蔣 君， 李敏霞， 劉 雋， 邱 冬

(河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 檢驗(yàn)系，鄭州 451191)

綜 述

青少年2型糖尿病的研究進(jìn)展*

蔣 君， 李敏霞， 劉 雋， 邱 冬

(河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 檢驗(yàn)系，鄭州 451191)

青少年2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率日益增高，了解該病的流行現(xiàn)狀、危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、診斷與治療方法并對(duì)其進(jìn)行合理的預(yù)防十分必要。本病的發(fā)病率存在明顯的種族、地區(qū)差異，其危險(xiǎn)因素包括肥胖、青春期、種族差異、家族史、孕母患妊娠糖尿病等。其臨床特點(diǎn)多樣，兒童和青少年 T2DM 除了需要改變生活方式外，推薦的最佳藥物治療為二甲雙胍和胰島素。 預(yù)防肥胖并使青少年養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣是預(yù)防青少年T2DM的關(guān)鍵。

2型糖尿??；青少年；臨床特點(diǎn)；診斷；治療；預(yù)防

青少年糖尿病按病因?qū)W可分為：1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus,T1DM)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)、成年起病的青少年糖尿病(maturity onset diabetes of theyoung，MODY)及其他類(lèi)型糖尿病[1]。對(duì)于青少年糖尿病的研究，過(guò)去人們主要關(guān)注于T1DM，近些年來(lái)，隨著生活方式的改變，T2DM在青少年中的發(fā)病率越來(lái)越高，且因?yàn)門(mén)2DM比T1DM患者有更高的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，青少年T2DM在全世界日益成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。因此，深入了解青少年T2DM的流行現(xiàn)狀、危險(xiǎn)因素并對(duì)其進(jìn)行合理的預(yù)防極其必要，現(xiàn)就其研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行現(xiàn)狀

三十年前，人們認(rèn)為青少年發(fā)生T2DM的概率很低，幾乎所有的青少年糖尿病患者被診為T(mén)1DM，然而到20世紀(jì)九十年代中期，研究者開(kāi)始注意到T2DM在青少年中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。日本研究人員[4]發(fā)現(xiàn)，從1976年到1997年日本6～12歲的T2DM發(fā)病率從7.3/10萬(wàn)增長(zhǎng)到13.9/10萬(wàn)。更令人吃驚的是美國(guó)亞利桑那州的皮馬印第安青少年T2DM的發(fā)病率從1967年到1996年增加了6倍[5]。人們亦注意到，青少年T2DM的發(fā)病率因國(guó)家、年齡段和種族而異。美國(guó)的研究資料顯示在2002-2003年間，新診斷的10～19歲糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者中，T2DM所占的比例有巨大的種族差異，非西班牙裔美國(guó)人僅占14.9%，而美洲印第安人則高達(dá)86.2%[6]。在歐洲，多項(xiàng)研究表明T2DM只占新診斷青少年DM病例數(shù)的1.0%～2.4%[7]。澳大利亞研究人員統(tǒng)計(jì)了1999-2007年不超過(guò)15歲的DM患者，發(fā)現(xiàn)多年來(lái)T2DM的發(fā)病率一直未超過(guò)0.6/10萬(wàn)[8]。

在中國(guó)，2004年北京研究者對(duì)19 593名青少年進(jìn)行空腹血糖篩查發(fā)現(xiàn)，6～18歲的學(xué)齡兒童中，總體DM的患病率為0.57%[9]。Fu JF等[10]人對(duì)中國(guó)十四個(gè)醫(yī)療中心從1995-2010年間的醫(yī)療記錄進(jìn)行了回顧性分析，以5年為一個(gè)統(tǒng)計(jì)單元，發(fā)現(xiàn)青少年T2DM的發(fā)病率從4.1/100 000增加到7.1/100 000，再到10/100 000。并且發(fā)現(xiàn)從中國(guó)西南部到華東再到華北發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較欠發(fā)達(dá)地區(qū)高。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)青少年T2DM的全國(guó)性流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)資料。由于患者的發(fā)病特征、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都有所不同，研究資料相對(duì)有限，因此，對(duì)這些患者的診斷和治療仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

