劉 丹，曾獻軍，周福慶，李聲鴻，蔡鳳琴

(南昌大學第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

原發(fā)性閉角型青光眼患者丘腦—皮層通路的靜息態(tài)fMRI功能連接

劉 丹，曾獻軍*，周福慶，李聲鴻，蔡鳳琴

(南昌大學第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

目的 利用靜息態(tài)fMRI技術，探討原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)患者丘腦—皮層通路功能連接的變化。方法 25例PACG患者(PACG組)和22名性別與年齡匹配的健康志愿者(對照組)均接受靜息態(tài)fMRI。將雙側丘腦的各7個亞區(qū)作為ROI，分別為初級運動、感覺、枕葉、前額葉、前運動、后頂葉及顳葉丘腦ROI，與全腦皮層體素作靜息態(tài)fMRI功能連接分析，并進行組間兩獨立樣本t檢驗。結果 與對照組比較，PACG組丘腦與視覺傳導通路(頂葉/楔前葉、額葉/額下回)及非視覺傳導通路(中央旁小葉、中央后回、邊緣葉/海馬旁回)功能連接減低，丘腦與視覺傳導通路(枕葉、頂葉/頂下小葉、顳葉/顳下回)以及非視覺傳導通路(小腦前葉/山頂)功能連接增加。結論 PACG患者存在包括丘腦視覺傳導通路及非視覺傳導通路的連接異常,提示丘腦在PACG患者神經(jīng)學發(fā)病機制中起著重要作用。

青光眼，閉角；靜息態(tài)；磁共振成像；功能連接；丘腦—皮層通路

青光眼是一類因眼內壓增高導致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞進行性、不可逆性損傷的致盲性疾病，依據(jù)前房角的閉合與開放程度可將其分為原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma， PACG)及原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma， POAG)兩類[1]。在亞洲，PACG的發(fā)病率及致盲率更高，是我國首位致盲疾病[2]。丘腦是最大的腦深部灰白質混合核團，作為視覺信息傳遞的主要中繼核，丘腦的視覺傳導通路的改變是青光眼中樞損害的主要表現(xiàn)[3-4]。隨著MRI研究技術的進步，使無創(chuàng)研究青光眼患者的丘腦—皮層通路改變成為可能。靜息態(tài)fMRI功能連接是指空間上不相鄰神經(jīng)元的生理活動在時間上的相關性，可通過計算丘腦與全腦體素的連接概率檢測丘腦—皮層腦區(qū)的同步性功能活動。本研究采用靜息態(tài)fMRI觀察PACG患者丘腦—皮層通路的功能連接的改變。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年10月—2016年2月于我院就診的25例PACG患者(PACG組)，男10例，女15例，年齡39～63歲，平均(52.2±6.1)歲；選擇同期22名性別、年齡與PACG組匹配的健康志愿者作為對照組，男7名，女15名，年齡39～70歲，平均(51.5±7.0)歲。所有受試者均為右利手，均接受MR掃描；PACG組患者進行光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)、視力、視野、裂隙燈、眼壓、眼底鏡等眼科檢查。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。

PACG組納入標準：①眼角鏡檢確診單眼或雙眼前房角關閉；②眼壓升高(>20 mmHg)；③有特征性視野損傷；④常規(guī)MR掃描視路及腦實質未見明顯異常信號；⑤無高血壓、糖尿病或其他全身系統(tǒng)性疾病。

1.2儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀，頭顱8通道相控陣線圈。檢查時線圈內墊海綿泡沫以固定頭部，囑受試者保持清醒、閉眼并盡量不做思考。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波—回波平面成像序列，共獲取240個時間點的數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，層厚4.0 mm，層間隔1.2 mm，共采集30層。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)預處理 采用MATLAB 2010a (Mathworks, Natick, MA, USA)平臺、靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理輔助軟件DPARSF(http://rfmri.org/DPARSF)預處理原始靜息態(tài)數(shù)據(jù)，具體步驟：①去除前10個時間點數(shù)據(jù)以減小機器不穩(wěn)定性及環(huán)境的影響；②將剩余230個時間點數(shù)據(jù)進行圖像格式轉換；③進行時間層校正及頭動校正(去除頭部平動>2 mm、轉動>2°的圖像)；④將圖像進行空間標準化，配準到蒙特利爾神經(jīng)外科研究所(montreal neurological institute， MNI)標準空間，以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高對圖像進行高斯平滑處理、去線性漂移、去除協(xié)變量(包括白質，腦脊液以及全腦信號)，最后進行濾波(0.01～0.10 Hz)。

