王慶，張斌

青海省人民醫(yī)院急診科，青海西寧 810000

血濾膜在膿毒癥血液濾過應(yīng)用和展望

王慶，張斌

青海省人民醫(yī)院急診科，青海西寧 810000

連續(xù)性血液凈化技術(shù)及血濾膜材料不斷進(jìn)展。目前臨床使用的血濾膜優(yōu)缺點(diǎn)不一，種類繁多，并且國內(nèi)相關(guān)的報道少見。該文就不同常用血濾膜對膿毒癥血液濾過治療及濾器膜材料進(jìn)展情況作一綜述。

血濾膜；炎癥介質(zhì)；膿毒癥

膿毒癥(sepsis)為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是常見危重疾病。其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確，最新的理論表明，膿毒癥可誘導(dǎo)免疫抑制，最終可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生多器官功能衰竭甚至死亡，原因可能與細(xì)菌釋放的毒素使機(jī)體產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，多種炎癥介質(zhì)釋放致使機(jī)體炎性反應(yīng)失控有關(guān)。新型的血濾膜能一定程度清除體內(nèi)炎癥介質(zhì)，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，故可望通過CVVH改善膿毒癥預(yù)后。該文就血液濾過治療膿毒癥時不同的血濾膜作一綜述。

1 參與膿毒癥的炎癥介質(zhì)

現(xiàn)有的研究表明TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等為最有影響的全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）炎癥介質(zhì)，其中，加重的SIRS的瀑布效應(yīng)與繼發(fā)性炎癥介質(zhì)被激發(fā)及TNF-a、IL-1趨化因子參與SIRS的最初啟動有關(guān)。CVVH一定程度改善SIRS的反應(yīng)過程及預(yù)后。血液凈化使用的膜材料有纖維素膜（銅仿、銅氨人造絲）、改良纖維素膜（血仿膜、雙醋酸及三醋酸膜、尼普洛、醋酸纖維素）、合成膜（聚砜、聚酰胺、聚丙烯腈類以及聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚砜、乙烯乙烯醇共聚合物）等。國內(nèi)外血液濾過常用合成膜，我國主要有AN69膜（金寶），聚砜膜（費(fèi)森尤斯）、聚醚砜膜（百特）、聚甲基丙烯酸甲酯（東麗）。

2 國內(nèi)常用血濾膜及膜材新進(jìn)展

2.1 聚丙烯腈（AN69）

AN69膜是合成高分子材料超強(qiáng)濾過親水性膜，1970年由法國Rhone Poulenc研發(fā)。磺酸基團(tuán)吸引水分子的水凝膠結(jié)構(gòu)，具有較好的高滲透性、吸附性、耐污染性能、耐熱性、化學(xué)、機(jī)械穩(wěn)定性以及生物相容性[1]，AN69與單體丙烯腈主要是相國家級容性不同，可使聚丙烯腈易于提純被廣泛運(yùn)用于重癥疾病血液凈化救治中，主要由Hospal/Gambro/Baxter生產(chǎn)。AN69比再生纖維素膜對中等相對分子質(zhì)量物質(zhì)的去除能力和超濾速率更強(qiáng)，具有耐有機(jī)溶劑的優(yōu)良特性。一定程度克服了不耐高溫消毒、機(jī)械強(qiáng)度差、膜材料膜脆等缺陷[2]。新的超高分子量聚丙烯腈的合成方法及其溶液的流變性能和紡絲工藝進(jìn)步為進(jìn)一步提高聚丙烯腈中空纖維的強(qiáng)度奠定了基礎(chǔ)[3]，AN69膜超強(qiáng)的吸附能力有進(jìn)一步研發(fā)的價值。

2.2 聚砜膜(PSF)

聚砜膜(PSF)（百特/東麗）自1984年問世以來，以優(yōu)良的超濾系數(shù)和生物相容性，逐漸成為CRRT里講求均衡功能的主流膜材。聚砜具有疏水性，為結(jié)合臨床需要，需混合PVP、PSA等親水聚合物，改變了其生物相容性。PVP與PSA添加劑相比，PSA(聚硫酰胺)有較強(qiáng)的改善膜的親水性、孔隙度、滲透率和防污性能[4]。以聚砜作為膜材料利用非溶劑致相分離法制成的中空纖維透析膜，PSA共混的超濾膜性能優(yōu)越，生物相容性較好，具有膜?。ǎ?0 μm）、有較好的溶質(zhì)傳輸性能，內(nèi)層孔隙率高、膜孔規(guī)則且無致密外層的特點(diǎn)，還可以吸附的方式清除內(nèi)毒素。

