張世蘋，張 旭

(南京中醫(yī)藥大學(xué)， 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

Wnt信號通路在腫瘤調(diào)控方面的研究進(jìn)展

張世蘋，張 旭

(南京中醫(yī)藥大學(xué)， 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

Wnt信號通路是一條進(jìn)化上十分保守的信號通路，控制著細(xì)胞的生長、分化、凋亡和自我更新。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，該通路常常異常激活，并能夠和其他信號通路協(xié)同或拮抗調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、遷移和侵襲。該文主要對Wnt信號通路的研究進(jìn)展及其在各類腫瘤生長調(diào)控中的作用進(jìn)行簡要綜述。

Wnt信號通路；β-catenin； APC蛋白； 信號通路的調(diào)節(jié)； 機(jī)制； 腫瘤

1982年，研究者在小鼠乳腺瘤病毒整合部位發(fā)現(xiàn)一種命名為int1的原癌基因，與后來Sharma報(bào)道的果蠅無翅基因 wingless具有同源性[1]，兩者合稱為 Wnt。Wnt信號通路在胚胎發(fā)育和某些正常的生理過程中發(fā)揮作用，同時(shí)也可對多種腫瘤發(fā)揮誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用[2]。本文將對Wnt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進(jìn)展，尤其是對腫瘤調(diào)控方面的研究作一簡要介紹。

1 Wnt信號通路的組成和途徑

Wnt信號網(wǎng)包括：19種Wnt配體(分泌性糖蛋白)，跨膜受體和3個(gè)途徑(Wnt /β-catenin、 Wnt /Ca2+、 Wnt/pcp)[3](見Fig 1)。Wnt蛋白可分為兩類: Wnt1類和 Wnt 5a類。Wnt1類蛋白有：Wnt1、Wnt3、Wnt3a、Wnt7a、Wnt8a 和 Wnt8b；Wnt5a類包括Wnt2、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7b和 Wnt11。Wnt蛋白跨膜受體有：卷曲蛋白 (frizzled, Frz)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 (low density lipoprotein receptor-related protein, LRP5/6)。

Wnt/β-catenin途徑是Wnt信號通路的經(jīng)典途徑。該通路的標(biāo)志是β-catenin的積累，并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。Wnt蛋白與細(xì)胞表面的Frz、LRP5/6結(jié)合形成三聚體，將信號傳遞并活化胞質(zhì)內(nèi)蓬亂蛋白(dishevelled, Dsh或Dvl)，減弱由β-catenin與軸蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、結(jié)直腸腺瘤性息肉基因(adenomatous polyposis, APC)組成的降解復(fù)合物穩(wěn)定性，阻止β-catenin磷酸化降解，使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)濃度升高，繼而轉(zhuǎn)入核內(nèi)與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子/ 淋巴樣增強(qiáng)因子(T-cell factor/lymphoid enhancing factor, TCF/LEF)相互作用，激活Wnt/β-catenin信號通路，最終活化下游靶基因的表達(dá)。Wnt/Ca2+通路由 Wnt5a 和 Wnt11激活結(jié)合于 Frz受體，通過三聚體G蛋白介導(dǎo)，對鈣調(diào)蛋白依賴的激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CamkⅡ)、蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC)起作用，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)，核內(nèi) NFAT的積聚導(dǎo)致靶基因的最終激活，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞之間的黏附，該通路能拮抗經(jīng)典的Wnt通路。細(xì)胞平面極性通路(Wnt/polarity通路) ，又稱 Wnt/PCP 途徑或 Wnt/Jun激酶途徑，涉及 RhoA(ras homolog gene family, member A)和Jun激酶(jun-terminal kinase, JNK) ，Wnt蛋白質(zhì)直接作用于 Frz受體，活化Dvl進(jìn)而激活小三磷酸鳥苷酸酶 RhoA和 Rac及下游的相關(guān)激酶，此通路在胚胎發(fā)育階段可調(diào)控細(xì)胞骨架的重排，參與原腸胚形成[4]。

