孫德志，巴圖德力根

1內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；2內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙藥臨床藥理研究所

肝星狀細(xì)胞活化相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

孫德志1，巴圖德力根2

1內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；2內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙藥臨床藥理研究所

肝星狀細(xì)胞（HSC）是肝纖維化過程中最主要的效應(yīng)細(xì)胞之一。當(dāng)HSC受到損肝因子的刺激后，表型由靜息轉(zhuǎn)為活化，其轉(zhuǎn)化機(jī)制極為復(fù)雜，由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與，它們促纖維化作用相互疊加，將HSC的功能不斷放大，加速肝纖維化的進(jìn)展。因此深入、透徹的研究HSC的活化機(jī)制，尋找高效、安全的抑活方法，成為了延緩、逆轉(zhuǎn)、治療肝纖維化的關(guān)鍵。

肝星狀細(xì)胞；激活機(jī)制；肝纖維化

肝纖維化（HF）是肝硬化的前期病變，是多種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，目前認(rèn)為其機(jī)制是由于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生大于降解，致使ECM在肝細(xì)胞間隙內(nèi)大量堆積的動(dòng)態(tài)變化過程。活化的HSC是產(chǎn)生ECM的主要來(lái)源，與此同時(shí)，大量研究發(fā)現(xiàn)參與肝纖維化的細(xì)胞及ECM的成分改變具有雙向性，即肝纖維化是可逆的。因此阻斷促肝纖維化途徑的啟動(dòng)，延緩、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，成為了控制肝硬化發(fā)生的最安全、最有效的方法。作為HF進(jìn)程中最重要的生化事件之一，HSC的活化一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)，作者將圍繞近年來(lái)HSC活化的研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)胞因子對(duì)HSC的激活

細(xì)胞因子（CK）的種類眾多，它可以通過旁分泌、自分泌及內(nèi)分泌等方式參與HSC的活化，它們的功能具有重疊性、承接性、多效性、拮抗性、協(xié)同性等特點(diǎn)，它們之間相互作用形成極為復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同參與并調(diào)控HSC的活化。

1.1 血小板衍生因子（PDGF）

PDGF是一種高效的促有絲分裂因子，可直接作用于HSC促進(jìn)其大量增殖，并刺激HSC向肝臟的炎癥受損部位遷移、聚集，誘導(dǎo)HSC向肌成纖維樣細(xì)胞（MFLC）轉(zhuǎn)化，促進(jìn)含有膠原成分的ECM大量合成并使其在肝臟細(xì)胞的間隙內(nèi)大量聚集、沉積。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)PDGF可通過介導(dǎo)PI3-K/Akt、ERK、JAK/STAT、Na+/H+交換、Ca2+通道等5種信號(hào)途徑參與HF形成和HSC活化。

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）

TGF-α是參與HSC增殖過程中，促進(jìn)DNA合成的必須因子之一。在損肝因子的作用下枯否細(xì)胞（KC）、HSC等對(duì)TGF-αmRNA表達(dá)明顯升高，且TGF-α的水平與肝損害的程度呈正相關(guān)性，這說(shuō)明TGF-α在HSC的活化及HF的過程中發(fā)揮著重要作用。

1.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）

TGF-β1是極強(qiáng)的致纖維化因子，可以直接或間接的刺激HSC活化并誘導(dǎo)ECM的生成，調(diào)節(jié)HSC的生長(zhǎng)、分化。TGF-β1主要依賴于下游的Smad蛋白家族來(lái)介導(dǎo)信號(hào)傳遞而發(fā)揮其生物學(xué)作用，因此減少TGF-β1的表達(dá)或阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)途徑被認(rèn)為是肝纖維化的治療策略之一。

1.4 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是參與HSC活化、增殖的重要炎癥因子之一，作用機(jī)制極為復(fù)雜。曾有學(xué)者認(rèn)為TNF-α的活性水平的高低與肝臟炎癥的壞死的嚴(yán)重程度相一致。但Yosuke Osawa等[1]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α有助于纖維化但與肝損傷的程度及肝再生的增強(qiáng)無(wú)關(guān)。

