譚曦舒，李立群，胡玲玲，黃超，寇育樂，張嘉賓，王紅陽，張盼盼

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，河北唐山063000）

新進(jìn)展研究

OSAHS患者HCY、SAA水平與認(rèn)知功能的關(guān)系研究*

譚曦舒，李立群，胡玲玲，黃超，寇育樂，張嘉賓，王紅陽，張盼盼

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，河北唐山063000）

目的探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者同型半胱氨酸（HCY）、淀粉樣蛋白A（SAA）水平與認(rèn)知功能的關(guān)系。方法測(cè)定62例OSAHS患者及同期37例健康體檢者（對(duì)照組）的HCY、SAA水平，并依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）進(jìn)行評(píng)分，分析HCY、SAA與認(rèn)知結(jié)果的相關(guān)性。結(jié)果①OSAHS患者HCY、SAA水平[分別為（13.60±3.00）和（105.32±34.63）μmol/L]高于對(duì)照組[（11.21±1.10）和（44.72± 48.3）μmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其MoCA總分及立方體構(gòu)圖、畫鐘試驗(yàn)、目標(biāo)數(shù)字識(shí)別、延遲回憶亞項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②OSAHS組SAA、HCY水平與MoCA總分呈負(fù)相關(guān)（rHCY=-0.475，rSAA=-0.767，P=0.000）；③OSAHS患者合并輕度認(rèn)知障礙，HCY、SAA[分別為（12.99±2.90）和（85.19±50.08）μmol/L]水平較正常認(rèn)知組[分別為（11.56±0.70）和（52.12±10.40）μmol/L]升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；④受試者工作特征曲線分析OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的HCY、SAA曲線下面積分別為0.77和0.72。結(jié)論HCY、SAA是OSAHS患者認(rèn)知功能障礙形成的影響因素，其水平與認(rèn)知損害程度呈負(fù)相關(guān)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；認(rèn)知功能；同型半胱氨酸；血清淀粉樣蛋白A

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，可引起多種并發(fā)癥。睡眠時(shí)，反復(fù)的喚醒反應(yīng)和深睡眠減少、睡眠的片段化及間斷低氧會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生損害，出現(xiàn)精神和行為方面的異常，認(rèn)知功能障礙是最常見的表現(xiàn)之一[1]。認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制尚不明確。研究表明，高水平血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）與老年癡呆、血管性癡呆發(fā)生有關(guān)，但兩者與OSAHS認(rèn)知功能的研究較少，本研究旨在探討OSAHS患者SAA、HCY的水平變化及其與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月-2015年1月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的OSAHS患者62例。其中，男性34例，女性28例，年齡39～84歲，平均（66.5±11.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合OSAHS診治指南（草案）診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除交流障礙患者，無嚴(yán)重肝、腎功能等疾病影響HCY、SAA表達(dá)水平。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）（＜26分）評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，分為輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）組，正常認(rèn)知組。選取同期門診體檢者37例作為對(duì)照組。對(duì)照組與OSAHS患者的性別構(gòu)成比、年齡、合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠檢測(cè)OSAHS組和對(duì)照組進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，自當(dāng)夜入睡至次日清晨覺醒連續(xù)檢查≥7 h，檢查前24 h禁飲咖啡、茶、可樂、酒及服用鎮(zhèn)靜藥物，監(jiān)測(cè)結(jié)果經(jīng)電腦和人工分析校正。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)定采用MoCA量表對(duì)受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，量表評(píng)估認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)在視空間執(zhí)行能力、命名、語言能力、抽象、記憶、定向等方面。

1.2.3 SAA、HCY水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定SAA、HCY水平，試劑盒購于天津瀚陽生物技術(shù)有限公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)＜10％。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，相關(guān)性用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 兩組HCY、SAA水平比較（μmol/L，x±s）

2.1 兩組血清HCY、SAA水平比較

OSAHS組的HCY、SAA水平與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS組高于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組MoCA評(píng)分比較

OSAHS組MoCA總分與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS組低于對(duì)照組。OSAHS組MoCA各亞相得分均低于對(duì)照組。見表2。

2.3 HCY、SAA水平與MoCA評(píng)分及其各亞相評(píng)分的相關(guān)性分析

OSAHS組HCY水平與命名、注意力、語言能力、抽象、延時(shí)回憶、定向、MoCA總分呈負(fù)相關(guān)，SAA水平與MoCA總分及其各亞相呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