2 Wnt信號通路的調(diào)節(jié)

2.1 Dvl蛋白 Dvl蛋白可直接與Axin相互作用實(shí)現(xiàn)對Axin功能的抑制，進(jìn)而上調(diào)經(jīng)典Wnt信號通路活性[5]。Frz與Dvl蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域作用招募Dvl，形成Dvl/Frz/LRP6受體聚合物。Wnt蛋白促進(jìn)Dvl依賴的LRP6磷酸化，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。另外，Dvl在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間的穿梭可轉(zhuǎn)導(dǎo)Wnt信號，導(dǎo)致β-catenin的聚集[6]。

2.2 Axin蛋白 Axin蛋白是一種構(gòu)架蛋白，是正常體軸形成的抑制物，其高表達(dá)可抑制Wnt信號傳導(dǎo)。Axin與APC、GSK-3β形成β-catenin的降解復(fù)合體；同時(shí)Axin也是 Dishevelled的競爭性抑制因子，負(fù)向調(diào)節(jié) Wnt 信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，Axin通過下調(diào) TCF-4的表達(dá)從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

2.3 APC蛋白 APC基因高甲基化導(dǎo)致APC 基因失活， APC 蛋白表達(dá)減少，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。在針對非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)有71%的 NSCLC 患者可檢出APC基因的甲基化[8]。結(jié)腸癌的研究中顯示[9]，恢復(fù)APC的功能可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移，說明APC是腫瘤的抑制基因。

2.4 β-catenin蛋白 β-catenin蛋白是 Wnt 信號通路的核心成員。目前，造成β-catenin蛋白降解的原因有3個(gè)：一是Wnt信號的增強(qiáng)。Wnt蛋白與受體結(jié)合，通過GSK-3β等抑制APC的活性，從而減少對β-catenin蛋白的降解，使β-catenin在胞內(nèi)累積；二是 APC的突變。APC突變后其對β-catenin蛋白的降解作用受到抑制。其三是β-catenin的逃逸性突變造成β-catenin的降解受阻。

Fig 1 Wnt signaling pathway

2.5 Wnt抑制因子-1(wnt inhibitory factor-1，WIF-1) WIF-1的N端信號序列為其獨(dú)特的WIF結(jié)構(gòu)域，有5個(gè)表皮生長因子樣重復(fù)序列，基因啟動子區(qū)富CpG島，G/C含量高達(dá) 63.5%。WIF-1與Wnt蛋白直接結(jié)合后可阻斷Wnt信號的傳遞，Wnt信號也可通過反饋機(jī)制對WIF-1的表達(dá)和分布進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，在Wnt通路激活的多種類型腫瘤中均出現(xiàn)WIF-1基因表達(dá)下調(diào)或缺失。

2.6 分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related proteins， SFRPs) SFRPs是分泌型蛋白，類似于frizzled的半胱氨酸區(qū)域和保守親水性羧基末端區(qū)域，能結(jié)合Wnt，干涉Wnt信號通路傳導(dǎo)。其或與受體競爭結(jié)合Wnt蛋白，或直接與Wnt蛋白結(jié)合，阻斷Wnt信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。因而SFRPs被認(rèn)為是腫瘤的抑制基因[10]。

