林 琛，邢更彥

金納米粒子對骨科相關(guān)細(xì)胞增殖與代謝作用的研究進(jìn)展

林 琛，邢更彥

金納米粒子（gold nanoparticles，AuNPs）已在不同的領(lǐng)域表現(xiàn)出了很好的研究與應(yīng)用前景，如化學(xué)、生物與醫(yī)藥等。其中，在骨科學(xué)領(lǐng)域亦表現(xiàn)出了獨特的生物效能，尤其對骨科學(xué)相關(guān)細(xì)胞的作用，如成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human bone marrow-derived mesenchymal stem cells，hMSCs）等。不同直徑、不同官能團(tuán)修飾的AuNPs可以不同程度地影響這些細(xì)胞的生物效應(yīng)表達(dá)，同時也可獲得細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信息。

金納米粒子；骨細(xì)胞；骨科學(xué)

納米科技與納米技術(shù)在許多領(lǐng)域均有著廣泛的影響，包括生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，如銀納米粒子（silver nanoparticles，AgNPs）、C60（fullerene）、量子點（quantum dots）等。其中金納米粒子（gold nanoparticles，AuNPs）尤其令科學(xué)家關(guān)注，其無毒性，易于合成及良好的生物相容性均優(yōu)于其他納米粒子[1]。目前，其在化學(xué)、生物、工程與醫(yī)藥方面等已經(jīng)有了至關(guān)重要的應(yīng)用[2]。例如，AuNPs運載脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）至細(xì)胞核的效率是聚乙烯胺的8倍，并且AuNPs已成功地應(yīng)用于新型癌癥的靶向運輸治療方法中。另外，吸附于某些物質(zhì)上的AuNPs，其表面等離子共振峰會發(fā)生紅移，利用該性質(zhì)可對某些物質(zhì)進(jìn)行免疫、標(biāo)定與示蹤，同時AuNPs也因其獨特的催化效應(yīng)被關(guān)注，作為一種新型的催化劑，在催化氧化反應(yīng)中可以保持著很高的催化活性[3]。

近期研究表明，AuNPs與骨科學(xué)息息相關(guān)[4,5]。尤其對與骨科學(xué)相關(guān)的細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的作用顯著。這就要求筆者明確AuNPs進(jìn)入細(xì)胞的方式及其與各型細(xì)胞的相互作用。以便對其生物效應(yīng)有進(jìn)一步的了解，從而更好應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。因此，本研究就AuNPs與骨科學(xué)相關(guān)細(xì)胞的相互作用進(jìn)行了總結(jié)與闡述。

1 AuNPs的攝取及對細(xì)胞膜的作用

AuNPs要進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能，該過程需要越過細(xì)胞膜來實現(xiàn)。在過去的幾年里，已有實驗致力于研究細(xì)胞攝取AuNPs的方式與途徑[6，7]。研究發(fā)現(xiàn)，AuNPs可通過細(xì)胞內(nèi)吞方式或者直接穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，帶負(fù)電荷的AuNPs多以內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞[8]，然而近乎50%的陽性AuNPs則通過直接擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞[9]，細(xì)胞內(nèi)吞可相對穩(wěn)定的發(fā)揮粒子功能，而后者在一定程度上可對細(xì)胞膜產(chǎn)生破壞作用，若其帶有高電荷密度，在進(jìn)入到脂質(zhì)雙分子層后可在雙分子層邊界部分生成孔洞，初期為疏水狀，隨著孔洞的擴(kuò)大，逐漸演變?yōu)橛H水狀直至穩(wěn)定。適宜的孔洞可實現(xiàn)AuNPs的有效運輸，若孔洞過大則會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外信息交流紊亂，進(jìn)而減弱或者喪失細(xì)胞的功能?？梢娖浔砻骐娦允怯绊懫溥M(jìn)入細(xì)胞方式的重要因素。除表面電性，多種因素均能不同程度影響細(xì)胞對金納米粒子的攝入，AuNPs的形狀，配體結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成等都能導(dǎo)致其細(xì)胞攝入不同程度的改變[10]。

