對炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥等的藥物研發(fā)有重要的指導意義

●創(chuàng)新點

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體內(nèi)最大的細胞膜表面受體家族，在細胞信號轉(zhuǎn)導過程中發(fā)揮著核心作用，GPCR也是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”。GPCR有兩類配體：起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發(fā)揮。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發(fā)價值。目前，已經(jīng)解析的GPCR三維結(jié)構(gòu)中大部分是與拮抗劑配體結(jié)合的復合物，與激動劑結(jié)合的、活化狀態(tài)的GPCR構(gòu)象非?；钴S而且不穩(wěn)定，解析其復合物結(jié)構(gòu)的難度相對較大。人源大麻素受體（CB1）是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量最高的GPCR之一。研究顯示，CB1是大麻主要有效成分——四氫大麻酚（THC）的主要作用靶點。然而，由于長期缺乏CB1的結(jié)構(gòu)信息，基于CB1的藥物研發(fā)并不順利。上?？萍即髮WiHuman研究所劉志杰團隊與美國東北大學的Makriyannis實驗室合作，成功解析了CB1與兩種新型激動劑小分子的三維精細結(jié)構(gòu)。

●方法和結(jié)果

劉志杰課題組基于THC，設(shè)計和篩選了一系列特異性高、結(jié)合力強的激動劑小分子。經(jīng)過多輪蛋白純化及結(jié)晶條件篩選和優(yōu)化后，成功解析了CB1與兩種新型激動劑小分子AM11542和AM841的三維精細結(jié)構(gòu)。與之前解析的CB1與拮抗劑小分子復合物結(jié)構(gòu)相比，此次解析的結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的構(gòu)象變化。其中結(jié)合口袋體積的變化以及受體的整體結(jié)構(gòu)變化是在以往解析的GPCR結(jié)構(gòu)中變化最大的。這些結(jié)構(gòu)特征也從分子水平解釋了為什么大麻素受體CB1可以與多種不同類型的配體相互作用，參與和調(diào)控人體中多種重要的生理活動。該研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是，首次從三維結(jié)構(gòu)上觀測到兩個氨基酸在受體激活過程中的協(xié)同構(gòu)象變化，相當于“雙耦合開關(guān)”，這一協(xié)同變化效應可能與CB1的活化機制密切相關(guān)。

應用前景

掌握了CB1與激動劑和拮抗劑復合物的三維結(jié)構(gòu)信息，看清了這個受體的“陰陽雙面”，不僅對于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能機制研究極其重要，對炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥等的藥物研發(fā)也有重要的指導意義。對大麻濫用等問題，該研究也有非常重要的社會價值。

Source：Tian Hua,Kiran Vemuri,Spyros P.Nikas,et al.Crystal structures of agonistbound human cannabinoid receptor CB1[J].Nature,2017,547: 468～471.