羅雅玲

兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊叩呐R床效果

羅雅玲

目的探討使用兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊叩寞熜?。方法選取3例2014年6月至2015年6月樂山市老年病專科醫(yī)院收治的否認(rèn)肝炎病史，有使用其他抗真菌藥物史多次入院的真菌性肺炎合并肝功能異?；颊哌M(jìn)行兩性霉素B相關(guān)治療。結(jié)果達(dá)到累積劑量療程結(jié)束后3例患者未出現(xiàn)不可耐受之高熱、嘔吐腹瀉等癥狀；未發(fā)生靜脈炎、皮疹等不良反應(yīng)；肝功能基本恢復(fù)；真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)數(shù)值均降至正常范圍。結(jié)論使用兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異常患者在臨床中通過小劑量激素，積極補(bǔ)鉀、護(hù)肝的聯(lián)合治療，臨床療效顯著，該藥物具備療效可靠、價(jià)廉，不良反應(yīng)反應(yīng)亦可防可控之優(yōu)點(diǎn)。

兩性霉素B；真菌性肺炎；肝功能異常

真菌性肺炎是不包括真菌寄生及過敏所導(dǎo)致的支氣管肺部感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。常見致病菌為念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉菌和肺孢子菌等，其中毛霉菌、曲霉菌性肺炎的致死率極高。隨著社會(huì)人口老齡化趨勢加劇，廣譜抗生素廣泛應(yīng)用，腫瘤、糖尿病、人類免疫缺陷病毒（HIV）人群不斷增加，器官移植領(lǐng)域擴(kuò)大以及危重癥患者存活時(shí)間延長、耐藥菌株出現(xiàn)等因素，使真菌性肺炎的治療變得更加棘手。本研究就真菌性肺炎合并肝功能異常患者使用兩性霉素 B規(guī)范治療的情況報(bào)道如下。

1 臨床資料

選取2014年6月至2015年6月我院收治的3例真菌性肺炎（其中 2例患有糖尿病）的患者均在院外首次抗真菌治療中采用伏立康唑或氟康唑治療后出現(xiàn)了肝功能異常，癥狀體征無改善而入我院。

1.1 案例1患者李某，男，64歲，體重58 kg。因反復(fù)咳嗽咳痰10年，復(fù)發(fā)加重半個(gè)月入院。主要表現(xiàn)為咳黃色粘液痰，不易咳出，間斷低熱，無畏寒、咯血、胸悶、呼吸困難、無惡心嘔吐、腹瀉等。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)高血壓病史。院外診斷考慮為雙肺感染（真菌）。伏立康唑抗真菌治療，靜脈滴注，200 mg/次，2次/d，首次加倍，5 d后患者自動(dòng)出院，繼續(xù)口服伏立康唑片，200 mg/次，2次/d，15 d。病情無明顯改善，持續(xù)低熱，咳較多痰并查及肝功酶學(xué)顯著升高而收入院。已診斷為2型糖尿病5年，間斷口服二甲雙胍片，血糖控制欠佳。入院查體：體溫37.6 ℃，呼吸每分鐘 20次，心率每分鐘90次，血壓120/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），胸廓略呈桶狀，肋間隙稍寬，雙肺呼吸音減低，下肺可聞及散在濕性啰音，叩診心濁音界無明顯擴(kuò)大，心音稍遠(yuǎn)，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及異常雜音，腹部查體未見異常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)無異常。輔助檢查：胸部CT示雙肺支氣管擴(kuò)張，以右下肺顯著，雙肺散在磨玻璃、結(jié)節(jié)影，縱膈少許增大淋巴結(jié)。真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)示258 mg/ml。痰涂片未查及真菌及抗酸桿菌，痰培養(yǎng)見銅綠假單胞菌。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.83×109/L，中性粒細(xì)胞（N）百分比為 67.8%，淋巴細(xì)胞（L）百分比為 14.6%；谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）113 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）74 U/L，堿性磷酸酶（ALP）319 U/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）1055 U/L，尿素氮（BUN）4 mg/dl，肌酐（CREA）79 mg/dl。電解質(zhì)正常。腹部彩超無異常。心臟彩超顯示右心房稍大，未見明顯血流動(dòng)力學(xué)異常，左心室收縮功能正常。診斷為：①雙肺肺炎（真菌+細(xì)菌）；②慢性阻塞性肺疾病急性期；③2型糖尿??；④肝功能異常。入院后停用伏立康唑，改為兩性霉素B繼續(xù)抗真菌治療，并給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，3 g/次，3次/d。兩性霉素B第1天從5 mg 起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小時(shí)4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于7 d后維持至每日35 mg持續(xù)泵入。每次使用前半小時(shí)靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，在遞增藥物期間患者出現(xiàn)體溫達(dá)38 ℃，肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液，25 mg/d。地塞米松磷酸鈉注射液據(jù)患者情況選擇開始減量時(shí)機(jī)，遵循緩慢減量，每2～3天減少1 mg；開始治療周期同時(shí)積極補(bǔ)鉀（靜脈滴注+口服），氯化鉀每日 12 g。同時(shí)，靜滴注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）改善肝功能。該患者堅(jiān)持使用兩性霉素B 14周，累積劑量達(dá)到2.95 g，未發(fā)生靜脈炎、皮疹等不良反應(yīng)，期間監(jiān)測血常規(guī)及腎功未發(fā)現(xiàn)明顯異常，真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)為8.9 mg/ml，鉀離子3.5 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT為96 U/L。胸部CT顯示雙肺片團(tuán)影、磨玻璃影均有吸收，小結(jié)節(jié)影明顯縮小，部分消失。行 3次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養(yǎng)為正常細(xì)菌生長。

