孟旭+趙澤陽+張梓榮

【中圖分類號】R575.245 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）01-0-01

肝纖維化是由多種致病因素引起的慢性肝病進(jìn)展到肝硬化過程中共有的一個(gè)細(xì)胞病理階段[1]。膽汁淤積是引起肝纖維化的一個(gè)重要致病因素，膽汁排泄障礙時(shí)導(dǎo)致以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）各成分合成增多，同時(shí)降解相對減少，過多沉積在肝內(nèi)竇周Disse間隙而引起肝臟纖維化[2]。本文在膽汁淤積機(jī)制的基礎(chǔ)上，論述了膽汁淤積導(dǎo)致的肝纖維化機(jī)制及藥物治療。

1、膽汁淤積導(dǎo)致肝纖維化的機(jī)制

1.1 膽汁淤積發(fā)生機(jī)制

膽汁淤積發(fā)生機(jī)制與下列因素有關(guān)：（1）肝細(xì)胞基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜的改變可造成膽汁形成和分泌障礙。（2）肝細(xì)胞微管的改變可導(dǎo)致膽汁分泌障礙，肌動蛋白微絲功能失調(diào)影響毛細(xì)膽管蛋白收縮和使細(xì)胞旁間隙的通透性增加，形成淤膽。（3）膽汁分泌調(diào)節(jié)異常，胞內(nèi)鈣水平增加，使膽汁排泄障礙。（4）緊密連接損傷：緊密連接完整性被破壞形成連接漏洞，使細(xì)胞旁的通透性增加，導(dǎo)致膽汁反流入血液。（5）膽管的阻塞：肝內(nèi)膽管的免疫性損傷，可造成肝內(nèi)膽管阻塞，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝移植排異反應(yīng)和藥物[3]。膽流障礙可發(fā)生在從肝細(xì)胞，膽小管到Vater壺腹整個(gè)通路中的任何一處。

1.2 膽汁對肝細(xì)胞的毒性作用

膽汁淤積時(shí)，膽汁酸鹽被認(rèn)為是導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷的主要因素。膽汁酸的細(xì)胞毒作用機(jī)制為：膽汁酸進(jìn)入細(xì)胞，抑制線粒體的氧化磷酸化，細(xì)胞內(nèi)ATP合成下降，鈣泵失活；同時(shí)細(xì)胞膜對Ca2+的通透性增加，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流；細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，激活蛋白水解酶，引起蛋白質(zhì)、DNA、RNA分解，細(xì)胞功能失常，直至最后死亡[4-5]。膽汁酸依賴其去垢作用破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)成分，氧化應(yīng)激引起細(xì)胞壞死和凋亡：高濃度的膽汁酸（≥250μmol/L）導(dǎo)致細(xì)胞壞死；低濃度的膽汁酸（≥100μmol/L）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.3 肝細(xì)胞損傷誘導(dǎo)肝纖維化

近年來許多研究發(fā)現(xiàn)肝星形細(xì)胞（HSC）是產(chǎn)生肝內(nèi)膠原及其它肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要來源。肝星形細(xì)胞的活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，分為啟動階段和持續(xù)階段，目前機(jī)制尚不明確。啟動階段是指早期基因表達(dá)及細(xì)胞表型改變。當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷時(shí)，鄰近的肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等通過旁分泌作用可分泌多種細(xì)胞因子，如：TNF-α、TGF-β、PDGF等，作用于HSC并使其激活，導(dǎo)致ECM合成增加。持續(xù)階段指由這些因子和刺激作用而維持HSC的激活狀態(tài)并有纖維形成。激活后的HSC可自分泌TGF-β、PDGF、TNF-α等多種細(xì)胞因子使活化得以持續(xù)。

2、膽汁淤積性肝纖維化的治療

2.1 改善膽汁淤積

2.1.1 熊去氧膽酸（UDCA）

UDCA治療膽汁淤積有多種機(jī)制[6-7]主要包括：（1）保護(hù)受損膽管細(xì)胞免遭膽汁酸的毒性作用；（2）刺激已減弱的膽汁分泌功能；（3）激活疏水性膽汁酸的解毒作用；（4）抑制肝細(xì)胞凋亡。UDCA在治療劑量下可顯著改善患者肝功能指標(biāo)，改善肝組織學(xué)特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進(jìn)一步發(fā)展，延長患者的生存時(shí)間。