1.3.2 丘腦分區(qū)方法及功能連接分析 將大腦皮層分為初級運動、感覺、枕葉、前額葉、前運動、后頂葉、顳葉7個區(qū)域[5-6]，并運用結構連接及功能連接計算上述皮層區(qū)域與丘腦不同亞區(qū)的連接概率，獲得與皮層具有強連接的丘腦亞區(qū)，其對應關系包括丘腦腹后側核—初級運動及軀體感覺皮層、丘腦外側膝狀體—枕葉、丘腦腹前核—前額葉、丘腦腹外側核—前運動皮層、下丘枕—后頂葉，丘腦背內側核—顳葉等。根據(jù)文獻[5-6]的研究結果，采用腦功能磁共振成像(functional MRI of the brain, FMRIB)軟件中的FSL(software library)模板[5]，將7個丘腦亞區(qū)作為ROI，分別為雙側初級運動、感覺、枕葉、前額葉、前運動、后頂葉及顳葉丘腦，見圖1。采用FMRIB軟件計算丘腦ROI與全腦體素之間的功能連接，將所得的相關系數(shù)經(jīng)Fisherr-z轉換[6]，轉換成z分數(shù),使其滿足正態(tài)性分布。

圖1 丘腦ROI示意圖 不同的顏色代表對應不同的大腦皮層區(qū)域的丘腦亞區(qū)

1.4 統(tǒng)計學分析 采用DPARSF軟件包，兩組的z分數(shù)值差異的比較采用兩獨立樣本t檢驗，并經(jīng)AlphaSim校正，P<0.01為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

PACG組與對照組年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。PACG組視網(wǎng)膜纖維層厚度52.00～123.50 μm，平均(85.48±19.54)μm；視力0.04～1.25，平均(0.59±0.32)；靜脈杯盤比0.15～0.92，平均0.64±0.21；眼內壓14.00～47.00 mmHg，平均(26.00±8.84)mmHg。

與對照組比較，PACG組雙側初級運動丘腦—左側額葉/中央旁小葉、右側初級運動丘腦—左側額中回功能連接減低(圖2A)；左側感覺丘腦—左側頂葉/中央后回功能連接減低(圖2B)；左側枕葉丘腦—左側枕葉/舌回/左側小腦前葉/小腦山頂、右側枕葉丘腦—左側枕葉/枕中回/右側枕葉/小腦山頂功能連接增加(圖2C)；左側前額葉丘腦—左側額葉/額中回、右側前額葉丘腦—右側額葉/額下回功能連接減低(圖2D)；左側后頂葉丘腦—右側頂葉/楔前葉(BA7區(qū))、右側后頂葉丘腦—左側頂葉/楔前葉(BA7區(qū))功能連接減低，右側后頂葉丘腦—左側頂葉/頂下小葉(BA7區(qū))功能連接增加(圖2E)；左側顳葉丘腦—右側顳葉/顳下回、右側顳葉丘腦—右側顳葉功能連接增加，左側顳葉丘腦—右側邊緣葉/海馬旁回功能連接減低(圖2F)。經(jīng)AlphaSim校正，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01，表1)。雙側前運動丘腦及右側感覺丘腦與大腦皮層的功能連接未見明顯改變。

