●張艷

體外循環(huán)腦損傷與腦保護(hù)研究進(jìn)展

●張艷

體外循環(huán)是心內(nèi)直視手術(shù)的重要方法之一，雖然該技術(shù)極大的推動(dòng)了心臟外科的發(fā)展，但同時(shí)也會(huì)給機(jī)體帶來很多的并發(fā)癥，如心臟、肺、以及腦部的副損傷。近年來體外循環(huán)術(shù)后腦損傷的發(fā)生越來越引起醫(yī)學(xué)界重視，現(xiàn)就體外循環(huán)腦損傷與腦保護(hù)的研究進(jìn)展予以綜述。

體外循環(huán)；腦損傷；腦保護(hù)

1 體外循環(huán)腦損傷的機(jī)制

1.1 缺血性損傷

栓塞：栓塞是指血液內(nèi)的固體物質(zhì)、外源性物質(zhì)或氣體栓子隨血液乘機(jī)到動(dòng)脈的某個(gè)部位而發(fā)生的動(dòng)脈的突發(fā)性阻塞?；颊咴隗w外循環(huán)行心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)，血液中存在著大的栓子和微小栓子，而腦損傷則是主要由微小栓子引起的，其主要來自于人工血管旁路排氣不全以及外科醫(yī)生的手術(shù)操作。

“測土配方施肥是整個(gè)農(nóng)業(yè)服務(wù)業(yè)中重要的環(huán)節(jié)和措施?！鞭r(nóng)業(yè)農(nóng)村部種植業(yè)管理司耕肥處處長仲鷺勍表示，隨著我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)環(huán)境、方式的不斷變化，以及新型經(jīng)營主體的不斷涌現(xiàn)，肥料企業(yè)面臨著科技創(chuàng)新及向服務(wù)端延伸的巨大壓力和挑戰(zhàn)，蚯蚓測土實(shí)驗(yàn)室就是一個(gè)很好的探索。在史丹利集團(tuán)的大力推動(dòng)及相關(guān)科研單位的支持下，蚯蚓實(shí)驗(yàn)室定能從農(nóng)業(yè)生產(chǎn)需求角度出發(fā)，開發(fā)出滿足農(nóng)民需求的服務(wù)型產(chǎn)品，從而企業(yè)從賣產(chǎn)品向服務(wù)型、現(xiàn)代化企業(yè)轉(zhuǎn)型。

1.2 炎性反應(yīng)

在體外循環(huán)(CPB)過程中，由于血液與人工管道內(nèi)異物接觸，外科手術(shù)操作，缺血再灌注等均會(huì)觸發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量的炎性物質(zhì)如白細(xì)胞介素(IL-1、IL-8)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、以及一氧化氮等。多項(xiàng)研究顯示，體外循環(huán)術(shù)后患者更容易發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)，其主要原因是炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平過高有關(guān)。CPB術(shù)后發(fā)生POCD的發(fā)生率為10%-50%，成人冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)后為35%，而兒童和嬰幼兒進(jìn)行體外循環(huán)術(shù)后POCD的發(fā)生率高達(dá)87%。

2 腦保護(hù)研究進(jìn)展

3.有利于黨全面加強(qiáng)自身建設(shè)。黨建設(shè)得如何決定黨的生存與發(fā)展。新形勢下，黨所面臨的執(zhí)政、改革開放、市場經(jīng)濟(jì)、外部環(huán)境四大考驗(yàn)，是長期、復(fù)雜和嚴(yán)峻的；精神懈怠、能力不足、脫離群眾、消極腐敗四大危險(xiǎn)，更是對黨的生存發(fā)展構(gòu)成的直接沖擊。黨要解決存在的突出問題和矛盾，增強(qiáng)自我凈化、自我完善、自我革新、自我提高的能力，就必須嚴(yán)肅黨內(nèi)政治生活，全面加強(qiáng)自身建設(shè)。習(xí)近平同志強(qiáng)調(diào)：“黨要管黨，首先要從黨內(nèi)政治生活管起；從嚴(yán)治黨，首先要從黨內(nèi)政治生活嚴(yán)起?！盵3]

