劉英杰 曲銀娥 趙 宇 周 晶 江曉玲 李桂榮

華北理工大學(xué)研究生院,①基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)系,②附屬唐山市婦幼保健院 河北唐山 063000

子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W研究進(jìn)展

劉英杰 曲銀娥①趙 宇 周 晶 江曉玲 李桂榮②

華北理工大學(xué)研究生院,①基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)系,②附屬唐山市婦幼保健院 河北唐山 063000

子宮內(nèi)膜異位癥 西醫(yī)學(xué) 中醫(yī)學(xué) 病因?qū)W說

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，endometriosis，EMs)，指具有活性的子宮內(nèi)膜在子宮體以外的部位異常生長(zhǎng)，從而引發(fā)的以疼痛、持續(xù)加重的盆腔粘連及不孕等為特征的疾病[1]。內(nèi)異癥雖為良性疾病，但具有無限生長(zhǎng)、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性腫瘤的特性，故有“良性癌”[2]之稱。關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制，各大醫(yī)家有不同的見解，現(xiàn)將子宮內(nèi)膜異位癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)、整理如下。

1 西醫(yī)的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理，學(xué)術(shù)界所承認(rèn)的學(xué)說有很多，包含異位種植學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說、遺傳因素免疫與炎癥因素，以及近年來國(guó)內(nèi)學(xué)者提出的“在位內(nèi)膜決定論”、“干細(xì)胞學(xué)說”等等，但最終沒有哪一種學(xué)說能夠圓滿的解釋其發(fā)病機(jī)制。近來最受廣大學(xué)者關(guān)注的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說、免疫及炎癥學(xué)說已經(jīng)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

1.1 干細(xì)胞學(xué)說 人體內(nèi)的所有細(xì)胞均由其干細(xì)胞分化而來的，當(dāng)然，子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞也不例外。在近年來的報(bào)道中指出，子宮內(nèi)膜較強(qiáng)的增殖能力可能源于其微環(huán)境中的干細(xì)胞。 Chan等[3]選取子宮切除術(shù)后的內(nèi)膜標(biāo)本進(jìn)行克隆形成實(shí)驗(yàn)，采用標(biāo)記滯留細(xì)胞的方法證實(shí)了小鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中有干細(xì)胞的存在，并進(jìn)一步證明了這些干細(xì)胞可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的增生，并且受雌激素水平的影響。

Gargett CE等[4]選擇15名有正常月經(jīng)周期的婦女行子宮切除術(shù)，并對(duì)其子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞懸浮液進(jìn)行培養(yǎng)，通過RT-PCR、免疫細(xì)胞化學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)等方法檢測(cè)分化標(biāo)記物，結(jié)果均表明子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞為多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的再生能力，參與子宮內(nèi)膜異位癥及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞隨經(jīng)血逆流，植入腹膜或盆腔臟器表面，在微環(huán)境刺激誘導(dǎo)下發(fā)生增殖及分化，形成子宮內(nèi)膜異位病灶。我們也可以說子宮內(nèi)膜干細(xì)胞理論是Sampson的子宮內(nèi)膜種植學(xué)說的進(jìn)一步發(fā)展。

柳華等研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生起到一定的作用，表明該通路的啟動(dòng)影響干細(xì)胞的細(xì)胞周期，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞疾病的發(fā)生及發(fā)展。CD34分子作為經(jīng)典的干細(xì)胞標(biāo)志物，在子宮內(nèi)膜基底層間質(zhì)部分特異性表達(dá)，能夠激活血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移，有利于內(nèi)皮修復(fù)和血管重建，參與子宮內(nèi)膜異位癥的形成。因此常利用CD34抗體進(jìn)行免疫組化染色測(cè)量子宮內(nèi)膜異位癥各組內(nèi)膜的微血管密度(microvesseldensity,MVD)，從而來估計(jì)其預(yù)后。