2 危險(xiǎn)因素

T2DM是一種復(fù)雜的代謝紊亂性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，通常認(rèn)為是遺傳和社會(huì)行為、環(huán)境等因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)中國(guó)糖尿病防治指南對(duì)兒童和青少年中糖尿病高危人群的定義[11]：在兒童和青少年(≤18歲)中，超重(BMI>相應(yīng)年齡值、性別的第85百分位)或肥胖(BMI>相應(yīng)年齡、性別的第95百分位)且合并下列任何一個(gè)危險(xiǎn)因素者：①一級(jí)或二級(jí)親屬中有T2DM家族史。②存在與胰島素抵抗(IR)相關(guān)的臨床狀態(tài)，如黑棘皮病、高血壓、血脂異常、PCOS。③母親懷孕時(shí)有糖尿病史或被診斷妊娠期糖尿病(GDM)。

2.1 肥胖 研究發(fā)現(xiàn)在過(guò)去20年間青少年T2DM的發(fā)病率增長(zhǎng)速度和青少年肥胖的增長(zhǎng)是平行的,體重指數(shù)( BMI) 是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)兒童BMI為正常值的1.85 倍，T2DM 發(fā)生率明顯上升，BMI與血糖和血清胰島素水平均正相關(guān)[12]。肥胖可造成外周靶組織細(xì)胞膜胰島素受體數(shù)量減少，對(duì)胰島素的敏感性下降，從而機(jī)體需要分泌更多的胰島素，最后導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭[13]。

2.2 青春期 研究顯示[14]，青春期在青少年T2DM發(fā)病中起了主要的作用。因?yàn)榍啻浩诖嬖谝贿^(guò)性的胰島素抵抗，青少年胰島素介導(dǎo)的糖代謝約降低30%，其原因尚不清楚[15],值得進(jìn)一步研究。

2.3 種族差異 青少年時(shí)期，在對(duì)胰島素敏感方面，不同種族之間差異也是明顯的。肥胖的瑞典兒童比同樣肥胖的德國(guó)兒童有較高的血糖水平[16]，在美國(guó)，青少年T2DM高發(fā)人群主要來(lái)自西班牙裔、非洲裔和本土美國(guó)人[17]。英國(guó)青少年中，具有黑人或者南亞遺傳背景的人，T2DM的發(fā)病率較高。而中國(guó)和日本都屬于兒童和青少年T2DM的高發(fā)病率國(guó)家[9,18]。

2.4 家族史 研究表明，T2DM兒童常常有T2DM家族史，并且這些病人當(dāng)中，74%～100%的人有一個(gè)一級(jí)或二級(jí)親屬有T2DM[14]。Magge 等[19]發(fā)現(xiàn)，與其他兒童相比，T2DM青少年的兄弟姐妹，在同等肥胖程度下，血糖異常的概率增加了4倍。

2.5 母親妊娠期糖尿病 研究表明[20]，患妊娠期糖尿病的孕母所生新生兒患糖尿病的危險(xiǎn)比無(wú)妊娠糖尿病者高4倍，并且同樣是青少年T2DM患者，那些曾經(jīng)在胎兒時(shí)期暴露于母親高血糖環(huán)境下的患者比并未受過(guò)此影響的患者早發(fā)病。

3 臨床特點(diǎn)

肥胖是T2DM的特征，絕大部分T2DM患兒在診斷時(shí)肥胖或者極其肥胖。最輕的青少年T2DM，通常無(wú)癥狀，僅僅是在常規(guī)的醫(yī)學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)高血糖或糖尿而被確診，1/3的病人是在常規(guī)的體檢中通過(guò)尿液檢查發(fā)現(xiàn)的。最嚴(yán)重的，多表現(xiàn)為多尿、劇渴及體重下降。在一些種族高達(dá)33%的人在診斷時(shí)已經(jīng)有酮尿，5%～25%的人存在酮癥酸中毒，此時(shí)較難與T1DM區(qū)別，往往是在胰島素治療數(shù)月后，當(dāng)胰島素逐漸減量至停用而仍能維持生命時(shí)才考慮T2DM的存在。因此，發(fā)生酮癥酸中毒并不能排除T2DM[14]。

黑棘皮癥、多囊卵巢綜合征及與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)的一些疾病在青少年T2DM是較常見(jiàn)的。黑棘皮癥多見(jiàn)于頸背、腋下、皮褶處或肘窩等，是存在胰島素抵抗的典型體征，在高達(dá)50%～90%的青少年T2DM有此癥狀。此外，血脂異常及高血壓在青少年T2DM亦較常見(jiàn)。一些綜合征，例如克蘭費(fèi)爾特綜合征、巴德-畢德氏癥候群及普瑞德威利癥候群也與青少年T2DM有關(guān)，他們也與智力遲鈍和過(guò)度肥胖有關(guān)[14]。