2.1.2 腺苷蛋氨酸（SAMe）

SAMe治療膽汁淤積的機(jī)制包括[8]：（1）SAMe的傳遞甲基作用，使肝細(xì)胞膜磷脂甲基化而增加肝細(xì)胞膜的流動性，提高細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，以改善膽汁分泌和流動的動力。（2）SAMe通過轉(zhuǎn)硫作用可合成半胱氨酸、谷胱甘肽、?；撬岬攘蚧a(chǎn)物，提高肝細(xì)胞的解毒能力。（3）SAMe通過轉(zhuǎn)丙基作用促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止與減輕毒物和膽汁酸引起的氧自由基對肝細(xì)胞的損傷。（4）抑制TNF-α表達(dá)，減輕肝內(nèi)膽汁淤積與肝細(xì)胞損害的嚴(yán)重程度。SAMe能減輕膽汁淤積情況，改善生化指標(biāo)。

2.1.3 6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）

6-乙基鵝去氧膽酸主要作用為[9]（1）通過抑制鈉離子-牛黃膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少肝竇膽汁酸攝入；（2）通過抑制膽固醇7-α羥化酶基因的表達(dá)減少膽汁酸合成；（3）通過上調(diào)BSEP和OST-α/β基因的表達(dá)增加肝內(nèi)膽汁酸的分泌。OCA不僅可促進(jìn)膽汁分泌，減輕膽汁淤積，還具有抗纖維化作用

2.2 抗纖維化治療

2.2.1抑制肝臟炎癥

臟慢性炎癥刺激可持續(xù)活化HSC。其中促炎性細(xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子在其中發(fā)揮重要作用。因此通過抑制促炎性細(xì)胞因子或增強(qiáng)抗炎性細(xì)胞因子的作用可顯著減輕組織炎癥。如IL-1受體拮抗劑、可溶性TNF-α抗體等。

2.2.2 抑制HSC活化

細(xì)胞因子在HSC活化中起著關(guān)鍵作用，其中TGF-β1是最重要的致肝纖維化因子，以細(xì)胞因子為靶向的治療應(yīng)運(yùn)而生。許多研究開始觀察TGF-β1抗體或可溶性受體對肝纖維化的干預(yù)效果。IFN-α的抗纖維化作用已得到公認(rèn)。IFN-γ具有比IFN-α更強(qiáng)大的抗肝纖維化作用，其作用不依賴于降低TGF-β1表達(dá)這一途徑，它直接對HSC的增殖和ECM合成具有抑制作用。

2.2.3 增加ECM降解

肝組織內(nèi)MMP/TIMP的比例不平衡是造成ECM沉積的主要原因。增加MMP或減少TIMP合成的措施是治療肝纖維化的一個(gè)重要方向。TGF-β1拮抗劑可使HSC內(nèi)TIMP-1合成減少，而MMP-1表達(dá)增加從而促進(jìn)ECM降解。

作者簡介：孟旭，男，華北理工大學(xué)14級本科生；張梓榮，女，承德醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)15級本科生。

參考文獻(xiàn)

[1].丁寧.肝纖維化形成機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2009，25（1）：73-77.

[2].ZhangY，HongJY，RockwellCE，etal.Effectofbileductligation on bile acid composition in mouse serum and liver[J]. Liver Int， 2012， 32（1）： 58-69.

[3].陸倫根. 膽汁的分泌、排泄和調(diào)節(jié)及膽汁淤積發(fā)生機(jī)制[J]. 臨床肝膽病雜志，2011，27（ 6） ： 570 - 571，580.

[4].Rolo AP ， Palmeira CM，Wallace KB.Mit ochondrially mediated synergistic cell killing by bile acids.Biochim Bi ophys Acta ， 2003 ，1637（1）：127-132.

[5].Nakajima T ， Okuda Y， Chisaki K ， et al.Bile acids increase intracellular Ca（2+）concentrati on and nitric oxide production in vascular endotheli al cells .Br J Pharm acol ， 2000 ， 130（7）：1457-1467

[6].Keith BD.Ursodeoxycholic acid to inhibit the growth of hepatic meatastases[J]. Med Hypotheses， 2000， 55（5）：379- 82.

[7].BEUERS U. Drug insight：Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis[J] . Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2006，3（6）：318-328.

[8].ANSTEE QM，DAY CP.S-adenosylmethionine（SAMe） therapy in liver disease：a review of current evidence and clinical utility[J]. J Hepatol，2012，57（5）：1097-1109.

[9].LINDOR KD.Farnesoid X receptor agonists for primary biliary cirrhosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2011，27（3）：285-288.