2.1.1 近紅外光譜儀(near-infrared spectroscopy，NIRS)

對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，NIRS是一種持續(xù)、無創(chuàng)、簡變、特異性高和敏感性高的腦氧飽和度(Regional cerebral oxygen saturation Rso2)監(jiān)測手段。其原理是在700-900nm這一近紅外“光譜窗”內(nèi)，生物組織對光線的吸收率大大降低，因此光線可進(jìn)入更深層次的組織，而血紅蛋白和細(xì)胞色素含氧量不同導(dǎo)致的吸收光譜的差異仍然可以分辨。通過測定入射光和反射光強(qiáng)度上的差異，計(jì)算紅外光在此過程中的衰減情況，即可計(jì)算出腦氧飽和度。Rso2代表的是氧耗平衡和區(qū)域氧供。腦組織中存在著豐富的微細(xì)血管，其中靜脈是動(dòng)脈的四倍，因此腦氧飽和度更能反映靜脈氧飽和度，反映了腦氧供消耗與供給的動(dòng)態(tài)平衡。盡管腦氧飽和度的測量不受低溫、低血壓等因素的影響，但也只能局限于反映局部的腦組織的氧合。

2.1.2 影像儀器監(jiān)測

TCD(經(jīng)顱多普勒超聲)、經(jīng)食道超聲心電圖(TEE)以及核磁共振(MRI)是檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要儀器。其中，TCD用于心臟手術(shù)已有20余年，它可以更好的為患者監(jiān)測血流速度以及監(jiān)測栓子數(shù)量，以提供最合適的灌注策略。

連著三天夜里，一到明月高懸之時(shí)，田埂上便會(huì)出現(xiàn)一個(gè)奔走的身影。然而兒子失眠的情況卻不見好轉(zhuǎn)，但張大娘依舊在夜里呼喊著兒子的名字，認(rèn)真而固執(zhí)。

由于根在生長過程中粗度以及生長角度都會(huì)隨時(shí)間發(fā)生相應(yīng)變化，而且主根與側(cè)根在形體上存在明顯差異，因此對主根與側(cè)根的生成分別進(jìn)行處理。

2.1.3 生化指標(biāo)監(jiān)測

2.2.2 麻醉藥

他汀類藥物是一類常用于降低膽固醇的藥物，其在穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面具有很強(qiáng)的保護(hù)作用，還具有抗炎和預(yù)防血栓形成，這就大大的減少了圍術(shù)期心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率。有研究報(bào)道，在對進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者中術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物治療可以顯著降低血清IL—6水平，從而發(fā)揮抗炎的作用。

2.2.1 激素類藥

糖皮質(zhì)激素類藥物甲潑尼龍主要是通過減少神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白介素(IL-6)、IL-8的釋放及上調(diào)IL-10的表達(dá)。此外，甲潑尼龍能降低CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量，因此可以看出甲潑尼龍能夠減少患者的炎癥反應(yīng)。甲狀腺激素(TH)CPB心臟過程中血液稀釋、非搏動(dòng)性灌注、低溫、低血壓等眾多因素會(huì)引起患者術(shù)后甲狀腺功能紊亂。通常表現(xiàn)為術(shù)后血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)及游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平降低，稱為低T3綜合征。有研究報(bào)道患者血清低T3水平會(huì)增加腦損傷，并且與患者的預(yù)后密切相關(guān)。Pantos c等發(fā)現(xiàn)在CPB心臟手術(shù)中，補(bǔ)充TH對全身多臟器缺血/再灌注有一定的修復(fù)作用。

提起家鄉(xiāng)貴州，陽剛的梅先生一下溫婉起來。他說，有這么一件事，至今我一直為之高興著——2000年全國評(píng)博士學(xué)位授權(quán)點(diǎn)，剛從美國回來的梅先生擔(dān)當(dāng)學(xué)科評(píng)議組的秘書。

S100β蛋白和特異性神經(jīng)原烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)已被公認(rèn)為是特異性腦損傷的的標(biāo)志物，有研究示[認(rèn)為S-100β蛋白是目前為止最能反映腦損傷程度的特異性蛋白。