1.2 案例2患者王某，女，53歲，體重74 kg。因間斷呼吸困難 3個(gè)月入院。主要表現(xiàn)為無明確誘因出現(xiàn)間斷呼吸困難，于夜間顯著，伴干咳，無痰，無發(fā)熱畏寒，無咯血，無胸痛大汗，無惡心嘔吐腹瀉等。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)高血壓病病史。曾于院外考慮為真菌性肺炎，予以伏立康唑，200 mg/次，2次/d（首次加倍），靜脈滴注36 d。癥狀稍改善，查肝功指標(biāo)顯著升高而轉(zhuǎn)入我院。已診斷為2型糖尿病3.5年。口服格列美脲片控制血糖，未監(jiān)測。入院查體：體溫 36.6 ℃，呼吸每分鐘 23次，心率每分鐘87次，血壓138/82 mmHg，胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音稍粗，雙肺可聞及干性啰音、少量濕性羅音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及異常雜音，腹部（-），雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。輔助檢查：胸部CT示雙下肺可見片團(tuán)狀影，多發(fā)結(jié)節(jié)影，有疑似環(huán)形暈征，縱膈有淋巴結(jié)顯示。真菌 1-G-6葡萄糖試驗(yàn)示208.9 mg/ml。痰涂片（-）。血常規(guī)：WBC：5.37×109/L；N%：58.6；L%：23.9；ALT：96 U/L；AST：70 U/L；ALP：298 U/L；GGT：1038 U/L；BUN：5.4 mg/dl；CREA：56.7 mg/dl。電解質(zhì)正常。心臟彩超（-）。診斷為雙肺真菌性肺炎、2型糖尿病、肝功能異常?；颊呷朐汉髶Q用兩性霉素 B繼續(xù)抗真菌治療，第1天從5 mg起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小時(shí)4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于8 d后維持至每日35 mg持續(xù)泵入。每日使用前半小時(shí)靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，每2～3天減少1 mg，直至停藥；開始治療同時(shí)補(bǔ)氯化鉀（靜脈滴注，3 g/d+口服，8 g/d）。靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）改善肝功?；颊呤褂脙尚悦顾谺 13周，累積劑量達(dá)3.35 g。未發(fā)生靜脈炎、皮疹等不良反應(yīng)，期間監(jiān)測血常規(guī)及腎功未發(fā)現(xiàn)明顯異常，真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)為4.7 mg/ml，鉀離子3.7 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT為78 U/L。胸部CT顯示雙肺片團(tuán)影、磨玻璃影有不同程度吸收，小結(jié)節(jié)影明顯縮小。行 3次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養(yǎng)為正常細(xì)菌生長。