2 AuNPs作用

2.1 AuNPs對成骨細(xì)胞的作用 成骨細(xì)胞是骨形成細(xì)胞，在骨的發(fā)生發(fā)展、功能的發(fā)揮及重建與維護(hù)方面有著至關(guān)重要的作用[11]。原始成骨細(xì)胞擁有很多研究的有利條件，包括研究細(xì)胞生長過程中的調(diào)控機(jī)制，基質(zhì)礦化作用與細(xì)胞分化的關(guān)系等。Zhang等[12]利用AuNPs干預(yù)初級成骨細(xì)胞，運用細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性檢測試劑盒（cell proliferation and cytotoxicity assay kit ，MTT）、逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitative real-timechain reaction，Q-RTPCR）、蛋白免疫印跡法（western blot）及酶聯(lián)免疫吸附劑測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）的方法評價其與20、40 nm金粒子生物相容性，包括形態(tài)學(xué)、增殖能力、分化能力、基因與蛋白表達(dá)及其潛在的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AuNPs被成骨細(xì)胞所吸收，分布于細(xì)胞核周圍，但是未觀察到細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變。AuNPs可以顯著提高成骨細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)堿性磷酸酶（alkalinephosphatase, ALP）的表達(dá)，增加成骨細(xì)胞中的鈣鹽沉積。另外，在金粒子的存在下，骨形態(tài)蛋白2（bone morphogenetic protein-2, BMP-2）、Runx轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor-2, Runx-2）、骨鈣素（osteocalcin, OCN）的表達(dá)有了顯著的上調(diào)。值得注意的是，20 nm金粒子對成骨細(xì)胞活動的上調(diào)能力要顯著強(qiáng)于40 nm金粒子。對涉及該過程的信號通路研究發(fā)現(xiàn)，AuNPs可以提高細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）的磷酸化及其總數(shù)的水平，表明ERK/MAPK通路參與該過程。與張金超等[13]研究類似，其認(rèn)為AuNPs通過Runx-2，BMP-2，ALP和OCN四種基因之間相互作用，從而刺激成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞的成骨分化。Wang等[14]利用金納米包裹二氧化鈦處理體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞，MTT檢測其對成骨細(xì)胞活性與增殖發(fā)現(xiàn)在2 d與4 d時成骨細(xì)胞活性是逐漸升高的，且高于對照組。其包裹二氧化鈦可通過簡單的電化學(xué)沉積法提高磷灰石形成能力，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與細(xì)胞粘附。粒子表面成分，粗糙度與細(xì)胞接觸表明能量可影響細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如纖維連接蛋白與副纖維連接蛋白）的攝取與合成，這些蛋白是促進(jìn)細(xì)胞增殖的重要物質(zhì)。

2.2 AuNPs對人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的作用 人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human bone marrow-derived mesenchymal stem cells，hMSCs）由于其多向分化能力而被視為可用于人體組織重建的一類細(xì)胞。而AuNPs對hMSCs有其獨特的作用，尤其對成骨分化的作用明顯。已有研究表明，AuNPs能夠促進(jìn)hMSCs的成骨分化[15]，可透過細(xì)胞膜附著于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞器與蛋白，通過傳遞適當(dāng)?shù)臋C(jī)械應(yīng)力來刺激p38/MARK信號通路，該通路是骨形成與骨重建的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[16]。而且不同尺寸和形狀對該過程的影響是不同的。Li等[17]分別研究了金納米球、納米星、納米棒在直徑為40、70、110 nm時對hMSCs成骨分化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，球-40、星-70、棒-70能夠顯著提高細(xì)胞中ALP的表達(dá)及鈣鹽的沉積，上調(diào)成骨標(biāo)記基因的表達(dá)，然而棒-40卻起到了相反的作用。另外，不同修飾的金納米其性能的表現(xiàn)也有所不同。Li等[18]用羧基、羥基、氨基修飾AuNPs來干預(yù)hMSCs，其中羧基修飾的AuNPs對細(xì)胞有顯著的影響但這種影響確是矛盾的，一方面，它能夠上調(diào)hMSCs轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）及成纖維細(xì)胞生長因子-2（fibroblast growth factor 2, FGF-2）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，然而另一方面，抑制了ALP的活性及hMSCs的細(xì)胞基質(zhì)礦化作用，對hMSCs成骨分化產(chǎn)生不利的影響。miR-29b是hMSCs成骨分化的促進(jìn)因子，然而其在細(xì)胞中轉(zhuǎn)運成骨分化信使RNA（Messenger RNA, mRNA）的有效率很低， Pan等[19]用miR-29b綴合15 nmAuNPs，發(fā)現(xiàn)15 nmAuNPs能夠裝載miR-29b，從而有效的集中miR-29b的濃度進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。AuNPs進(jìn)入細(xì)胞后，主要附著于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一定的應(yīng)力強(qiáng)度，類似于機(jī)械強(qiáng)度，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞的細(xì)胞活性是與該強(qiáng)度密切相關(guān)的，過強(qiáng)的應(yīng)力強(qiáng)度可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，而適度的應(yīng)力強(qiáng)度可促進(jìn)細(xì)胞的生成[20]。

2.3 AuNPs對破骨細(xì)胞的作用 破骨細(xì)胞是骨組織成分的一種，行使骨吸收的功能，與成骨細(xì)胞在功能上相對應(yīng)，二者協(xié)同，在骨骼的發(fā)育和形成過程中發(fā)揮重要作用[21]。骨吸收在骨重建中是非常重要的過程，然而，破骨細(xì)胞過度表達(dá)易對骨組織產(chǎn)生負(fù)性影響。研究發(fā)現(xiàn)，AuNPs可以在一定程度上抑制骨髓巨噬細(xì)胞形成破骨細(xì)胞，進(jìn)而抑制其功能[21]。Sul等[22]用150 nm的AuNPs體外干預(yù)小鼠骨髓巨噬細(xì)胞破骨分化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其能夠抑制該分化過程，上調(diào)抗氧化劑酶谷胱甘肽過氧化物酶-1（glutathioneperoxidase, GSH-Px1）的表達(dá)，同時抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，而破骨細(xì)胞分化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL）的刺激與這兩種物質(zhì)的水平息息相關(guān)。Kim等[23]探究了AuNPs在生物體內(nèi)對破骨細(xì)胞的影響，利用鉑金納米粒子采用灌胃法處理去卵巢引起的骨質(zhì)疏松癥的小鼠，提高了小鼠的骨密度，降低了破骨細(xì)胞的形成，再次驗證了AuNPs通過抑制RANKL信號通路來抑制破骨細(xì)胞的功能。