1.2 免疫學(xué)說 當(dāng)機(jī)體可以允許異位的子宮內(nèi)膜在腹腔種植生長(zhǎng)時(shí)，說明機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能已經(jīng)發(fā)生了異常，表現(xiàn)為免疫監(jiān)視、免疫殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用減弱，不能有效地清除異位內(nèi)膜，甚至免疫系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)為免疫促進(jìn)現(xiàn)象，進(jìn)而促進(jìn)異位內(nèi)膜轉(zhuǎn)移、定位及生長(zhǎng)。腹腔免疫環(huán)境的改變，影響了妊娠。

1.2.1 體液免疫變化 異位病灶的增殖激活腹膜清除系統(tǒng)，使多克隆B淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生多種自生抗體，如抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢組織的抗體及抗組蛋白、抗磷脂抗體及抗多核苷酸抗體滴度都明顯升高，與抗原特異性結(jié)合，激活補(bǔ)體，破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)、干擾正常卵子形成或排出，干擾精卵的結(jié)合，影響受精卵著床和胚囊發(fā)育，引起子宮內(nèi)膜異位癥婦女的不孕，甚至增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。正是因?yàn)檫@些自身抗體的存在，子宮內(nèi)膜異位癥或許是一種自身免疫性疾病。

1.2.2 細(xì)胞免疫變化 有研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者細(xì)胞免疫反應(yīng)往往表現(xiàn)為減弱，血清中Th1型細(xì)胞因子數(shù)量顯著減少，而Th2型細(xì)胞因子明顯增多，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。另外，患者的腹腔中巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)、吞噬精子能力加強(qiáng)，抑制精子活性，阻礙受精卵的形成，降低受孕能力。自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的細(xì)胞毒作用降低，削弱了對(duì)異位細(xì)胞的清除作用，從而使逆流至腹腔的內(nèi)膜發(fā)生異位種植，進(jìn)一步形成子宮內(nèi)膜異位癥。

1.3 炎癥學(xué)說

1.3.1 細(xì)胞因子的變化 子宮內(nèi)膜異位癥婦女體內(nèi)免疫反應(yīng)異常，腹腔液中產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致腹腔微環(huán)境發(fā)生改變。使浸泡在腹腔液中的生殖器官功能受到影響，嚴(yán)重阻礙了受精卵的成熟、胚胎發(fā)育。近來有研究報(bào)道，CD4+T淋巴細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17三大細(xì)胞亞群。其中，Th17主要分泌白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-6等，參與炎癥發(fā)生、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集及在自身免疫性疾病的發(fā)病過程中起重要作用。

Miletic等[6]研究，通過檢測(cè)血清中IL-17、亞硝酸鹽的濃度，顯示血清IL-17水平在干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中顯著高于健康對(duì)照組，但是，IL-17平均水平在類風(fēng)濕因子陽性或抗核抗體陽性的原發(fā)性干燥綜合征患者中均明顯增高。證明了IL-17參與體內(nèi)部分自身免疫性疾病。

有研究選取42名子宮內(nèi)膜異位癥患者，通過ELISA法檢測(cè)血清中Th17型細(xì)胞因子IL-17水平低于對(duì)照組，而血清Treg型細(xì)胞因子TGF-β的水平明顯高于對(duì)照組，并且隨著病程進(jìn)展而顯著增高，提示Treg/Th17細(xì)胞平衡失調(diào)，與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)[7]。張金風(fēng)等[8]通過分析子宮內(nèi)膜異位癥患者血清及腹腔液中Th1型細(xì)胞因子γ干擾素(IFN-γ)、IL-2及Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-6水平的變化，提示與正常對(duì)照組相比，IFN-γ、IL-2的水平無明顯差異，而IL-4、IL-6的水平明顯增高，即Th2細(xì)胞發(fā)生了變化，進(jìn)而Th1/Th2的平衡被打破，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜異位的轉(zhuǎn)移與侵襲。這或許成為子宮內(nèi)膜異位臨床分期的另一依據(jù)。