1.3 案例3患者范某，男，70歲，體重65.5 kg。因反復(fù)咳嗽咳痰20年，復(fù)發(fā)伴低熱、痰中帶血1個(gè)月入院。主要表現(xiàn)為咳白色拉絲樣痰，伴低熱，多出現(xiàn)于午后或夜間，無畏寒，無胸悶胸痛、呼吸困難，無惡心嘔吐、腹瀉等。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)糖尿病、高血壓病病史。院外痰涂片查及真菌孢子及菌絲，予以氟康唑，400 mg/次，1次/d，靜脈滴注22 d后，咳嗽及痰中帶血有改善，發(fā)現(xiàn)肝功能異常后轉(zhuǎn)入我院。入院查體：體溫37.8 ℃，呼吸每分鐘21次，心率每分鐘96次，血壓126/71 mmHg，胸廓略呈桶狀，肋間隙稍寬，雙肺呼吸音減低，下肺可聞及散在濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及異常雜音，腹部（-）。神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。輔助檢查：胸部CT示雙肺見條索影、淡薄片狀影，局部肺不張，右肺中下葉小結(jié)節(jié)影，雙側(cè)胸膜局限性增厚，雙側(cè)胸腔少量積液，縱膈可見少許增大淋巴結(jié)。真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)示：427.3 mg/ml。痰涂片查見較多似酵母樣菌絲及孢子。WBC：8.25×109/L；N%：62.9；L%：24.2；ALT：83 U/L；AST：96 U/L；ALP：432U/L；GGT：1196 U/L；BUN：7.2 mg/dl；CREA：90 mg/dl。電解質(zhì)正常。心臟彩超示左心房及右心室稍長大，三尖瓣輕度反流，左心室收縮功能測值正常，舒張功能降低。診斷為、雙肺肺炎（真菌+細(xì)菌）、慢性阻塞性肺疾病急性期、肝功能異常?；颊呷朐汉笸瑯邮褂脙尚悦顾谺第1天從5 mg起，溶于%葡萄糖注射液 50 ml中微量泵入，以每小時(shí)4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于第10天維持至每日35 mg持續(xù)泵入。每次使用前半小時(shí)靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，遞增藥物初期出現(xiàn)畏寒3次，肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液，25 mg/次，癥狀均有緩解；地塞米松磷酸鈉注射液每2～3天減少1 mg至停；治療同時(shí)補(bǔ)鉀，10 g/d。靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）。患者均堅(jiān)持使用兩性霉素B 12周，累積劑量達(dá)2.60 g。癥狀明顯改善，未發(fā)生靜脈炎、皮疹等不良反應(yīng)，期間監(jiān)測血常規(guī)及腎功未發(fā)現(xiàn)明顯異常，復(fù)測真菌1-G-6葡萄糖試驗(yàn)為11.3 mg/ml。鉀離子3.3 mmo l/L。ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT 112 U/L。胸部CT顯示雙肺條索影、片團(tuán)影明顯變淡，小結(jié)節(jié)影縮小，部分消失。行 4次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養(yǎng)為正常細(xì)菌生長。

2 討論

真菌性肺炎是指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病，是肺部真菌疾病的一種類型，常見致病病原體包括念珠菌屬、曲菌屬、新隱球菌、毛霉菌、孢子菌等[1]，伴慢性呼吸道疾病且長期反復(fù)使用廣譜抗生素、有侵襲性診治經(jīng)歷及合并內(nèi)分泌代謝或消耗性疾病時(shí)，尤其免疫力低下甚至缺陷患者常易誘發(fā)感染。真菌性肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多基層醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室診斷水平有限，對該病警惕性不高，易出現(xiàn)漏診、誤診，治療不及時(shí)或藥物選擇有偏頗，一旦患者合并其他疾病或出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)，治療變得更加棘手。