2.4 AuNPs對軟骨細(xì)胞的作用 骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展與軟骨細(xì)胞的變性密切相關(guān)。軟骨細(xì)胞廣泛存在于人體骨與關(guān)節(jié)的軟骨組織中，具有合成和分泌基質(zhì)與纖維的功能。其中，聚蛋白多糖、2型膠原蛋白是軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的兩個主要組成成分，不僅提供著細(xì)胞結(jié)構(gòu)支持，同時也承載著來自外界的機(jī)械壓力[24]，由于蛋白多糖的親水性使得軟骨細(xì)胞具有較高的保水能力，為軟骨細(xì)胞的生存提供良好的微環(huán)境。Hsu等[25]用5 nm的AuNPs與2型膠原蛋白綴合成的復(fù)合材料，在不同濃度條件下（0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%或 2.5%）干預(yù)軟骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物在低濃度（≤0.5%）時，能夠增強(qiáng)細(xì)胞的機(jī)械性能與抗氧化作用，降低細(xì)胞基質(zhì)中NO的表達(dá)量，在0.1%濃度下能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖，上調(diào)1型膠原蛋白，聚蛋白多糖，Sox9相關(guān)基因的表達(dá)，但在2.5%濃度下這些基因的表達(dá)卻是下降的。由此可見，AuNPs對軟骨細(xì)胞有一定的生物作用影響，而軟骨細(xì)胞又與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展密切相關(guān)，Dwivedi等[26]利用金納米顆粒作為硫酸軟骨素運藥載體干預(yù)軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合與只用硫酸軟骨素比較，可見聚糖和膠原成兩倍的增加，表明這種聯(lián)合可以刺激軟骨細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)。該兩種物質(zhì)的表達(dá)與細(xì)胞中氧自由基的表達(dá)密切相關(guān)，已有研究表明AuNPs具有一定的抗炎性質(zhì)，能夠抑制氧自由基的產(chǎn)生[27]。氧自由基可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與趨化因子引起的炎性反應(yīng)，其產(chǎn)生增多則會使炎性反應(yīng)加重，進(jìn)而通過線粒體呼吸鏈反應(yīng)引起細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，降低細(xì)胞生理生化功能，加速細(xì)胞的衰老，而AuNPs的適當(dāng)應(yīng)用則會抑制該過程，增加聚糖和膠原的產(chǎn)生。

3 小 結(jié)

綜上所述，不同直徑、不同修飾的AuNPs在骨科學(xué)細(xì)胞領(lǐng)域有著獨特的作用，如促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，刺激成骨細(xì)胞與軟骨細(xì)胞相關(guān)生長因子的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞生長等，降低ROS的產(chǎn)生，具有一定的抗炎作用[28]，同時由于其良好的生物相容性，可以作為藥物載體，從而更好發(fā)揮藥物效能[29]。雖然AuNPs有著獨特的生物學(xué)作用，但目前仍在問題，比如其適用于人體中并且對細(xì)胞有著正性作用（如促進(jìn)增殖，增強(qiáng)組織細(xì)胞合成能力）時的濃度要求；不同直徑、不同修飾的AuNPs性質(zhì)的確定；在靶向運輸中，作為穩(wěn)定的藥物載體，如何提高其與目的器官與細(xì)胞的靶向結(jié)合等，進(jìn)而更應(yīng)用于臨床治療，都是目前需要明確與解決的問題。納米技術(shù)作為21世紀(jì)的新興技術(shù)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著巨大的研究與應(yīng)用前景，而AuNPs則在眾多納米粒子中扮演著重要的角色。AuNPs更多的生物效能在今后將會被發(fā)現(xiàn)，性質(zhì)將會更加趨于穩(wěn)定，其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用亦將愈來愈廣泛。

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（2017-12-08收稿2017-03-15修回）

（本文編輯 宋宮儒）

Advances in the effect of AuNPs on proliferation and metabolism of orthopedic-related cells

LIN Chen and XING Gengyan. Clinical School of General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Anhui Medical University, Beijing 100039, China
Corresponding author: XING Gengyan, E-mail: xgy7766@263.net

Research on gold nanoparticles (AuNPs) has showed commendable results and application prospects in chemistry, biology and medicine. It also showed promise as a biomaterial for tissue engineering in orthopaedics cells, such as osteablast, osteoclast, chondrocyte and human bone marrow-derived mesenchymal stem cells (hMSCs) and so on. The AuNPs with different particle sizes and functional groups influence cell viability differently, and simultaneously obtain cell information.

AuNPs; osteocyte; orthopedics

R87

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.014

100039 北京，安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院

邢更彥，E-mail：xgy7766@263.net