趙 媛，張春芳，陳 昊

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院病理科 222002)

4例非妊娠性絨毛膜癌臨床病理分析

趙 媛，張春芳，陳 昊

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院病理科 222002)

目的 探討非妊娠性絨毛膜癌的臨床表現(xiàn)、病理特征、治療和預后情況。方法 回顧性分析該院4例非妊娠性絨毛膜癌患者的臨床及病理資料，并復習相關文獻。結果 4例患者初診均未得到明確診斷，所有患者均接受手術治療及術后行BEP方案化療；隨訪3～32個月。1例術后26個月時因肺轉移死亡；1例失訪；2例一般情況可。結論 非妊娠性絨毛膜癌是罕見的高度侵襲性的滋養(yǎng)葉細胞腫瘤，易早期發(fā)生血行轉移，治療推薦采用手術及術后結合多藥聯(lián)合化療。

絨毛膜癌；睪丸；隱睪；卵巢；非妊娠性

非妊娠性絨毛膜癌，即原發(fā)性絨毛膜癌(簡稱絨癌)是一種罕見的高度惡性腫瘤，與妊娠無關，男女均可發(fā)病。男性絨癌少見，好發(fā)25～30歲，其中單純性絨癌占睪丸生殖細胞腫瘤的0.19%，有絨癌的混合型生殖細胞腫瘤占8.00%[1]。卵巢原發(fā)性絨癌好發(fā)于兒童及年輕女性，文獻報道，50%發(fā)生于兒童和青春期前，可出現(xiàn)性早熟；發(fā)生于成年婦女少見，臨床可表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血或月經不調[2]。此病發(fā)病率低，無典型臨床癥狀，早期診斷較為困難。現(xiàn)報道本院4例性腺絨癌，并結合文獻予以討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2003年9月至2015年11月確診的絨癌4例，其中男性睪丸1例，女性卵巢3例，年齡12～32歲，平均22歲。睪丸絨癌患者無意中捫及腹股溝腫大淋巴結為首發(fā)癥狀，于外院行右側腹股溝淋巴結活檢，病理提示淋巴結轉移性絨癌為主的生殖細胞腫瘤；血清β亞基-促絨毛膜性腺激素(β-HCG)：術前18 401 U/L，術后17 687 U/L；另外3例為女性卵巢絨癌患者，分別因月經不調或無意捫及腹部包塊和急腹癥入院，術后查血清β-HCG均明顯升高，最高7 829 U/L，最低3 210 U/L。睪丸絨癌患者術前行全身CT檢查未見腦、胸、腹部臟器及腹膜后淋巴結轉移；3例卵巢患者術后行腹部CT檢查未見轉移病灶。4例術后均行5個周期順鉑、依托泊苷和博萊霉素(BEP方案)聯(lián)合化療。其中1例卵巢絨癌患者目前為止只進行到第3個周期。

1.2 方法

1.2.1 試驗方法 術后標本均經10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟切片，蘇木素-伊紅(HE)染色，光鏡觀察。應用羅氏免疫組織化學自動染色儀(EnVision法)行免疫組織化學染色，所選一抗均購自廣東安必平醫(yī)藥科技有限公司。以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作為陰性對照，并分別設立陽性對照，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，蘇木素對比襯染，光鏡觀察。具體操作步驟按說明書進行。

1.2.2 觀察指標 請免疫組織化學染色后，觀察各蛋白的表達部位和表達水平。采用常用的半定量積分法，即陽性細胞百分數(shù)和著色強度兩個因素得分結果相乘：0分為陰性(-)，1～4分為弱陽性(+)，5～8分為陽性(++)，9～12分為強陽性(+++)。全部病例均由兩名高年資病理醫(yī)師進行雙盲閱片，取平均值。

2 結 果

2.1 外觀 睪丸絨癌標本，睪丸1枚，大小6.0 cm×4.5 cm×3.5 cm，剖面中央見一腫塊，邊界尚清，大小3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm，暗紅色，質中，大部分出血壞死，邊緣可見殘存睪丸組織。3例卵巢絨癌標本，表面大部分光滑，暗紅色，最大徑4.5～6.5 cm，1例表面局部破裂出血，腫物剖面見不規(guī)則結節(jié)，邊界不清，暗紅色，質中，大部分出血壞死，輸卵管水腫明顯，見圖1 。