兩性霉素B是一種多烯類廣譜殺菌型抗真菌藥，對毛霉、曲霉、芽孢菌、隱球菌等真菌均有效，主要用于治療深部真菌感染，耐藥率極低，對侵襲性、播散性、重癥肺部真菌感染療效均較好，是《國家抗微生物治療指南》推薦的首選藥物。該藥物口服幾乎不吸收，體液中濃度較低，通常經(jīng)靜脈滴注，腦脊液濃度為血濃度的2%～4%。清除t1/2為24 h，蛋白結(jié)合率為91%～95%，每日給藥量2%～5%以原形由腎排出，在堿性尿中藥物排泄增多。故藥物組織濃度最高者為腎，在體內(nèi)經(jīng)腎緩慢排出，每日有給藥量的2%～5%以藥物的活性形式排出。雖然，該藥物在肝臟中血藥濃度僅次于腎臟，但肝臟解毒代謝功能較強(qiáng)，并極少至肝臟代謝，故在治療劑量經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、低鉀血癥等，對肝功能造成影響的發(fā)生率不高。本研究中3例患者在發(fā)病初期選擇了伏立康唑或氟康唑，轉(zhuǎn)氨酶均出現(xiàn)了大幅升高，且癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測數(shù)據(jù)均未得到改善。近年來經(jīng)過較多臨床統(tǒng)計(jì)得出，兩性霉素B抗真菌治療的臨床有效率達(dá)77.6%，真菌清除率達(dá)75.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率依次為低鉀血癥、寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、腎損害、皮疹、靜脈炎、肝損傷[2-3]。對兩性霉素 B使用 12周標(biāo)準(zhǔn)療程及常規(guī)劑量治療的總費(fèi)用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較發(fā)現(xiàn)：兩性霉素B為4600元，氟康唑（進(jìn)口）為38 000元，伊曲康唑?yàn)?9 100元，兩性霉素B脂質(zhì)體為190 000元，伏立康唑?yàn)?50 000元，醋酸卡泊芬凈為270 000元[4]。而在臨床上使用微泵輸入兩性霉素 B后顯著降低了靜脈炎的發(fā)生，單次劑量控制在0.6 mg/（kg·d）左右及預(yù)防性使用小劑量地塞米松磷酸鈉注射液和（或）鹽酸異丙嗪注射液等藥物后明顯減少了發(fā)熱寒戰(zhàn)、皮疹，惡心嘔吐等不良反應(yīng)出現(xiàn)[5]。積極補(bǔ)充鉀離子情況下未出現(xiàn)不可耐受的低鉀血癥相關(guān)癥狀，與其他類抗真菌藥物相比對肝臟的毒性作用明顯較低。

綜上所述，兩性霉素B是一種可靠、有效、價(jià)廉，不良反應(yīng)亦可防可控，不或極少發(fā)生肝功能損傷的一線抗真菌藥物，亦可作為選用了其他抗真菌藥物后因療效、不良反應(yīng)、價(jià)格等問題而失敗時(shí)不可多得的上佳之選。

[1] 王學(xué)莉,伏添,王成立,等.兩性霉素B治療侵襲性肺部真菌感染的臨床分析[J].中國真菌學(xué)雜志,2014,9(3):163-166.

[2] 賈麟,黃梅,劉文勵(lì),等.國產(chǎn)兩性霉素 B治療侵襲性真菌感染121例臨床分析[J].中華血液學(xué)雜志,2008,29(9):619-622.

[3] 劉又寧.肺真菌感染值得注意的幾個(gè)問題[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(11):801-803.

[4] 馬小軍,李桂萍,周炯,等.兩性霉素B治療侵襲性真菌感染回顧性觀察[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(9):718-720.

[5] 曹琴,范偉,王凱偉.抗真菌藥物的研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用[J].藥物實(shí)踐雜志,2003,21(4):225.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.05.033

樂山市老年病專科醫(yī)院，四川樂山 614000