王霞
作為一名工作在抗擊結(jié)直腸腫瘤一線(xiàn)的臨床醫(yī)生,山東省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任郭洪亮教授每年接診數(shù)千名結(jié)直腸癌患者,其中既有新發(fā)病人,也有術(shù)后復(fù)發(fā)再治療甚至晚期的病人。郭洪亮主任表示,目前結(jié)直腸外科醫(yī)師在臨床診斷以及治療的過(guò)程中,往往要面臨患者多、病情復(fù)雜、治療方法有局限性的挑戰(zhàn)。與此同時(shí),隨著新的治療技術(shù)、規(guī)范化治療以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療概念的不斷推廣,也給結(jié)直腸外科醫(yī)師們帶來(lái)了前所未有的新機(jī)遇。
結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率逐年增長(zhǎng)
結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的《2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》顯示:結(jié)直腸癌患病率在男性中占第5位,女性中居第4位;死亡率在男性和女性均居第5位,且結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。與此同時(shí),男性群體中結(jié)直腸癌的死亡率亦在逐年上升,女性群體中則保持相對(duì)穩(wěn)定。在世界范圍內(nèi),結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡比例均隨時(shí)間的增加而增加,且整體趨勢(shì)為男性高于女性,發(fā)達(dá)地區(qū)高于欠發(fā)達(dá)地區(qū),城市高于農(nóng)村。
郭洪亮教授說(shuō):在這樣的現(xiàn)狀面前,我們不禁要問(wèn),為何隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步,結(jié)直腸癌的發(fā)病率以及死亡率卻不降反增?他對(duì)此解釋說(shuō),雖然結(jié)直腸癌真正的發(fā)病原因尚不明確,但這其中有著多方面的原因,首先是隨著經(jīng)濟(jì)水平的增長(zhǎng),如物質(zhì)生活得到了極大的提高,膳食結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生了改變,高蛋白飲食含量不斷提高;而多年的循證醫(yī)學(xué)研究也表明,結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率與高脂肪、高蛋白、低纖維等飲食習(xí)慣存在明顯相關(guān)性,這正與當(dāng)今國(guó)人的膳食方式相契合。其次,在全社會(huì)各方面競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的當(dāng)下,人們的生活習(xí)慣的改變、精神壓力的增大等因素,也與結(jié)直腸癌的發(fā)病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子,很多人由于生活節(jié)奏的加快,導(dǎo)致其排便習(xí)慣的改變,排便不規(guī)律、次數(shù)減少等。這些生活習(xí)慣的改變看似影響不大,但無(wú)形中增加了排泄物在腸道中的停留時(shí)間,也就增加了腸道對(duì)其中毒素的吸收,經(jīng)年累月,勢(shì)必誘發(fā)結(jié)直腸相應(yīng)的疾病;此外也有不少報(bào)道顯示,肥胖、體力活動(dòng)減少等,也是結(jié)直腸癌發(fā)病的重要因素。
郭洪亮教授繼續(xù)說(shuō),當(dāng)然除了以上的這些外界因素,結(jié)直腸癌發(fā)病誘因還有一個(gè)重要的因素——遺傳。家族史是結(jié)直腸癌的重要危險(xiǎn)因素。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示,近親中1人患結(jié)直腸癌,其自身患此病的危險(xiǎn)性就提高1倍。結(jié)直腸癌患病親屬出現(xiàn)的越多,本人患此癌的危險(xiǎn)性也越大。這就提醒我們,如果家族中有結(jié)直腸癌患者,則應(yīng)著重注意自己結(jié)直腸癌方面的查體意識(shí)。
由此可見(jiàn),結(jié)直腸癌的發(fā)病過(guò)程貫穿于個(gè)人生活的方方面面,并不僅僅局限于發(fā)現(xiàn)疾病后的診治過(guò)程;這也進(jìn)一步減弱了我們對(duì)其發(fā)病率的有效控制,造成了如今發(fā)病率逐年攀升的現(xiàn)狀。
現(xiàn)有診斷、治療手段的局限性
相較于發(fā)病率的逐年攀升,死亡率的不斷增高是我們不得不面對(duì)的更為殘酷的現(xiàn)實(shí)。也許有人會(huì)質(zhì)疑,發(fā)病率有許多因素是醫(yī)生所不能掌控的,但死亡率卻與發(fā)病后的治療措施息息相關(guān),那么,完善的治療規(guī)范以及不斷上市的新藥,都不能遏制住死亡率不斷增長(zhǎng)的勢(shì)頭嗎?