2.3 聚醚砜膜（PES）

聚醚砜膜（PES）：是在聚砜基礎(chǔ)上制成的具有篩分功能的膜，PSF的異丙基被氧醚基團(tuán)取代，分子結(jié)構(gòu)更簡單，性質(zhì)更穩(wěn)定，制造工藝發(fā)揮空間更大，在保持優(yōu)良生物相容性同時，也獲得的更好的溶質(zhì)清除能力，在血液凈化領(lǐng)域備受重視，PES(聚醚砜膜)和PSF同屬一大家族，兩者聯(lián)系緊密，為達(dá)到各種不同的性能要求，PES也是很多其他共聚物的混合體。聚醚砜材料使用安全，較聚砜有較好的親水性、機(jī)械耐力、耐熱性。聚醚砜膜的改進(jìn)明顯改善減少了蛋白吸附，有廣闊的發(fā)展前景。

2.4 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)

（東麗）收縮率及其變化范圍都較小，其含有極性側(cè)甲基，具有較明顯的吸濕性，屬無定形聚合物，其酯成型性及削切性好，易于制成高精度尺寸塑件。1973年東麗株式會社開始開發(fā)PMMA空心纖維透析器，通過不斷更新改進(jìn)的PMMA具有吸附能力，對中大分子物質(zhì)吸附清除能力很強(qiáng)，并可添加不同的合成成分，改變膜對稱性結(jié)構(gòu)及的表面特性，吸附較大分子蛋白。目前研究認(rèn)為PMMA膜很少誘發(fā)合成細(xì)胞因子，生物容相性好。

2.5 濾器膜新進(jìn)展

近年來隨著制膜生產(chǎn)工藝進(jìn)步，血濾膜性能顯著提高，具備可反復(fù)沖洗，高密度組裝模塊、自我配套、及低成本等諸多優(yōu)點(diǎn)[5]，越來越能夠滿足各種臨床需要。未來各種新的微流控原理、3D打印技術(shù)、納米制造技術(shù)、可改變血濾膜表面結(jié)構(gòu)、新的生物人工腎及生物活性物質(zhì)涂層等將被應(yīng)用于新材料的開發(fā)和研究中，新型膜材料的接枝、鑲嵌、熔融共混以及等離子體改性等技術(shù)使膜的血液相容性得到改善[6],使濾器膜的理化性能更穩(wěn)定、耐壓強(qiáng)度高，高通透量、高通透性、高截留量[7]。新的吸附劑技術(shù)研發(fā)可能在未來的臨床發(fā)揮更大的作用[8]。目前新型聚乙烯-乙烯醇共聚物膜(EVAL)和PES聚酯聚合物合成膜(PEPA)雖然成為HPM但卻沒有用于CRRT。膜材料進(jìn)展使其性能接近或達(dá)到生物膜的水平[9]，是今后的發(fā)展方向。