2.7 Dickkopf 蛋白(Dkk) Dkk蛋白是一種分泌蛋白，也是Wnt信號系統(tǒng)的抑制劑。在細(xì)胞外Dkk1與配體Wnt競爭結(jié)合受體 LRP5/6，抑制Wnt信號；另外Dkk可誘導(dǎo)形成Dkk1-LRP5/6-Kremen復(fù)合物，通過誘導(dǎo)復(fù)合物的內(nèi)吞作用抑制Wnt經(jīng)典通路活性。Dkk1也可以通過非經(jīng)典Wnt/ JNK通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.8 R-spondins 蛋白(Rspo) R-Spondin是新發(fā)現(xiàn)的分泌性蛋白家族，包括4個(gè)成員(Rspo1～4)。近年來該家族蛋白被證實(shí)是經(jīng)典Wnt/β-catenin通路的激活劑[11]。Rspo蛋白中furin-like結(jié)構(gòu)域是Rspo激活Wnt/β-catenin通路的關(guān)鍵部位。刪除任何1個(gè)furin-like結(jié)構(gòu)域都會導(dǎo)致Rspo蛋白對Wnt/β-catenin通路的激活作用減弱甚至喪失。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，Rspo依賴G蛋白偶聯(lián)受體，又名富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptors，LGR)保持Frz受體的穩(wěn)定，進(jìn)而增強(qiáng)Wnt信號。

3 Wnt信號通路與其他信號通路之間相互關(guān)系

3.1 Wnt信號通路與Notch信號通路 Notch信號通路是一組高度保守的細(xì)胞間通信機(jī)制。Wnt和Notch信號通路在胚胎發(fā)育、組織再生和腫瘤形成等方面相互作用并協(xié)調(diào)發(fā)展。Notch可以聯(lián)合β-catenin抑制Wnt信號通路，誘發(fā)在人舌癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡[13]；Wnt可活化Dvl對抗Notch信號通路。Wnt信號通路中的GSK-3β也可與Notch通路相互作用而影響Notch通路活性。但也有研究發(fā)現(xiàn)Wnt和Notch通路在某些細(xì)胞中可發(fā)揮協(xié)同作用，例如：APC變異的小鼠中Notch信號通路的活化可以激活Wnt信號通路促進(jìn)腺癌的發(fā)展[14]。3.2 Wnt信號通路與TGF-β/BMP信號通路 轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族由TGF-β、活化素(activin)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)等組成。TGF-β超家族與其受體(TGF-βRI和TGF-βII)，胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(主要是Smad 蛋白家族)組成了一個(gè)影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展信號通路，即TGF/BMP信號通路。Wnt信號通路和TGF-β/BMP信號通路之間可以相互調(diào)節(jié)對方通路的活性。在結(jié)腸癌細(xì)胞中BMP4的表達(dá)依賴于β-catenin的表達(dá)。TGF-β/BMP通路的BMP2/4也可以調(diào)節(jié)Wnt通路的Wnt8表達(dá)。Smad7聯(lián)合β-catenin作用或直接連結(jié)Axin，均可導(dǎo)致細(xì)胞中β-catenin累積[15-16]。

3.3 Wnt信號通路與Hippo通路 Hippo通路是一種可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化以及細(xì)胞死亡的一個(gè)高度保守的生長控制信號通路。YAP(yes-associated protein)和TAZ(transcription co-activator PDZ-binding motif)是其關(guān)鍵下游效應(yīng)分子，也是該通路主要的調(diào)節(jié)因子。非磷酸化狀態(tài)的YAP可以轉(zhuǎn)移入核，與轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子(transcriptional enhancer factor ，TEAD/TEF) 家族和其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用來調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡及腫瘤形成的作用。Hippo通路通過TAZ與Dvl的相互作用增強(qiáng)，限制Wnt/β-catenin信號通路活性。在細(xì)胞核內(nèi)，兩通路可發(fā)揮協(xié)同作用，YAP和β-catenin相互作用后誘導(dǎo)經(jīng)典Wnt通路靶基因表達(dá)[17]。有Wnt信號時(shí)，YAP/TAZ可以從β-catenin降解復(fù)合物脫落，引起核內(nèi)聚集和WNT/YAP/TAZ依賴的生物學(xué)效應(yīng)活化；沒有Wnt時(shí)，YAP/TAZ在降解復(fù)合物招募β-Trcp(β-transductin repeat containing protein)過程中發(fā)揮作用，導(dǎo)致β-catenin的非活化[18]