1.5 類胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）

IGF-1是誘導(dǎo)HSC進(jìn)行有絲分裂過程中非常重要的促進(jìn)劑，還能促進(jìn)肝內(nèi)ECM的合成，IGF-1通過介導(dǎo)PI3K和ERK信號(hào)通路發(fā)揮其促纖維化的作用，IGF-1及其受體的表達(dá)強(qiáng)度與肝纖維化的嚴(yán)重程度呈平行關(guān)系。

1.6 內(nèi)皮素-1（ET-1）

在HF早期由于肝組織被破壞，在肝功能下降、缺氧、內(nèi)毒素刺激等因素的共同作用下ET-1表達(dá)增多，通過介導(dǎo)MAPK途徑刺激HSC的活化，并誘導(dǎo)其增殖并促進(jìn)ECM的合成。ET-1還可以使HSC極具收縮性，門靜脈壓力的增高就與其這一特性有直接關(guān)系。

1.7 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）

EGF可以刺激HSC活化、增殖，抑制HSC凋亡，還可以調(diào)節(jié)HSC對(duì)ECM、MMP、TIMP的表達(dá)，并且EGF在活化后的HSC內(nèi)有較高的表達(dá)。EGF的功能主要是通過與其相應(yīng)受體結(jié)合形成復(fù)合物，從而進(jìn)一步激活其下游的Raf/ERK和PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

1.8 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）

TGF-β1可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)CTGF，反之CTGF又可繼續(xù)作用于這些細(xì)胞，參與成纖維細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞粘附因子及ECM的合成并抑制ECM降解。在HF過程中HSC是CTGF的主要來(lái)源細(xì)胞。由于作用廣泛、機(jī)制復(fù)雜，如果單純的抑制其活性可能會(huì)引起一些無(wú)法預(yù)計(jì)的副作用，而CTGF的作用僅限于結(jié)締組織的調(diào)節(jié)，故阻斷CTGF的表達(dá)，有望成為新的抗纖維化方法。

1.9 瘦素（leptin）

在HF過程中Leptin的作用主要是通過JAK/STAT信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。Qian Zhou等[2]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了，隨著leptin介導(dǎo)GA?TA-2的增加可以使HSC中PPARγ表達(dá)的減少，并伴隨著活化的HSC數(shù)量的增多和HF的程度的加重。

2 核因子（NF）對(duì)HSC的激活

核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）在HSC活化過程中的作用至關(guān)重要，F(xiàn)eng X等[3]通過研究證實(shí)，NF-κB的促纖維化作用是通過miR-126實(shí)現(xiàn)的，miR-126可促進(jìn)NF-κB下游TNF-α、TGF-β1、COL-1mRNA的表達(dá)。NF-κB通過調(diào)控上述細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄而參與HSC的激活。

總之，HSC的活化是HF發(fā)生、發(fā)展過程中的一個(gè)中心事件，諸多因素調(diào)控著這一事件的進(jìn)行，深入的探討、研究這些因素的性質(zhì)、功能、特點(diǎn)，從機(jī)制上揭示其作用原理，將是今后研究的重點(diǎn)和方向。隨著科技的進(jìn)步和科學(xué)的發(fā)展，我們有希望研究出一種高效、安全、方便的靶向治療手段，為成功治愈HF奠定基礎(chǔ)。

[1]Osawa Y,Hoshi M,Yasuda I,et al.Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tis?sue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells [J].PLoS One,2013,8（6）:e65241.

[2]Zhou Q,Guan W,Qiao H,et al.GATA binding protein 2 medi?ates leptin inhibition of PPARγ1 expression in hepatic stellate cells and conteibutes to hepatic stellate cell activation[J].Biochim Biophys Acta,2014,1842（12 Pt A）:2367-77.

[3]Feng X,Tan W,Cheng S,et al.Upregulation of microRNA-126 in hepatic stellate cells may affect pathogenesis of liver fibrosis through the NF-κB pathway[J].DNA Cell Biol,2015,34（7）:470-80.

國(guó)家自然科學(xué)基金（81260574）。

孫德志，內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2014級(jí)研究生。

巴圖德力根。