異丙酚，主要是用于麻醉的誘導(dǎo)和維持，但近年來它的腦保護(hù)作用越來越受到關(guān)注。Baki等在比較丙泊酚與地氟烷在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)中對S100β蛋白的影響中提示，丙泊芬能明顯減少S100β蛋白、IL-6、IL-8水平，降低全身炎癥反應(yīng)。右美托咪定是高選擇性a2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用。其保護(hù)機(jī)制可能是產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制腦損傷炎性因子的產(chǎn)生，穩(wěn)點(diǎn)腦細(xì)胞功能。此外，通過活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)激酶，從而穩(wěn)點(diǎn)細(xì)胞膜來達(dá)到腦保護(hù)作用。

七氟醚是一類近年來廣泛使用的揮發(fā)性麻醉藥，其作用不僅僅在于對心肌和肺的保護(hù)，而對腦的保護(hù)也很顯著，從而減少腦損傷反應(yīng)。

2.2.3 蛋白酶抑制劑

ASCP通常是通過無名動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈等插管行直接腦灌注。目前，眾多研究結(jié)果表明ASCP具有良好的腦保護(hù)效果，但是選擇行單側(cè)腦灌注還是雙側(cè)腦灌注的方法目前仍然存在爭議。Preventza等將153名急性A型主動(dòng)脈夾層分成兩組，單側(cè)ASCP組90人，雙側(cè)ASCP組63人，結(jié)果顯示兩組在短暫神經(jīng)功能障礙、術(shù)后中風(fēng)率和手術(shù)死亡率無明顯差異。Krahenbuhl等隨訪了292名分別接受單側(cè)ASCP和雙側(cè)ASCP的主動(dòng)脈弓術(shù)后的患者，結(jié)果顯示時(shí)間超過40m in的，雙側(cè)ASCP的患者后期生活質(zhì)量更佳。

2.2.4 他汀類藥物

2.2 藥物治療

2.3 腦灌注

眾所周知，興趣是一個(gè)人最好的老師，當(dāng)一個(gè)人對某件事情或者是某件東西產(chǎn)生興趣時(shí)，就會(huì)積極的去了解、去探索。因此，教師教學(xué)的首要任務(wù)就是要激發(fā)學(xué)生的閱讀興趣，使學(xué)生可以積極自主的進(jìn)行閱讀。這就需要教師在進(jìn)行教學(xué)時(shí)，積極地為學(xué)生創(chuàng)建想要了解與探索的課堂導(dǎo)入情境，讓學(xué)生在這種情境中積極地尋求答案，產(chǎn)生探索的欲望。

(3)從混合式教學(xué)在中小學(xué)領(lǐng)域的時(shí)區(qū)圖中可以看出，從“混合式學(xué)習(xí)”到“混合式教學(xué)”再到“混合式教學(xué)模式”，混合式教學(xué)在一步步的深入和發(fā)展，并且形成了固定的模式，但是在中小學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的力度還是不夠，發(fā)展中的關(guān)鍵詞數(shù)量太少。

2.1 加強(qiáng)圍術(shù)期監(jiān)測

2.3.1 選擇性順行性腦灌注(antegrade selected cere-bralperfusion，ASCP)

烏司他丁是種脲胰蛋白酶抑制劑，對纖溶酶、胰蛋白酶等多種酶具有抑制作用，同時(shí)具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，清除氧自由基、抑制炎性介質(zhì)釋放及心肌抑制因子(MDF)的作用，對內(nèi)臟器官及細(xì)胞缺血在關(guān)注損傷有修復(fù)作用，在休克患者中也得到了廣泛使用。故而得出其腦保護(hù)作用與其減少中樞炎癥反應(yīng)，從而降低神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。

2.3.2 逆行性腦灌注(retrograde cerebral perfusion，RCP)