3 不同血濾膜清除炎癥介質(zhì)特點(diǎn)及國內(nèi)現(xiàn)狀

3.1 AN69膜使用時間

Polyamid和ADQI第四膜材研究工作組共同認(rèn)為，濾器的吸附能力經(jīng)過一定時間會達(dá)到飽和，但72 h內(nèi)仍可以保持超濾性能[10]。AN69膜獨(dú)特的膜材結(jié)構(gòu)及高通透性，可產(chǎn)生“次生膜”的現(xiàn)象使膜在24 h內(nèi)保持優(yōu)良的對流清除性能。起始1 h內(nèi)炎性因子吸附最強(qiáng)，為避免膜劣化影響效能，吸附效性能受到膜材由最初的非孔道部位漸變?yōu)榭椎澜Y(jié)構(gòu)改變的影響[11]。Ronco、Bellomo、Saudan[12]一致認(rèn)為，每只濾器最多用24 h，需每天更換。中分子量物質(zhì)清除效果顯著：AN69膜截留分子量＜30 KD,清除中分子物質(zhì)(MW500-50000D)效果顯著，其膜表面與孔道均參與吸附，故吸附量最大，對大中分子的清除以吸附作用為主，膜面積1.5㎡。研究表明聚砜膜（PS）的吸附能力明顯較AN69膜低，吸附性能排序依次為AN69膜＞PAMA＞PSF/PES。通過CVVH治療Sepsis時AN69膜血濾器可通過吸附和對流的方式清除膿毒癥炎癥介質(zhì)，減輕機(jī)體SIRS狀態(tài)，可改善患者體液分布，減少體液潴留，糾正液體過負(fù)荷，從而改善患者臨床癥狀及降低并發(fā)癥。研究證實(shí)使用AN69膜比PAMA、PSF/PES更能有效清除TNF-a,IL-6,IL-8等多種促炎癥細(xì)胞因子，而對IL-10,IL-lra等多種抗炎癥細(xì)胞因子無明顯變化。新一代AN69 ST增強(qiáng)了抗凝血能力及外表面對于細(xì)菌產(chǎn)物的吸附能，通過在AN69其內(nèi)表面嫁接肝素使膜表面吸附肝素，減少了肝素用量且保留原有的吸附性能和生物相容性，降低膜血栓形成，延長濾器使用壽命。國內(nèi)常用的AN69膜（金寶AN69、AN69ST系列）具有疏水性和表面電荷能吸附炎癥介質(zhì)。

3.2 聚砜膜清除炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素原理

聚砜膜清除炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素原理主要為對流，膜面積為1.2～1.35㎡，有效清除時間12～15 h，具有高的截留分子量及合理的篩漏系數(shù)，最大截流分子量達(dá)30～65 KD。目前國內(nèi)應(yīng)用的無甘油聚砜膜，結(jié)合適當(dāng)?shù)碾姾膳浔群陀H水、疏水基團(tuán)，孔隙不易造成堵塞膜孔的完整性得到長時有效的維持，避免了需要3 h更換濾器致使清除能力下降的AN69膜的不足。聚颯膜可耐受蒸汽消毒，熱穩(wěn)定性好。其接觸血液后很少引起補(bǔ)體的激活及白細(xì)胞計數(shù)的下降，極少引起機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

3.3 聚醚砜膜（PES）

聚醚砜膜（PES）膜面積1.0～2.0㎡，厚度30～35 μm，分子篩選能力由內(nèi)致密層提供，機(jī)械強(qiáng)度由中間支撐層提供，3層式非對稱橫截面海綿狀構(gòu)造使篩分選擇性能增強(qiáng)，清除能力好。

3.4 PMMA

PMMA主要由Toray生產(chǎn)，由不同立體的PAMA混合物溶解制造而成，膜面積1.3～2.0㎡，抗凝劑的使用量少；對補(bǔ)體活化作用輕微，具有較高的生物相容性；相比于聚砜膜對5 000 D以上的的分子及β2-微球蛋白清除吸附性能強(qiáng)。

4 討論

盡管合成膜廣泛應(yīng)用于膿毒癥急危重癥患者血液濾過，但基于各種膜材料本身特點(diǎn)、血濾膜對中小分子質(zhì)量的物質(zhì)篩選通過性能及血液相容性需進(jìn)一步改善。目前膿毒癥基本機(jī)理不清晰明確，這影響了濾器膜材料研發(fā)和進(jìn)步。理想的血濾膜應(yīng)具有親水性好、結(jié)構(gòu)為非對稱膜，生物相容性高，清除炎癥介質(zhì)的分子具有選擇性滲透性、其超濾率高、補(bǔ)體激活少。血液濾過時機(jī)選擇、抗凝方式對血液濾過清除炎癥介質(zhì)影響、組合式血液凈化與單純血濾清除炎癥介質(zhì)效果差異等是目前有爭議的研究。

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R459

A

1672-5654（2017）09（c）-0048-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.27.048

王慶（1987-），男，土族，青海西寧人，碩士在讀，住院醫(yī)師，研究方向：全科醫(yī)學(xué)。

張斌（1969-），男，蒙古族，青海西寧人，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中毒及重癥醫(yī)學(xué)、重癥血液凈化（多臟器功能障礙綜合征等），E-mail:zhangbinx69@126.com。

2017-06-28）