Pitsos等實(shí)驗(yàn)表明，子宮內(nèi)膜異位患者異位內(nèi)膜組織中的β-連環(huán)素表達(dá)水平也升高。同時(shí)有研究證明，IL-17A、β-連環(huán)素的下游調(diào)控基因均為MMP-2、MMP-7及MMP-9。高水平的IL-17A、β-連環(huán)素分別激活ERK信號(hào)通路及Wnt/β-catenin信號(hào)通路，上調(diào)MMP-2、MMP-7及MMP-9蛋白表達(dá)，降解異位內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)異位病灶血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位患者的異位內(nèi)膜組織中的ERK與JNK被激活，可能與IL-17A的表達(dá)呈正相關(guān)。

李望舒等[9]報(bào)道采用Western blot、Real-time PCR等方法揭示子宮內(nèi)膜異位患者由于NF-κB信號(hào)通路被激活，可能誘導(dǎo)MMP-9的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞黏附及侵襲作用。總之，在這些因子作用下，共同促進(jìn)異位內(nèi)膜存活、增殖及血管生成，導(dǎo)致局部纖維增生、粘連，繼而形成異位病灶。

Qiong Luo等實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，高水平的NO及其合酶存在于子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中，并對(duì)卵泡生成、卵母細(xì)胞成熟、受精及著床起重要調(diào)控作用，輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者卵母細(xì)胞的受精率及胚胎卵裂率顯著降低，推測(cè)體外受精技術(shù)或許成為子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的替代治療手段。有研究將子宮內(nèi)膜異位患者腹腔液巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液與精子孵育后，發(fā)現(xiàn)NO代謝物濃度升高，抑制了精子的活力及成活率，其下降程度與NO的濃度呈正相關(guān)。

1.3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的改變 VEGF是促進(jìn)血管形成的調(diào)節(jié)因子，異位內(nèi)膜的營(yíng)養(yǎng)來源于異位病灶中的新生血管。Hey-Cunningham等[10]研究，針對(duì)健康婦女與子宮內(nèi)膜異位癥患者采用免疫組化及全自動(dòng)細(xì)胞成像分析其腹腔液及血清中VEGF水平，結(jié)果顯示VEGF呈過度表達(dá)，使脫落逆流的內(nèi)膜產(chǎn)生新生血管，進(jìn)一步侵襲、發(fā)展，使病灶不斷擴(kuò)大。

Machado等建立大鼠腹壁子宮內(nèi)膜異位癥模型，采用RT-PCR和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)到異位內(nèi)膜的微血管密度、VEGF表達(dá)明顯高于在位內(nèi)膜組，活化的巨噬細(xì)胞數(shù)量也顯著高于在位內(nèi)膜，吞噬精子能力增強(qiáng)，局部釋放的NO濃度也升高，與VEGF水平呈正相關(guān)，而且與其在惡性腫瘤中發(fā)揮的作用相似。Cho等[11]利用RT-PCR和免疫組化法發(fā)現(xiàn)該患者腹腔液異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜中VEGF蛋白及VEGF mRNA的表達(dá)均明顯高于對(duì)照組，且其異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜的微血管密度均明顯高于對(duì)照組，使大量新生血管生成，異位病灶持續(xù)擴(kuò)大。

Wickiewicz等[12]研究表明，NF-κB的活化，促進(jìn)細(xì)胞間黏附，誘導(dǎo)IL-6、VEGF等細(xì)胞因子呈高分泌狀態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，參與子宮內(nèi)膜異位新生血管的生成。還有研究證明，IL-6可以通過絲裂原蛋白活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路降低雌激素的生成，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良。在子宮內(nèi)膜異位患者腹腔液培養(yǎng)基中加入IL-6，能夠影響精子活性，阻礙受精過程，抑制早期胚胎發(fā)育及胚胎種植，進(jìn)一步導(dǎo)致不孕和早期流產(chǎn)。而本病患者卵泡液中VEGF水平也增加，使卵泡質(zhì)量下降，影響卵子生成及排出，導(dǎo)致不孕的發(fā)生。

