關(guān)。在進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)關(guān)注以下因素：

在頭部和頸部，因?yàn)橛泄潭ㄑb置，運(yùn)動(dòng)因素影響不大，但定位精確度非常關(guān)鍵，因?yàn)轭^頸部區(qū)域的危及器官多是人體重要器官，且和腫瘤區(qū)域非常鄰近。

無論腫瘤具有怎樣的組織學(xué)特征，都需要特別關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如大腦、視神經(jīng)、視神經(jīng)交叉及腦干）的放射耐受性以及頸部區(qū)域的骨組織、神經(jīng)束和血管的耐受性。無論良性還是惡性，腫瘤都可能擴(kuò)散到此類危及器官的臨近組織，因此必須考慮這些風(fēng)險(xiǎn)高的區(qū)域。

在胸部，主要的風(fēng)險(xiǎn)因素是運(yùn)動(dòng)控制，以及在粒子阻止能力不同的材料中正確規(guī)劃粒子射程 。在胸部腫瘤的治療中，需特別關(guān)注肺部、胸部血管和胃腸道粘膜相關(guān)的副作用。

在腹部和骨盆區(qū)域的劑量限制因素主要是腸段，此外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓、馬尾)、血管和神經(jīng)區(qū)。

此外，就體表腫瘤而言，無論具有何種組織學(xué)特征，都必須考慮放療對(duì)皮膚的副作用。

（2）將患者按年齡分組討論

例如：按兒童、青少年、老年人等進(jìn)行分組討論。

在美國及歐洲等國家腫瘤學(xué)界公認(rèn)，對(duì)兒童進(jìn)行質(zhì)子放射治療，取得了較好的治療效果。但質(zhì)子治療用于兒科患者治療，因涉及麻醉等技術(shù)，使用單位應(yīng)具備展開兒童治療的專業(yè)資質(zhì)。臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)需特別關(guān)注兒童的使用情況。

（3）按使用的不同治療方法、治療技術(shù)分類

例如：少分次大劑量、單次小野大劑量、調(diào)強(qiáng)技術(shù)、掃描束、散射束、運(yùn)動(dòng)追蹤管理方法等。

隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)技術(shù)、調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療起到了至關(guān)重要的作用?？紤]到不同腫瘤的放射生物學(xué)特性，少分次大劑量治療的療效對(duì)某些腫瘤有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)治療系統(tǒng)的硬件要求較高，系統(tǒng)的綜合定位精度、圖像引導(dǎo)技術(shù)、患者固定方法等應(yīng)能達(dá)到相應(yīng)的要求才能實(shí)現(xiàn)少分次大劑量治療。某些腦部良性病變的治療需要單次小野大劑量治療技術(shù)，對(duì)治療系統(tǒng)提出了更高的要求。臨床數(shù)據(jù)分析過程可結(jié)合產(chǎn)品特性按上述治療方法、治療技術(shù)分類分析討論。

（4）按腫瘤放射敏感性分類

例如：普通腫瘤、輻射抗拒腫瘤。

質(zhì)子治療在不增加正常組織劑量的前提下，可以適當(dāng)提高治療的總劑量，對(duì)于輻射抗拒腫瘤來說，是非常有用的。臨床數(shù)據(jù)分析過程中應(yīng)特別關(guān)注。

8 結(jié)論

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)得出下述結(jié)論：待評(píng)價(jià)設(shè)備符合制造商的預(yù)期需求，其臨床獲益大于臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和副作用是可接受的。

如果制造商的臨床證據(jù)尚不充足，無法得出上述評(píng)價(jià)結(jié)論，則應(yīng)獲得更多的臨床數(shù)據(jù)（例如，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍等）。在這種情況下，臨床評(píng)價(jià)是一個(gè)不斷循環(huán)和迭代的過程。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL]. 2015-5-19. http://www.cfda.gov.cn/WS01/ CL1421/119644.html.

[2] European Commission. Guidelines on medical devices clinical evaluation：a guide for manufacturers and notified bodies MEDDEV.2.7.1 Rev.3 [EB/OL]. 2009-12. http://ec.europa.eu/ DocsRoom/documents/10324/attachments/1/translations/en/ renditions/pdf.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則[EB/OL]. 2015-12-31. http://www.cfda.gov.cn/WS01/ CL0087/141521.html.

Discussion on Clinical Evaluation of Proton Radiotherapy System

proton radiotherapy system, clinical evaluation, safety, effectiveness, clinical data collection, clinical data analysis

R687.3

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.016

1671-7104(2017)02-0137-03

2016-10-13

谷曉芳，E-mail: gu_ff@sina.com