2.2 鏡檢 4例腫塊反復多量取材，示腫瘤成分大部分為出血壞死，出血區(qū)邊緣見少量細胞成分，腫瘤細胞由細胞滋養(yǎng)葉細胞、合體滋養(yǎng)葉細胞和中間型滋養(yǎng)葉細胞組成，不見胎盤絨毛結構。細胞滋養(yǎng)葉細胞排列成不規(guī)則條索狀、叢狀、巢狀，細胞呈多邊形，境界清楚，大小較一致，胞質著色較淺，核呈卵圓形，可見多核的瘤巨細胞形成。合體滋養(yǎng)葉細胞形態(tài)不規(guī)則，胞質紅染，境界不清楚，似“帽帶”覆蓋在細胞滋養(yǎng)葉細胞周圍。間質可見纖維素聚積?？梢娧芮址脯F(xiàn)象。其中睪丸絨癌周邊殘存睪丸組織曲細精管內生精細胞明顯減少或缺如，未見精子，見圖2。

A：睪丸絨癌B：卵巢絨癌。

圖1 大體巨檢圖

A：合體滋養(yǎng)葉細胞和細胞滋養(yǎng)葉細胞(HE，×200)；B：癌組織侵犯血管(HE，×200)；C：合體滋養(yǎng)葉細胞圍繞在細胞滋養(yǎng)葉細胞周圍(HE，×400)；D：殘存睪丸組織曲細精管(HE，×400)。

圖2 絨癌鏡檢圖

A:合體滋養(yǎng)葉細胞和細胞滋養(yǎng)葉細胞強陽性表達CK(EnVision法，×400)；B:合體滋養(yǎng)葉細胞強陽性表達HCG(EnVision法，×400)；C:腫瘤細胞Ki67高表達(EnVision法，×400)；D:細胞滋養(yǎng)葉細胞弱陽性表達P63(EnVision法，×400)。

圖3 主要的免疫組織化學標記物

2.3 免疫表型 4例癌細胞Ckpan及CK7彌漫強陽性，其中合體滋養(yǎng)葉細胞HCG強陽性，細胞滋養(yǎng)葉細胞弱陽性，細胞滋養(yǎng)葉細胞p63弱陽性， Ki-67陽性表達率60%～75%；AFP、Vimentin、D2-40、CD117、CEA和CD30均陰性，見圖3。

2.4 TNM分期 睪丸絨癌患者pT2N2M1a，卵巢絨癌患者pT2aNxMx、pT2aNxMx和pT2aNxMx。

2.5 隨訪 隨訪方式為門診復查(包括血清β-HCG和影像學檢查等)及電話隨訪，睪丸絨癌患者化療5療程后血清β-HCG降至正常，術后 23個月CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移，至今隨訪32個月，一般狀況可。卵巢絨癌患者1例化療2個療程后血清β-HCG降至正常，因經濟原因未繼續(xù)化療，26個月后因肺轉移死亡。1例化療5個療程結束后失訪，1例化療3個療程后血清β-HCG降至正常，一般情況可。

3 討 論

絨癌是一種分泌β-HCG的高度惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤，與妊娠性絨癌不同，后者常繼發(fā)于正常或異常妊娠后的滋養(yǎng)細胞疾病，育齡女性常見。非妊娠性絨癌，男女均可發(fā)病，多見于青少年或兒童[3]。Meta分析數(shù)據顯示睪丸絨癌發(fā)病年齡平均為26歲，卵巢絨癌患者平均年齡32歲[4-5]。部位多位于性腺，性腺外多沿身體中軸線分布，如縱膈、腦-松果體、肺、腹膜后、肝臟、膽囊、泌尿道、食管、胃、空腸、結腸、乳腺和腹股溝汗腺等[6]。絨癌很容易在早期發(fā)生血行轉移，多數(shù)患者在就診時就出現(xiàn)全身其他部位的轉移灶，通常是肺、肝、消化道和腦[7]。

3.1 臨床表現(xiàn) 本文4例患者均發(fā)生于性腺，分別為睪丸和卵巢。睪丸絨癌患者伴同側腹股溝淋巴結轉移，術后，行全身CT檢查未見腦、胸、腹部臟器及腹膜后淋巴結轉移。但術后23月時CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移。卵巢絨癌患者中2例術中見腫瘤已破裂，盆腔內多量積血，1例術后26個月因肺轉移死亡。

β-HCG和甲胎蛋白(AFP)是生殖細胞腫瘤常用的特異性腫瘤指標，血β-HCG增高，是絨癌最重要的腫瘤指標[8]。本文4例患者血清β-HCG均明顯升高(3 210～18 401 U/L)。由于血清β-HCG增高，部分患者會出現(xiàn)繼發(fā)性激素變化，如出現(xiàn)乳房發(fā)育等女性征及甲狀腺中毒征[9]。女性可有性早熟、閉經和陰道不規(guī)則出血等表現(xiàn)，如腫瘤發(fā)生壞死、破裂出血，可出現(xiàn)急腹癥的表現(xiàn)。本文睪丸絨癌患者雌二醇和垂體泌乳素均升高，但未發(fā)現(xiàn)明顯女性特征及甲狀腺中毒征。卵巢絨癌患者中1例月經失調伴陰道不規(guī)則出血，其余2例未發(fā)現(xiàn)明顯激素變化癥狀。