2.4 OSAHS患者M(jìn)CI組與認(rèn)知功能正常組血清HCY、SAA水平比較

OSAHS合并輕度認(rèn)知功能障礙患者與認(rèn)知功能正?；颊哐錒CY、SAA水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MCI組HCY、SAA水平高于正常認(rèn)知組。見表4。

2.5 SAA、HCY水平與認(rèn)知功能評(píng)估的受試者工作特征曲線分析

對(duì)OSAHS組的認(rèn)知功能與SAA、HCY水平進(jìn)行受試者工作曲線（receiver operating characteristic cure，ROC）分析，SAA的曲線下面積（area under curve， AUC）為0.77，HCY的AUC為0.72，其對(duì)認(rèn)知功能障礙的診斷有一定的準(zhǔn)確性。見附圖。

表2 兩組MoCA評(píng)分比較（x±s）

表3 OSAHS組HCY、SAA與MoCA各亞項(xiàng)的相關(guān)性分析（n=62）

表4 兩組HCY、SAA水平比較（μmol/L，x±s）

附圖HCY、SAA與認(rèn)知功能損害的ROC曲線

3 討論

認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域構(gòu)成，本研究通過MoCA從視空間執(zhí)行能力、語言能力、抽象、記憶等方面對(duì)OSAHS患者及對(duì)照組進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果顯示OSAHS患者M(jìn)oCA總分及其各亞相得分較對(duì)照組下降，提示OSAHS患者較正常人群存在較為嚴(yán)重的認(rèn)知功能損傷，與其他研究結(jié)果一致[2]。

OSAHS的特征是睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道的完全或不完全阻塞，引起間斷的低氧血癥或合并高碳酸血癥，以及微覺醒等睡眠片段化和結(jié)構(gòu)紊亂，臨床上多表現(xiàn)為夜間的反復(fù)不規(guī)則打鼾，伴呼吸暫停、自覺憋氣、白天過度嗜睡、夜尿增多、容易疲勞、記憶力下降等，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)高血壓、肺動(dòng)脈高壓及腦卒中等心腦血管疾病并發(fā)癥。除上述癥狀外，OSAHS還對(duì)認(rèn)知功能有顯著的影響[3]。OSAHS睡眠時(shí)的反復(fù)喚醒反應(yīng)和深睡眠減少、睡眠的片段化、反復(fù)缺氧-復(fù)氧導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的聚集和活化，大量的促炎因子釋放，激活與大腦變性疾病的炎癥機(jī)制[4]。炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生并導(dǎo)致缺血性組織損傷、阿爾茨海默癥、帕金森和其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病。此外，大腦的炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能惡化有關(guān)，增加認(rèn)知功能下降、功能障礙的發(fā)生率和死亡率。因而不難發(fā)現(xiàn)OSASH患者中，癡呆癥的發(fā)病率顯著增高[5]。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，是甲硫氨基酸的中間產(chǎn)物，是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸。高同型半胱氨酸血癥是腦卒中、認(rèn)知功能下降、血管性癡呆、阿爾茨海默癥等腦老化性疾病的可能危險(xiǎn)因素[6]，本研究認(rèn)為，大腦內(nèi)高水平HCY具有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，HCY通過動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣釋放、鈣超載增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)興奮毒性損傷的敏感性，放大細(xì)胞損傷[7]。同時(shí)，HCY巰基氧化后超氧化物和過氧化氫的增多可引起腦組織氧化損傷[8]。此外，高水平HCY還通過內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用，改變血管結(jié)構(gòu)，引起脂質(zhì)代謝紊亂，促使炎癥因子釋放、破壞血栓形成與抗血栓平衡等多方面機(jī)制，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成、斑塊鈣化導(dǎo)致粥樣斑塊硬化，引起缺血性腦卒中，引起認(rèn)知功能損傷[9]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者的HCY水平高于對(duì)照組，與既往研究相符，進(jìn)一步證實(shí)OSAHS是高同型半胱氨酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。HCY水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，MCI組HCY水平升高均提示高濃度HCY參與OSAHS患者認(rèn)知功能損傷。YAVUZ等[5]予以CPAP治療OSAHS患者后，復(fù)測(cè)其血清HCY濃度明顯下降，認(rèn)知功能障礙不同程度得到改善有力證明該推論。