3 討論

丘腦與大腦皮層廣泛連接，且丘腦核團能分別與對應的大腦皮層構成丘腦—感覺投射系統(tǒng)、視覺傳導系統(tǒng)、聽覺傳導系統(tǒng)等，并以此接受和傳遞感覺信息。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，丘腦亞區(qū)與對應皮層存在較強的結構及功能連接，如丘腦腹后側核—軀體感覺皮層纖維束、丘腦LGN-枕葉纖維束等。且研究[7-8]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如自閉癥、顳葉癲癇等存在丘腦—皮層通路的異常。PACG是廣泛累及腦組織的神經(jīng)退行性疾病，丘腦損傷特別是丘腦—視覺通路的損傷在PACG中起重要作用[3-4]。本研究采用靜息態(tài)功能連接研究PACG患者丘腦—皮層通路的改變，結果顯示PACG患者存在包括丘腦—視覺傳導通路及非視覺傳導通路的連接異常。

3.1丘腦—皮層視覺傳導通路的改變 本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與高級視覺皮層(枕葉，BA18/19區(qū))、背側視覺通路(頂葉/頂下小葉，BA7)、腹側視覺通路(顳葉/顳下回，BA37)功能連接增加；與背側視覺通路(頂葉/楔前葉，BA7)、視空間注意網(wǎng)絡(額葉/額下回，BA8/9/11)功能連接減低。青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞進行性凋亡使丘腦外側膝狀體—初級視覺皮層接收的視覺刺激減少，導致青光眼患者高級視覺皮層中樞(BA18/19區(qū))神經(jīng)元變性，而背腹側視覺通路接收來自BA18/19區(qū)的視覺信息，高級視覺皮層受損，使對視覺運動、空間位置等敏感的背側視覺通路[顳葉、頂葉(BA7)]，以及對物體識別、顏色等敏感的腹側視覺通路[顳葉/顳下回(BA37)]接收的視覺信息減少，相應的皮層受損。既往MRI研究[9-10]發(fā)現(xiàn)青光眼患者存在丘腦—高級視覺皮層神經(jīng)元結構及功能的改變，有學者[11]采用任務態(tài)fMRI的方法，應用視覺刺激實驗，發(fā)現(xiàn)頂、顳葉在背腹側視覺通路視覺信息的傳遞及處理中起主要作用，且青光眼患者存在頂葉/楔前葉、顳葉/顳下回結構[3]及神經(jīng)元活動強度[12-13]、功能整合[4]的改變，提示存在丘腦—高級視覺皮層及背腹側視覺通路的損傷。本研究發(fā)現(xiàn)PACG患者丘腦與上述腦區(qū)功能連接增加，可能與疾病發(fā)展過程中神經(jīng)元重塑、損害補償機制有關，提示存在丘腦—皮層通路功能的代償與修復。此外，視空間注意網(wǎng)絡屬于背側視覺通路，其主要功能是進行空間注意功能整合及調制[10]，本研究發(fā)現(xiàn)丘腦—視空間注意網(wǎng)絡連接減低，提示PACG患者存在丘腦—視空間注意網(wǎng)絡的損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)部分丘腦亞區(qū)與對側腦區(qū)連接明顯改變，可能與對側偏移即視物定向及識別時激活對側腦區(qū)有關[11]。

表1 PACG組丘腦與大腦皮層功能連接差異腦區(qū)

注：T值：即峰值，正值代表功能連接增強，負值代表功能連接減低

圖2 與對照組比較PACG組丘腦—皮層功能連接改變圖 (左、右分別表示左、右側丘腦；暖色表示功能連接增加；冷色表示功能連接減低) A.左右側初級運動丘腦—皮層功能連接減低； B.左側感覺丘腦—皮層功能連接減低，右側感覺丘腦與大腦功能連接無明顯改變； C.左右側枕葉丘腦—皮層功能連接增加； D.左右側前額葉丘腦—皮層功能連接減低； E.左右側后頂葉丘腦—皮層功能連接增加、減低； F.左右側顳葉丘腦—皮層功能連接增加、減低