3.4 Wnt信號通路與Hedgehog信號通路 Hedgehog(Hh)信號通路在控制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)不同類型細(xì)胞分化及保持成體干細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，異常激活可導(dǎo)致許多癌癥的發(fā)生。該通路的核心組成部分包括分泌型糖蛋白配體(Hh)、兩種主要的膜蛋白受體， Patched(Ptc)和Smoothed(Smo)、核轉(zhuǎn)錄因子(GLi)及下游目的基因。Hh配體與受體Patched結(jié)合后，抑制轉(zhuǎn)膜蛋白Smoothed，繼而誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活轉(zhuǎn)錄因子Gli，隨后Gli進(jìn)入細(xì)胞核并啟動下游目標(biāo)基因的表達(dá)。子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞核中增強(qiáng)Gli1的表達(dá)可以引起核內(nèi)β-catenin的聚集[19]。反之，Wnt/β-catenin信號通路可誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白，CBD-BP的表達(dá)，繼而引起Gli1 mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)Hedgehog通路信號[20]。

4 Wnt信號通路在各類腫瘤中的作用

4.1 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌中廣泛存在 Wnt經(jīng)典信號通路的異常激活和β-catenin蛋白的核內(nèi)積聚現(xiàn)象,通過抑制Wnt信號通路活性可以抑制結(jié)腸癌增殖[21-22]。85%以上的結(jié)直腸癌中均存在APC的突變，突變后的APC阻斷β-catenin磷酸化降解，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生[9]。此外，Axin突變、β-catenin自身突變也可引起β-catenin的胞內(nèi)聚集，活化Wnt/β-catenin通路。

4.2 肝癌 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路可通過激活下游靶基因c-myc、c-jun、CyclinD1、VEGF(vascular endothelial growth factor)等而誘導(dǎo)肝癌 。78%肝癌細(xì)胞中β-catenin高表達(dá)，53%在細(xì)胞膜上表達(dá)，22%在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，19%在細(xì)胞膜和細(xì)胞核中均表達(dá)。細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中β-catenin的高表達(dá)多見于高、中分化肝癌組織中；細(xì)胞核中β-catenin高表達(dá)多見于中、低分化肝癌組織[23]。肝癌組織中β-catenin的高表達(dá)與其突變有關(guān)，其突變在肝癌中是頻發(fā)事件，可高達(dá)44.1%。4.3 肺癌 Wnt通路在肺癌發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。Dsh蛋白作為Wnt途徑上游分子，同時(shí)是Wnt信號通路的正調(diào)節(jié)因子。Dsh家族蛋白在NSCLC中普遍存在，在肺腺癌中表達(dá)水平高于鱗癌，且與 NSCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。71%的非小細(xì)胞肺癌和38%的小細(xì)胞肺癌均發(fā)現(xiàn)抑癌基因APC的DNA甲基化。Wnt通路的核心蛋白β-catenin的表達(dá)與肺癌組織的分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)[24]，支氣管上皮細(xì)胞中Wnt信號激活并不能導(dǎo)致肺癌發(fā)生，但合并 KRAS突變基因的表達(dá)就能促進(jìn)肺腫瘤侵襲力更強(qiáng)。4.4 乳腺癌 乳腺癌中，Wnt通路的異常激活常常是由β-catenin 和 APC- Axin-Gsk-3β多蛋白復(fù)合體引起的。β-catenin降解障礙致使胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin 聚集并入核與 TCF/LEF 結(jié)合，激活下游靶基因CyclinD1。CyclinD1是原癌基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增生期，其過度表達(dá)和失調(diào)控均可導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控異常促進(jìn)腫瘤發(fā)生[25]。