SAA是一種與老年性癡呆（Seniledemetia，SD）相關(guān)的炎癥反應(yīng)蛋白。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者合并MCI組SAA升高，與認(rèn)知功能有關(guān)，并存在著劑量反應(yīng)關(guān)系。由此推測(cè)，SAA很可能與OSAHS發(fā)生SD有一定相關(guān)性，是并發(fā)認(rèn)知功能損傷的原因。SAA是一種主要的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，OSAHS患者血清SAA水平升高，可能與OSAHS反復(fù)夜間低氧、睡眠片段化、睡眠剝奪引起全身炎癥、氧化應(yīng)激有關(guān)[10]。目前，SAA升高引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能有以下幾點(diǎn)：①慢性大腦炎癥下SAA異常聚集，聚集的SAA經(jīng)PI3K通路刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞因子及iNOS的表達(dá)，并選擇性通過JNK通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，抑制其凋亡，同時(shí)可誘導(dǎo)白介素6，腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平升高，引起大腦損傷，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[11]。②SAA抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，參與高密度脂蛋白（high density lipid-cholesterol，HDL-C）顆粒的構(gòu)象變化，導(dǎo)致HDL-C的清除增多，增加對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定，引起缺血性腦血管病，加重慢性阻塞性肺疾病患者腦組織損傷。③SAA作為炎癥標(biāo)志物，在參與HCY致動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)，還同時(shí)影響脂質(zhì)代謝，協(xié)同HCY在OSAHS患者腦血管病變中發(fā)揮一定作用，加重認(rèn)知功能損害。

綜上所述，可以得出OSAHS患者血漿HCY、SAA水平與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生關(guān)系密切，是引起認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素的結(jié)論。HCY和SAA可通過多種機(jī)制影響認(rèn)知功能，并相互協(xié)同進(jìn)一步促進(jìn)認(rèn)知功能的損害。臨床診療過程中針對(duì)患者存在記憶力、注意力、計(jì)算力、回憶能力減低時(shí)，應(yīng)該除外可能的認(rèn)知障礙，同時(shí)可進(jìn)一步考慮臨床應(yīng)用SAA抗體被動(dòng)免疫，補(bǔ)充維生素B12、葉酸以達(dá)到減緩OSAHS患者認(rèn)知障礙的療效。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012,35(1):9-12.

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（李科 編輯）

Correlations of serum homocysteine and amyloid protein A levels with cognitive function in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome*

Xi-shu Tan,Li-qun Li,Ling-ling Hu,Chao Huang,Yu-le Kou, Jia-bin Zhang,Hong-yang Wang,Pan-pan Zhang
(Department of Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital,North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei 063000,China)

ObjectiveTo investigate the correlations of serum homocysteine(HCY)and serum amyloid protein A(SAA)levels with cognitive function in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS).MethodsSixty-two patients with OSAHS and thirty-seven controls were recruited.HCY and SAA levels were determined by ELISA.Cognitive function was measured by Montreal Cognitive Assessment.HCY, SAA and the score of MoCA were compared between the two groups.The receiver operating characteristic (ROC)curve was drawn.ResultsThe serum levels of HCY and SAA in the OSAHS patients[(13.60±3.00) μmol/L and(105.32±34.63)μmol/L,respectively]were significantly higher than those in the healthy control group[(11.21±1.10)μmol/L and(44.72±48.3)μmol/L,respectively],the total score of MoCA and the score of each item were significantly lower than those of the control group(P＜0.01).HCY level and SAA level were negatively correlated with the total score of MoCA(rHCY-1=-0.475 andrSAA=-0.767 respectively,P＜0.05).Thelevels of HCY and SAA in the OSAHS patients with mild cognitive impairment(MCI)[(12.99±2.90)μmol/L and(85.19±50.08)μmol/L,respectively]were significantly higher than those in the patients without MCI [(11.56±0.70)μmol/L and(52.12±10.40)μmol/L,respectively].For cognitive dysfunction in the OSAHS patients,the areas under ROC curve of HCY and SAA were 0.77 and 0.72.ConclusionsSerum HCY and SAA levels are the influencing factors of cognitive impairment in patients with OSAHS,and the levels of HCY and SAA are negatively correlated with the degree of cognitive impairment.

obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;Montreal Cognitive Assessment;cognitive function;homocysteine;serum amyloid protein A

R563.9

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.016

1005-8982（2017）01-0082-04

2016-02-01

2016年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（No：20160221）；河北省省級(jí)重大醫(yī)學(xué)科研課題（No：ZD2013091）

王紅陽，E-mail：tsmywhy@163.com；Tel：15383056835