RCP通常經(jīng)上腔靜脈插管逆行進(jìn)行腦灌注，原理是根據(jù)腦內(nèi)靜脈系統(tǒng)無靜脈竇，通過逆行灌注同樣能達(dá)到腦部持續(xù)供氧的作用其優(yōu)勢在于沖洗出空氣及栓塞碎片。但是一些研究證實(shí)了RCP的能力是有限的，據(jù)報(bào)道當(dāng)深低溫停循環(huán)時(shí)間大于80m in 時(shí)會(huì)增加腦損傷及死亡率。

進(jìn)口抗癌藥零關(guān)稅和藥品價(jià)格談判雙重政策對利益相關(guān)者的影響研究 …………………………………… 楊朵兒等（19）：2598

3 干預(yù)措施3.1 缺血預(yù)處理

Murry等1986年首次在對犬心肌提出“缺血預(yù)處理”概念。曾曉鵬等進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示：腦缺血預(yù)處理組腦梗死體積百分比、腦梗死體積、神經(jīng)功能缺失評(píng)分、神經(jīng)元特異性烯醇化酶活性與腦缺血再灌注組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。其機(jī)制可能是：腦缺血預(yù)處理后，通過增加遞質(zhì)交換，降低代謝率，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生腦保護(hù)作用。

3.2 缺血后處理

2003 年Zhao等發(fā)現(xiàn)，給予3次重復(fù)短暫的I/R處理后，可以減輕缺血組織的再灌注損傷。由此IPOC正式提出，其機(jī)制如下：(1)啟動(dòng)因子，包括氧自由基、一氧化氮、炎性因子、腺苷、內(nèi)源性阿片肽(EPO)等；(2)調(diào)節(jié)介子，包括蛋白激酶G(Protainkimase G ，PKG)通路、蛋白激酶C(Protainkimase C，PKC)通路、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、磷脂腺肌醇3激酶(PI3K)通路等；(3)終末效應(yīng)因子，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(m PTP)、ATP敏感鉀離子通道的開放。QI等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦IR損傷模型中，遠(yuǎn)端肢體IPostC在10m in之內(nèi)有明顯的腦保護(hù)作用，而在30m in時(shí)則無腦保護(hù)作用。

硝化細(xì)菌是一類好氧菌，通常應(yīng)用于降解水體中的亞硝酸鹽與氨。硝化細(xì)菌包含2個(gè)不同的屬，其中一個(gè)屬是把氨氧化成亞硝酸鹽從而獲得能量，另一種則是把亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄跛猁}而取得能量。在高溫、高pH值條件下，亞硝酸與氨會(huì)產(chǎn)生較大的毒性，而硝酸鹽沒有任何毒害，可以達(dá)到凈化水質(zhì)的目標(biāo)。

3.3 遠(yuǎn)端肢體缺血后處理(IPostC)

是指在缺血組織遠(yuǎn)端間斷給予短暫的腦缺血-再灌注(IR)，從而使缺血組織對再灌注損傷減小。有研究通過夾閉雙側(cè)股動(dòng)脈作為IPostC的措施，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端IPostC具有明顯腦保護(hù)作用。機(jī)制可能是神經(jīng)和體液共同調(diào)節(jié)，作用于這些器官或組織產(chǎn)生保護(hù)作用，但是仍然需要大量的臨床研究加以證實(shí)。

綜上所述，在CPB的患者中，體外循環(huán)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響因素多，損傷機(jī)制復(fù)雜，發(fā)生率高，目前，尚未制定一種標(biāo)準(zhǔn)的方法有效防治體外循環(huán)腦損傷。盡管近年來缺血預(yù)處理是個(gè)研究熱點(diǎn)，但是仍然需要大量的臨床研究加以證實(shí)。總之，隨著體外循環(huán)圍術(shù)期的腦損傷機(jī)制的深入研究，腦保護(hù)技術(shù)將不斷取得進(jìn)步，其治療和干預(yù)措施也將不斷更新。

(作者單位：廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院)

[1]王準(zhǔn),邊衛(wèi),韓建閣等.右美托咪定對體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)患者腦氧代謝和糖代謝的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2011,31(11)：1293-1295.

[2]寇黨培,王準(zhǔn),韓建閣等.右美托咪定對非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者心肌損傷的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2011,31(5)：550-552.