T2DM患兒的輔助檢查是無(wú)固定模式。一般情況下，高度懷疑該病的患兒需進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽等，進(jìn)行初步判定；若有合并肥胖、胰島素抵抗體征的患兒應(yīng)進(jìn)行常規(guī)測(cè)量血壓、化驗(yàn)血脂系列、肝功能及行肝膽脾胰彩超檢查；若是初診即有酮癥酸中毒表現(xiàn)者則還需檢測(cè)尿常規(guī)、血?dú)夥治觥⒛I功能，以確定有無(wú)糖尿病酮癥酸中毒及程度。另外，糖尿病癥狀輕微或是僅以肥胖為首診的兒童，為明確診斷可以為其進(jìn)一步檢測(cè)β細(xì)胞功能損害情況以及胰島素抵抗程度，并完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的試驗(yàn)。

4 診斷

對(duì)于兒童和青少年T2DM的診斷，首先要確定其為糖尿病，然后再鑒別是否為T(mén)2DM。兒童和青少年糖尿病的診斷與成人糖尿病診斷一致，目前人們?nèi)匀灰罁?jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American diabetes association，ADA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(1.26 g/L)。②口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)2 h血糖(OGTT)≥11.1 mmol/ L(2.00 g/ L)。③有糖尿病癥狀(三多一少)且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/ L(2.00 g/ L)。④糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。以上任何一種檢測(cè)方法，如果沒(méi)有高血糖癥狀，次日必須加以復(fù)查。需要注意的是，HbA1c的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍然存在爭(zhēng)議，因此還無(wú)法替代空腹及糖負(fù)荷后血糖的意義，對(duì)于兒童，單獨(dú)使用其診斷仍需慎重。

其次，對(duì)于診斷糖尿病的患者需結(jié)合T2DM的特點(diǎn)判斷其是否為T(mén)2DM。該病發(fā)病年齡通常在十幾歲，確診平均年齡為13.5歲，為多基因遺傳，多發(fā)于肥胖兒，80%有父母患糖尿病的家族史等[21]。在臨床上T1DM和T2DM有時(shí)較難區(qū)分，也較為困難，因?yàn)閮和逝职l(fā)病率的增加，導(dǎo)致高至30%T1DM可合并肥胖；T2DM患者中也有酮癥或酮癥酸中毒的出現(xiàn)；在有些地區(qū)和人群中，高達(dá)15%的糖尿病發(fā)病率，導(dǎo)致陽(yáng)性家族史常見(jiàn)。最為準(zhǔn)確的方法是以檢測(cè)自身抗體來(lái)區(qū)分，但現(xiàn)存檢測(cè)方法不統(tǒng)一，不同人群抗體譜不一致，且不一定能檢測(cè)到所有參加自身免疫的抗體等諸多問(wèn)題，同時(shí)在亞洲人群，抗體陽(yáng)性率往往偏低。

5 治療

對(duì)于T2DM的藥物治療，在成人有多種藥物可供選擇，但對(duì)于青少年，世界上大部分地區(qū)僅批準(zhǔn)二甲雙胍和胰島素可應(yīng)用，尚不建議使用其他口服降糖藥物。減少胰島素抵抗，增加內(nèi)源性胰島素敏感性或提供外源性胰島素，是T2DM 藥物治療的關(guān)鍵。T2DM治療路徑(圖1)[22]。

圖1 青少年Ⅱ型糖尿病治療路徑

5.1 初始藥物治療 具體方案要結(jié)合患兒的癥狀、血糖水平，是否存在酮癥/ 酮癥酸中毒。如果患兒代謝狀態(tài)穩(wěn)定(HbA1C <9%，且無(wú)臨床癥狀)，首選二甲雙胍開(kāi)始治療，劑量開(kāi)始以 500 mg/d×7 d，接下來(lái)的3～4周內(nèi)每周增加500 mg，直到1 000 mg，每日2次。代謝狀態(tài)不平穩(wěn)的患兒開(kāi)始就可以加用胰島素，初始量一般為0.25 ～0.50 U/ kg。如果患者代謝不穩(wěn)定但沒(méi)有酸中毒，應(yīng)用胰島素的同時(shí)，可以同時(shí)使用二甲雙胍，待病情穩(wěn)定后，每次可減少30%～50%的胰島素用量，約經(jīng)過(guò)2～6 周后可過(guò)渡為單獨(dú)使用二甲雙胍。有研究顯示，90%的青少年T2DM初始時(shí)可以單獨(dú)使用二甲雙胍治療，對(duì)于應(yīng)用二甲雙胍和胰島素治療后血糖仍控制不理想的青少年，應(yīng)該重新審視診斷，并加強(qiáng)生活方式的改變[23]。