3.2丘腦—皮層非視覺通路的改變 中央后回(BA3)及中央旁小葉(BA4)分別參與感覺傳入及軀體運動控制功能，既往MRI研究[14-15]發(fā)現(xiàn)青光眼患者BA3、BA4區(qū)存在結構及功能的異常。本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與BA3、BA4區(qū)連接減低，提示PACG患者視覺皮層功能減退，可導致視覺信息到軀體運動及感覺傳入的整合功能減弱。此外，本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與小腦前葉/山頂連接增加，與邊緣葉/海馬旁回連接減低。丘腦—小腦通路除參與控制四肢及軀干肌張力、協(xié)調肌肉運動外，還可進行情感調節(jié)和負性認知處理[16]，而處在小腦周圍的邊緣系統(tǒng)(海馬旁回和邊緣葉)也參與情緒反應及記憶活動。研究[17]表明，PACG患者易受抑郁、焦慮等惡性情緒刺激，MRI研究[18]也證實PACG患者存在小腦、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元活動強度異常。因此，PACG患者丘腦與情緒認知相關腦區(qū)靜息態(tài)fMRI功能連接異常，可能是由于情緒認知調節(jié)路徑受損所致。

本研究的不足：①研究主體僅限于術前PACG患者，術后PACG患者是否存在丘腦—皮層通路靜息態(tài)fMRI功能連接的改變尚需進一步研究；②樣本量較少，對PACG患者丘腦—皮層通路的研究尚需大樣本研究；③本研究僅采用靜息態(tài)fMRI進行腦區(qū)間功能連接分析，而腦區(qū)間的結構連接以及結構和功能連接的關系值得進一步研究。

綜上所述，采用靜息態(tài)fMRI可觀察到PACG患者丘腦—皮層通路的改變，且PACG患者存在包括丘腦視覺傳導通路及非視覺傳導通路的連接異常，提示丘腦在PACG患者神經(jīng)學發(fā)病機制中起著重要作用。

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Functional connectivity of thalamo-cortical pathway in primary angle-closure glaucoma using resting state fMRI

LIUDan,ZENGXianjun*,ZHOUFuqing,LIShenghong,CAIFengqin

(DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Objective To investigate the functional dysconnectivity of thalamo-cortex pathways by using resting state fMRI (rs-fMRI) in primary angle-closure glaucoma (PACG) patients. Methods All of the 25 PACG patients (PACG group) and 22 age and gender matched healthy volunteers (control group) underwent rs-fMRI scans. Each side of thalamus was parcelled into 7 ROIs which corresponded to primary motor, primary and secondary somatosensory, occipital, prefrontal, premotor, posterior parietal, and temporal thalamic. The functional connectivity between the ROIs and the whole brain voxels were analyzed. The differences between the two groups were compared by independent two-samplet-test. Results The decreased functional connectivities were found between the thalamic ROIs and visual pathways (parietal lobe/precuneus, frontal lobe/inferior frontal gyrus), the thalamic ROIs and nonvisual pathways (paracentral lobule, postcentral gyru, limbic lobe/hippocampus) in PACG group. The increased functional connectivities were found between thalamic ROIs and visual pathways (occipital lobe, parietal lobe/inferior parietal lobe, temporal lobe/inferior temporal gyrus), thalamic ROIs and nonvisual pathways (anterior lobe of cerebellum/cuneus) in PACG group compared with control group. Conclusion In PACG patients, there are abnormalities in functional connectivity of thalamic ROIs and visual/nonvisual pathways, which indicate that thalamus plays an important role in the neurological pathogenesis of PACG.

Glaucoma, angle-closure; Resting state; Magnetic resonance imaging; Functional connectivity; Thalamo-cortical pathway

國家自然科學基金(81360219)。

劉丹(1990—)，女，陜西渭南人，在讀碩士。研究方向：腦fMRI研究。E-mail： 1026809559@qq.com

曾獻軍，南昌大學第一附屬醫(yī)院影像科，330006。E-mail： xianjun-zeng@126.com

2016-08-25

2016-10-10

中樞神經(jīng)影像學

10.13929/j.1003-3289.201608111

R775.2; R445.2

A

1003-3289(2017)02-0188-05