4.5 膀胱癌 Malgor等[26]發(fā)現(xiàn) Wnt5a與膀胱癌的病理分級、TNM 分期及預(yù)后呈正相關(guān)性，Wnt5a可在膀胱癌和浸潤性膀胱癌中高表達(dá)，正常組織低表達(dá)，提示其與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)?？缒な荏w卷曲蛋白 Frz1 可通過 Wnt/β-catenin 信號通路影響膀胱癌的發(fā)生。APC 啟動子甲基化程度與膀胱癌的復(fù)發(fā)及進(jìn)展程度呈正相關(guān)，是膀胱癌形成的早期事件。Axin的遺傳變異可激活 Wnt 信號通路，從而促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。膀胱癌細(xì)胞核內(nèi)的 β-catenin 表達(dá)明顯增加; 敲除 β-catenin 后，膀胱癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力下降。此外經(jīng)典 Wnt/β-catenin信號通路各組成成分均可能與膀胱癌的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，主要機(jī)制為通過促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移黏附和腫瘤血管生成，以及誘導(dǎo)細(xì)胞增殖等方式參與膀胱癌的浸潤及轉(zhuǎn)移[27]。

4.6 鼻咽癌 研究發(fā)現(xiàn) Wnt/β-catenin 信號通路可以導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展，β-catenin一方面參與正常的干細(xì)胞增殖與分化，另一方面對腫瘤干細(xì)胞獲得自我更新的能力方面具有關(guān)鍵性作用[28]。Wnt/β -catenin 信號通路可調(diào)節(jié)自我更新網(wǎng)絡(luò)，并對于多能性基因、腫瘤抑制通路以及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)具有核心作用。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGF-R) 在鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞中具有重要調(diào)節(jié)作用，此作用需要通過AKT信號介導(dǎo)[28]，而AKT 的作用則需要β-catenin介導(dǎo)。有50%～80% 鼻咽癌表達(dá)EGF-R，且均預(yù)后較差。近些年逐漸有更多的研究證實(shí) EGF-R與 Wnt/β-catenin 信號通路之間有重要的多重介導(dǎo)作用[29]。

4.7 惡性黑色素瘤 Wnt2在人的惡黑細(xì)胞株及腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)。Wnt5a在50%的惡性黑素瘤細(xì)胞株中起著正調(diào)節(jié)作用，增加細(xì)胞活力和侵襲力。表達(dá)Wnt5a載體轉(zhuǎn)染的黑素瘤細(xì)胞侵襲性增加，而阻斷這條通路，其侵襲性受到明顯抑制[30]。β-catenin與惡性黑素瘤的關(guān)系可能更為密切，β-catenin膜表達(dá)的丟失與皮膚黑素瘤的腫瘤進(jìn)展相聯(lián)系。原位和轉(zhuǎn)移性黑素瘤以及黑素瘤的不同生長階段，均出現(xiàn)膜β-catenin 著色有缺失。

Tab 1 Regulation of Wnt signaling pathwaycomponents in tumor growth

TypesoftumorsAbnormallyexpressionproteinsReferencesColorectalcancerAPC、Axin、β?catenin9、21、22Hepotocelluarcancerβ?catenin、c?myc、c?jun、cyclinD123LungercancerDsh、APC、β?catenin、KRAS24Mammarycancerβ?catenin、APC?Axin?Gsk3β、cyclinD125BladdercancerWnt5a、APC、Axin、β?catenin、Frzl26、27Nasopharyngealcancerβ?catenin、EGR?R、AKT28、29melanomaWnt2、Wnt5a、β?catenin30

5 結(jié)語

由此可見，Wnt信號傳導(dǎo)通路在細(xì)胞正常發(fā)育過程和腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用，尤其對于腫瘤的診斷和靶向治療具有明顯意義。但由于Wnt通路是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，又與各類信號通路互相關(guān)聯(lián)互相作用，故仍有許多問題尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。如何利用該通路機(jī)制研制有效的抗癌藥物，是未來的研究方向。

[1] Nusse R, Brown A, Papkoff J, et al. A new nomenclature for int-1 and related genes: the Wnt gene family[J].Cell, 1991, 64(2): 231.

[2] Berndt J D，Moon R T. Cell biology. Making a point with Wnt signals[J]．Science, 2013， 339(6126):1388-9.