5.2 后續(xù)治療 如單用二甲雙胍3～4個(gè)月不能達(dá)到目標(biāo)，則需考慮加用基礎(chǔ)量的胰島素。如果二者聯(lián)用(胰島素最高至1.2 U/kg)仍不能達(dá)到目標(biāo)，可逐漸加餐前胰島素直至達(dá)到目標(biāo)。

6 預(yù)防

肥胖是T2DM的高危因素，絕大部分T2DM患兒在診斷時(shí)肥胖或者極其肥胖，因此預(yù)防T2DM也就是意味著預(yù)防小兒肥胖。減肥對(duì)于其并發(fā)疾病，最重要的是對(duì)于阻止T2DM發(fā)展的效果已經(jīng)證實(shí)[24-25]。作為預(yù)防應(yīng)該早期開(kāi)始,甚至應(yīng)該在出生之前開(kāi)始,在目前看來(lái)，全民及社區(qū)共同參與預(yù)防小兒肥胖是預(yù)防兒童和青少年T2DM最有前途和合理方法。首先，孕婦應(yīng)該獲取良好的營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)并定期監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況。嬰兒在出生后,應(yīng)該避免快速的體重增長(zhǎng)，在其成長(zhǎng)的各個(gè)年齡段，應(yīng)該給其提供良好的營(yíng)養(yǎng)并教會(huì)其鍛煉身體的方法。出生后應(yīng)首選母乳喂養(yǎng)，在兒童早期，應(yīng)該對(duì)其進(jìn)食進(jìn)行干預(yù)和指導(dǎo)。學(xué)齡兒童，學(xué)校應(yīng)該提供合理的膳食和體育鍛煉[26]。

關(guān)于青少年T2DM生活方式，一個(gè)早期的研究顯示，T2DM青少年及其家人常缺乏定期的體育鍛煉，并且有低纖維飲食及高脂飲食的習(xí)慣[27]。另一份報(bào)告發(fā)現(xiàn),青年T2DM患者與和其同年齡、體重指數(shù)相當(dāng)而沒(méi)有糖尿病的人相比，其心肺功能較差，活動(dòng)量較少[24]。而最近的干預(yù)性研究強(qiáng)有力的表明，對(duì)于糖尿病人來(lái)說(shuō)，采用健康的生活方式，如健康飲食、定期鍛煉身體及適度減肥可以防止受損的糖耐量進(jìn)展[28]。

因此，政府有關(guān)部門(mén)和糖尿病專(zhuān)家應(yīng)共同制定青少年T2DM的防治方案，同時(shí)廣泛地開(kāi)展宣傳教育，使青少年及家長(zhǎng)都能夠普遍對(duì)青少年T2DM有一定的認(rèn)識(shí)和了解，使人們認(rèn)識(shí)到肥胖的危害性及養(yǎng)成良好生活習(xí)慣的必要性。

綜上，近二十年來(lái)青少年T2DM的發(fā)病率逐年增加，其發(fā)病率存在明顯種族差異，我國(guó)青少年T2DM的發(fā)病率較高，并逐漸增加，因此充分了解我國(guó)青少年T2DM的發(fā)病情況，進(jìn)行大樣本、多中心的研究，并尋求符合我國(guó)國(guó)情、可行的預(yù)防、治療措施十分必要。

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[責(zé)任編校：柯 莉]

2016-08-08

蔣 君(1987-)，女，河南省新密市人，碩士，助教，從事生物化學(xué)與生物化學(xué)檢驗(yàn)教學(xué)工作。

1.河南省2014年基礎(chǔ)與前言技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：142300410450)；2.2014年河南省醫(yī)學(xué)教育教學(xué)改革和研究項(xiàng)目立項(xiàng)(編號(hào)：WJLX2014039)。

R 587.1

A

1008-9276(2017)01-0102-04