3.2 診斷及鑒別診斷 絨癌初診確診尤為困難，卵巢絨癌易被誤診為卵巢蒂扭轉、異位妊娠等，男性絨癌更為罕見，多為手術獲得標本經病理確診，鏡下瘤組織由細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)細胞和中間型滋養(yǎng)細胞排列成不同的結構，巢狀、條索狀和片狀，無胎盤絨毛結構。合體滋養(yǎng)細胞似“帽帶”圍繞細胞滋養(yǎng)細胞的周圍，間質可見纖維素聚集。

鑒別診斷方面：(1)與其他生殖細胞腫瘤成分鑒別，特別是伴有合體滋養(yǎng)葉細胞的精原細胞瘤(無性細胞瘤)、卵黃囊瘤、胚胎性癌等鑒別，與它們在治療和預后均不相同，絨癌需加強化療。在HE形態(tài)基礎上，免疫組織化學標志物有助于鑒別診斷，合體滋養(yǎng)葉細胞陽性表達HCG和胎盤生乳素(hPL)，中間型滋養(yǎng)葉細胞弱陽性表達hPL，細胞滋養(yǎng)葉細胞陽性表達p63。新近研究發(fā)現(xiàn)CK7在合體和細胞滋養(yǎng)葉細胞均陽性表達，而在精原細胞瘤(無性細胞瘤)、卵黃囊瘤、胚胎性癌則不表達，對鑒別診斷有價值[10-11]。(2)與差分化癌鑒別，從年齡上，絨癌發(fā)病年齡較差分化癌小，一般青少年或年輕人，而后者在40歲以后多見；病理形態(tài)改變不同，絨癌廣泛性出血和壞死，合體滋養(yǎng)細胞似“帽帶”圍繞細胞滋養(yǎng)細胞的特殊排列方式，差分化癌則伴明顯的促纖維反應。其他還有淋巴瘤、惡性黑色素瘤和肉瘤等，借助免疫組織化學標志物容易鑒別。

3.3 治療及預后 原發(fā)性絨癌治療上尚無統(tǒng)一標準。對于病變范圍較局限的患者，Nakamura等[12]推薦以手術切除，術后采用BEP聯(lián)合化療方案。而Le等[13]對2004～2015年國外文獻報道的14例卵巢非妊娠性絨毛膜癌分析數(shù)據顯示術后大多數(shù)采用BEP聯(lián)合化療方案(占54%)和EMA-CO聯(lián)合化療方案(占27%)，療程數(shù)尚未統(tǒng)一，一般3～6個周期不等。絨癌易侵犯血管，在所有生殖細胞腫瘤中預后最差，可在原發(fā)性腫瘤不明顯的情況下發(fā)生廣泛性播散。血清β-HCG水平較高、絨癌綜合征(廣泛轉移所致的廣泛內臟出血)均提示預后不好[14]。本文睪丸絨癌患者術后行5個周期BEP方案聯(lián)合化療，術后23個月CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移，一般狀況可。3例卵巢患者術后均行BEP方案聯(lián)合化療。卵巢絨癌患者1例化療2療程后血清β-HCG降至正常，因經濟原因未繼續(xù)化療，26個月因肺轉移死亡；1例化療5療程后失訪；1例化療3療程后血清β-HCG降至正常，一般情況可。

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Clinicopathological analysis of nongestational choriocarcinoma in 4 cases

ZhaoYuan,ZhangChunfang,ChenHao

(DepartmentofPathology,LianyungangMunicipalFirstPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222002,China)

Objective To investigate the clinical manifestations,pathological features,treatment and prognosis of nongestational choriocarcinomas.Methods The clinicopathological data in 4 cases of nongestational choriocarcinoma were retrospectively analyzed and the relevant literatures were reviewed.Results All 4 patients had no confirmed diagnosis at first visit to hospital.All patients received the operative therapy and postoperative bleomycin,etoposide and cis-platinum (BEP) regimen chemotherapy.The followed up lasted for 3-32 months.One case died at postoperative 26 months due to pulmonary metastasis;one case was loss of follow up;two cases had relatively favorable condition.Conclusion Nongestational choriocarcinoma is a rare and highly invasive trophoblastic neoplasm,and is prone for early distant metastasis.The treatment is recommended to adopt operation combined with postoperative combined chemotherapy of multiple drugs.

choriocarcinoma;testis;cryptorchidism;ovary;nongestational

趙媛(1987-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事腫瘤病理診斷方面研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.017

R

A

1671-8348(2017)01-0075-03

2016-07-26

2016-09-07)