2 中醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制研究

近年來，子宮內(nèi)膜異位也逐漸成為中醫(yī)界熱門研究的課題之一。其實(shí)，中醫(yī)古籍中并沒有“子宮內(nèi)膜異位癥”病名的記載，只是根據(jù)其持續(xù)加重的腹痛、不孕、月經(jīng)異常、盆腔包塊等癥狀和體征，將其歸屬為“痛經(jīng)”、“癥瘕”、“不孕”等范疇。中醫(yī)各家均認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位的病理表現(xiàn)是瘀血為患。

2.1 脾腎虛弱 脾為后天之本，主運(yùn)化，主生血統(tǒng)血，為氣血生化之源。足太陰脾經(jīng)與沖脈交于三陰交，與任脈交會(huì)于中極；故而脾的功能與沖任二脈關(guān)系十分密切。脾氣虛，脾不統(tǒng)血，血不循常道溢于脈外，而為瘀血；脾虛脾失健運(yùn)，氣血生化不足，氣虛血滯，或水濕不化，凝聚成痰，日久痰濕瘀血互結(jié)，形成癥瘕包塊，阻滯沖任、胞宮，導(dǎo)致痛經(jīng)、不孕。

腎為先天之本，五臟陰陽之本，腎藏精，主骨生髓，而人的免疫細(xì)胞均起源于骨髓，骨髓是中樞免疫器官，在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)方面起著重要作用。近年來研究表明本病的發(fā)病與免疫異常相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，免疫功能低下是腎虛的表現(xiàn)，而抗精子抗體陽性的不孕患者多為腎陰不足所致，腎陰虛為本，瘀血、濕熱為標(biāo)。通過中藥藥理學(xué)研究，推測(cè)補(bǔ)腎類的中藥能夠提高免疫調(diào)節(jié)功能，減少免疫排斥，改善妊娠結(jié)局。

夏桂成[13]認(rèn)為本病多以腎陽虛血瘀為主。腎陽不足，命門火衰，沖任失于溫煦，而致寒凝血瘀；腎陽虛，水不暖土，導(dǎo)致脾虛運(yùn)化無力，聚濕成痰，痰瘀互結(jié)，不能啟動(dòng)氤氳樂育之氣而致不孕。腎氣虛，精血不足，沖任胞宮失濡養(yǎng)，不榮則痛而致痛經(jīng)。安丹丹[14]指出，陽虛為本病的關(guān)鍵，著重強(qiáng)調(diào)在活血化瘀的基礎(chǔ)上加以扶陽的藥物，可以加快瘀血消散、緩解痛經(jīng)癥狀，甚至提高妊娠率。

2.2 肝郁氣滯 肝主疏泄，足厥陰肝經(jīng)與沖脈交于三陰交，與任脈交于曲骨。素體抑郁或暴怒傷肝，血行失暢，肝氣上逆，血隨氣逆，形成離經(jīng)之血，溢于沖任、胞宮，瘀滯不通，久積而成塊，逐漸增大而成癥瘕，故“不通則痛”。肝失疏泄所致的急躁易怒等癥狀可以抑制T細(xì)胞功能，使免疫力下降。

張景岳《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)行腹痛》所云：經(jīng)行腹痛，證有虛實(shí)[15]。經(jīng)前、經(jīng)期腹痛多屬實(shí),主要由氣血瘀滯、寒濕內(nèi)停所致，亦可由情志不暢、肝郁不舒；而經(jīng)后腹痛多屬于虛,可由氣虛血弱、肝腎虧虛不榮沖任及胞宮,即“不榮則痛”?！陡登嘀髋啤愤M(jìn)一步補(bǔ)充了肝郁化火及肝腎虧虛的病因病機(jī)。郁結(jié)日久，氣血不和，沖任不能相資，不能攝精成孕，肝郁克脾，脾傷而致任、帶失調(diào)，胎孕不受。

2.3 痰濕血瘀 中醫(yī)認(rèn)為，濕邪的致病特點(diǎn)粘滯、病程長(zhǎng)、纏綿難愈；而脾虛，運(yùn)化失司，聚濕成痰，百病皆由痰作祟，痰濕與離經(jīng)之血搏結(jié)，稽留于沖任胞宮，以致氣血不暢，故痛經(jīng)。瘀血、痰濕、氣滯之間惡性循環(huán)，日久膠結(jié)不解，形成癥瘕。瘀血阻滯沖任,妨礙精卵結(jié)合,難以攝精成孕。