[3] Nusse R. Wnt signaling in disease and in development[J].CellRes, 2005,15(1):28-32.

[4] Tao Q，Yokota C，Puck H, et al．Matemal Wnt 1 activates the canonical Wnt signaling pathway required for axis formation in Xenopus embryos[J].Cell, 2005, 120(6)：857-71．

[5] Kikuchi A, Yamamoto H, Sato A, et al. New insights into the mechanism of Wnt signaling pathway activation[J].IntRevCellMolBiol,2011,291:21-71.

[6] Gan X Q, Wang J Y, Xi Y , et al. Nuclear Dvl, c-Jun, beta-catenin, and TCF form a complex leading to stabilization of beta-catenin-TCF interaction[J].JCellBiol,2008,180:1087-100.

[7] Xu H T，Wei Q，Liu Y, et al．Overexpression of axin downregulates TCF-4 and inhibits the development of lung cancer[J].AnnSurgOncol, 2007,14(11)：3251-9.

[8] Grote H J，Schmiemann V，Kiel S，et al．Aberrant methylation of the adenomatous polyposis coli promoter IA in bronchial aspirates from patients with suspected lung cancer[J].IntJCancer，2004，110(5):751-5．

[9] Kim J C, Koo K H, Roh S A, et al. Genetic and epigenetic changes in the APC gene in sporadic colorectal carcinoma with synchronous adenoma[J].IntJColorectalDis, 2003, 18(3):203-9.

[10] Niu C C，Zhao C，Yang Z D，et al. Down -regulation of γ-catenin inhibits CML cell growth and potentiates the response of CM L cells to imatinib through β-catenin inhibition[J].IntJMolMed，2013，31(2)：453-8.

[11] Kim K A, Zhao J, Andarmani S, et al. R-Spondin proteins: a novel link to beta-catenin activation[J].CellCycle,2006,5:23-6.

[12] Hao H X, Xie Y, Zhang Y, et al. ZNRF3 promotes Wnt receptor turnover in an R-spondin-sensitive manner[J].Nature,2012,485:195-200.

[13] Duan L,Yao J,Wu X,et al. Growth suppression induced by Notch1 activation involves Wnt-beta-catenin down-regulation in human tongue carcinoma cells[J].BiolCell,2006, 98(8):479-90.[14] Fre S, Pallavi S K, Huyghe M, et al. Notch and Wnt signals cooperatively control cell proliferation and tumorigenesis in the intestine[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2009, 106(15):6309-14.

[15] Edlund S, Lee S Y, Grimsby S, et al. Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta induced apoptosis[J].MolCellBiol, 2005,25:1475-88.

[16] Tang Y, Liu Z, Zhao L, et al. Smad7 stabilizes beta-catenin binding to E-cadherin complex and promotes cell-cell adhesion[J].JBiolChem, 2008,283:23956-63.

[17] Heallen T, Zhang M, Wang J, et al. Hippo pathway inhibits Wnt signaling to restrain cardiomyocyte proliferation and heart size[J].Science, 2011, 332(6028):458-61.

[18] Azzolin L, Panciera T, Soligo S, et al. YAP/TAZ incorporation in the beta-catenin destruction complex orchestrates the Wnt response[J].Cell, 2014, 158(1):157-70.

[19] Liao X, Siu M K, Au C W, et al. Aberrant activation of hedgehog signaling pathway contributes to endometrial carcinogenesis through beta-catenin[J].ModPathol, 2009,22:839-47.

[20] Noubissi F K, Goswami S, Sanek N A, et al. Wnt signaling stimulates transcriptional outcome of the Hedgehog pathway by stabilizing GLI1 mRNA[J].CancerRes, 2009,69:8572-8.

[21] 郭穎，田芝瑜，符航，等. 青篙琥酯誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡與Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)系研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2016，32(5)：707-11.

[21] Guo Y, Tian Z Y, Fu H, et al. Study on the relationship between promoting apoptosis effect of artesunate and Wnt/β-catenin pathway in colon cancer cells[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(5):707-11.