朱南孫[16]認(rèn)為，大部分子宮內(nèi)膜異位癥患者病程多較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，瘀血積聚，日久化熱，故提出痰熱互結(jié)，正虛邪戀是本病復(fù)發(fā)的主要病理基礎(chǔ)，并針對(duì)以痛經(jīng)、包塊、不孕為主癥的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位總結(jié)出特色的治療方案。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥是離經(jīng)之血注入盆腔，在多因素作用下，導(dǎo)致異位病灶不能被清除，完成黏附、侵襲、血管生成等基本病理過程，最終成功種植于子宮內(nèi)膜以外部位。本研究認(rèn)為，針對(duì)各細(xì)胞因子的靶點(diǎn)治療，聯(lián)合補(bǔ)益脾腎、活血化瘀的中藥，或許在改善子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔微環(huán)境、提高生殖功能等方面有重要的作用，并為其臨床的治療提供了理論依據(jù)。

[1] 謝 幸,茍文麗,主編.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.268

[2] 郎景和.以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的研究[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2011,38(4):261-270

[3] Chan RW,Kaitu'u-Lino T,Gargett CE.Role of label-retaining cells in estrogen-induced endometrial regeneration[J].Reproductive Sciences,2012,19(1):102-114

[4] Gargett CE,Masuda H.Adult stem cells in the endometrium[J].Mol Hum Reprod,2010,16(11):818-834

[5] 周亞紅,談 勇.子宮內(nèi)膜異位癥腹腔內(nèi)微環(huán)境與不孕關(guān)系研究進(jìn)展[J].江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué),2014,25(3):46-49

[6] Miletic M,Stojanovic R,Pajic O,et al. Serum interleukin-17 & nitric oxide levels in patients with primary Sjogren's syndrome[J].Indian J Med Res,2012,135(4):513-519

[7] 房珊珊,張三元,范靜靜.Th17/Treg失衡在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床研究,2016,29(7):1002-1005

[8] 張金風(fēng),蔣 楠.Th亞群在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用研究[J].中國(guó)婦幼保健,2016,31(15):3155-3157

[9] 李望舒,白治苗,王 瑞,等.NF-κB p65對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥腺上皮細(xì)胞OPN、MMP-9表達(dá)及細(xì)胞侵襲性的影響[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2016,25(7):518-522

[10] Hey-Cunningham AJ,Markham R,Fraser IS,et al.Dysregulation of vascular endothelial growth factors and their neuropilin receptors in the eutopic endometrium of women with endometriosis[J].Reproductive sciences,2013,20(11):1382-1389

[11] Cho S，Choi YS，Jeon YE，et al.Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis[J].Microvasc Res,2012,83(2):237-242

[12] Wickiewicz D,Chrobak A,Gmyrek GB,et al.Diagnostic accuracy of interleukin-6 levels inperitoneal fluid for detection of endometriosis[J].Arch Gynecol Obstet,2013,288(4):805-814

[13] 王 靜,方曉紅,李 豐,等.夏桂成學(xué)術(shù)思想及診療經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2016,47(17):66-68

[14] 安丹丹,趙瑞華.淺談扶陽法在子宮內(nèi)膜異位癥中的應(yīng)用[J].光明中醫(yī),2015,30(4):713-715

[15] 張玉珍,主編.中醫(yī)婦科學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2011.131-132

[16] 何 玨,馬立紅,李 娟,等.朱南孫教授辨治復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)驗(yàn)[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2016,27(7):1749-1751

(2016-10-13 收稿)(張愛國(guó) 編輯)

河北省科技支撐項(xiàng)目(編號(hào)：13277726D)。

劉英杰(1986-),女，碩士研究生。研究方向：臨床婦產(chǎn)科學(xué)。

李桂榮。

R 711.71

A

2095-2694(2017)04-333-04