[22] 袁霜雪，王東旭，伍秋香，等. 白藜蘆醇抑制HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞增殖與Wnt/β-catenin的關(guān)系研究[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào)，2015，31(4)：537-41.

[22] Yuan S X, Wang D X, Wu Q X, et al. Study on the relationship between anti-proliferation effect of resveratrol on HCT116 colon cancer cells and Wnt/β-catenin[J].ChinPharmacolBull,2015,31(4):537-41.

[23] Tien L T，Ito M，Nakao M，et al．Expression of beta-catenin in hepatocellular carcinoma[J]．WorldJGastmenteml, 2005, 11(16)：2398-401.

[24] Pacheco-Pinedo E C，Durham A C， Stewart K M，et al. Wnt /β-catenin signaling accelerates mouse lung tumorigenesis by imposing an embryonic distal progenitor phenotype on lung epithelium[J].JClinInvest，2011,121(5)：1935-45.

[25] Farago M，Dominguez I，Landesman-Bollag E，et al. Kinase inactive glycogen synthase kinase 3beta promotes Wnt signaling and mammary tumorigenesis[J].CancerRes，2005，65(13):5792-801.

[26] Malgor R，Crouser S，Greco D，et al．Correlation of Wnt5a expression with histopathological grade/stage in urothelial carcinoma of the bladder[J].DiagnPathol,2013,8:139.

[27] Du Y，Wang Y，Zhang F，et al． Regulation of metastasis of bladder cancer cells through the Wnt signaling pathway[J]．TumourBiol，2015，36(11):8839-44.

[28] Ma L，Zhang G，Miao X B，et al． Cancer stem -like cell properties are regulated by EGFR/AKT/beta-catenin signaling and preferentially inhibited by gefitinib in nasopharyngeal carcinoma[J]．FEBSJ，2013，280(9): 2027-41.

[29] Zhang P，Wu S K，Wang Y，et al．p53，MDM2，eIF4E and EGFR expression in nasopharyngeal carcinoma and their correlation with clinicopathological characteristics and prognosis: a retrospective study[J]．OncolLett，2015，9(1): 113-8.

[30] Weeraratna A T，Jiang Y，Hostetter G，et al.Wnt5a signaling directly affects cell motility and invasion of metastatic melanoma[J]．CancerCell, 2002,1(3):279-88.

Research progress on role of Wnt signaling pathway in regulation of tumors

ZHANG Shi-ping, ZHANG Xu

(JiangsuCollaborativeInnovationCenterofTraditionalChineseMedicine(TCM)PreventionandTreatmentofTumor，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023)

Wnt signaling pathway is a highly conservative signal pathway controlling cell growth, differentiation, apoptosis and self-renewal. This signal pathway is often abnormally activated in tumor development and progression, which can cooperate or antagonize with other signal pathways to regulate tumor proliferation, migration and invasion. This paper makes a review of the recent research of Wnt signaling pathway progression and its function in tumor growth regulation.

Wnt signaling pathway; β-catenin; Adenomatous polyposis coli protein; regulation of signaling pathway; mechanism; tumor

時(shí)間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.006.html

2016-08-08，

2016-11-12

江蘇省2015年度普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(No KYZZ15-0274); The People Programme (Marie Curie Actions) of the European Union’s Seventh Framework Programme FP7/2007-2013/ under REA grant agreement n° PIR SES-GA -2013-612589)；江蘇省優(yōu)勢學(xué)科和江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No BK20131415)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81503374)

張世蘋(1982-)，女，博士生，研究方向：中藥復(fù)方抗腫瘤，Tel:025-85811813, E-mail:apple17_guoguo@126.com; 張 旭(1968-)，女，博士，教授，研究方向：中藥復(fù)方抗腫瘤，通訊作者，E-mail:zhangxu@njutcm.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.003

A

1001-1978(2017)01-0014-05

R-05；R329.2；R341；R73；R977.6