對(duì)此問(wèn)題,郭洪亮主任認(rèn)為,僅從表面上看,存在這種現(xiàn)象是難以理解的。但深入分析一下,這其中是存在多重原因的。首先,眾所周知,癌癥的治療與其臨床分期存在著重要聯(lián)系,各大治療指南都是根據(jù)病情的分期去制定不同的治療方案的;而在各個(gè)分期中,其相應(yīng)的治療效果也不盡相同,其生存率也就有著極大的差異。在我們臨床中所接診的首診病人中,有不少Ⅲ期病人,甚至有些病人為Ⅳ期,最常見(jiàn)的就是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人。這其中,很多病人已經(jīng)喪失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì),從而大大減少了病人的生存期,死亡率的升高也就不言而喻了。出現(xiàn)這種情況的原因是多方面的,諸如患者健康意識(shí)薄弱以及缺乏面對(duì)疾病的警惕性等。有些病人、尤其是年輕患者,往往將大便帶血以及排便性狀的改變歸咎于痔瘡等其他疾病而進(jìn)行盲目治療,從而延誤了病期,錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)。與此同時(shí),由于結(jié)直腸癌患者早期癥狀比較隱匿,而現(xiàn)階段全民查體還達(dá)不到腸鏡普查。因此等到患者出現(xiàn)癥狀時(shí),往往病期已相對(duì)較晚。在結(jié)直腸癌的治療過(guò)程中,手術(shù)治療是其首選的、也是最有效的治療手段;而錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的時(shí)機(jī),勢(shì)必導(dǎo)致其生存期大打折扣。其他的無(wú)創(chuàng)性檢查,不能很好地達(dá)到早期診斷的效果。由于以上種種原因制約著結(jié)直腸癌的早期診斷率的提高,自然也就影響到最終的死亡率的變化。
其次,面對(duì)晚期的結(jié)直腸癌患者,我們現(xiàn)階段所能采取的手段相對(duì)較少。雖然一些研究以及專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為,部分結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者可以將原發(fā)灶以及轉(zhuǎn)移灶一并切除,從而有效地減少腫瘤負(fù)荷,并且患者在最終的生存壽命上可以獲益。但除此之外,最有效的即為靶向治療,但靶向治療又受Kras基因突變的限制。維持原有的化學(xué)治療,一方面基于結(jié)直腸癌患者自身的體質(zhì),難以耐受原有有效劑量的治療;另一方面,化療藥物的累積毒性致使其副作用越來(lái)越明顯;而我們所能做的,更多的只是改善腫瘤的相關(guān)癥狀,緩解病人的不良反應(yīng),保證患者的生活質(zhì)量。
再者,臨床治療過(guò)程中所面臨的其他一些問(wèn)題,也不同程度地制約著我們最終的治療效果,如患者治療過(guò)程中的依從性問(wèn)題等因素。部分患者不能很好地按照醫(yī)生的建議進(jìn)行規(guī)范化的治療,還有難以判斷的耐藥性問(wèn)題的出現(xiàn)等。
“總而言之,上述這些問(wèn)題是我們?cè)谂R床治療中面臨的亟待解決的困局。這些問(wèn)題不同程度地影響著我們最終的臨床治療效果?!?郭洪亮主任總結(jié)說(shuō)。
腹腔溫?zé)峁嘧⒌刃录夹g(shù)的應(yīng)用
“雖然在結(jié)直腸癌治療時(shí)我們面臨種種挫折及挑戰(zhàn),但這并不意味著我們面對(duì)結(jié)直腸癌時(shí)就束手無(wú)策,更不代表我們?cè)谂c結(jié)直腸癌的這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)中坐以待斃?!惫榱林魅握f(shuō),如今,醫(yī)學(xué)新的治療技術(shù)的層出不窮以及相關(guān)基礎(chǔ)研究的日新月異,使得我們?cè)谥委熃Y(jié)直腸癌的過(guò)程中看到了新的曙光。
郭洪亮主任介紹說(shuō),常規(guī)的治療結(jié)直腸的治療手段為手術(shù)治療、化療治療、放射治療以及靶向治療。其中,手術(shù)治療已經(jīng)完成了從有創(chuàng)治療向微創(chuàng)治療的過(guò)渡,腹腔鏡輔助下的結(jié)直腸腫瘤的根治術(shù)已經(jīng)得到了廣泛的推廣。僅就我科而言,對(duì)接近80%的結(jié)直腸癌病人實(shí)施了腹腔鏡輔助下的結(jié)直腸腫瘤的根治術(shù)。這不僅在保證相同的遠(yuǎn)期生存率的前提下減輕了病人的手術(shù)痛苦,同時(shí)也極大地縮短了病人的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間,使患者能夠及時(shí)進(jìn)入下一階段的治療。相較于腹腔鏡治療,部分早期病人也可采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)、經(jīng)肛門(mén)內(nèi)窺鏡微手術(shù)(transanal endoscopic microsurgery,TEM)等,這些術(shù)式能更好地減少術(shù)后疼痛以及術(shù)后的恢復(fù)時(shí)間。具體說(shuō)到結(jié)直腸癌的手術(shù)術(shù)式,保肛手術(shù)以及吻合技術(shù)的不斷改進(jìn),使得腫瘤遠(yuǎn)端腸管切除距離需大于5cm的原則被打破,不斷有報(bào)道顯示:大于3cm亦可安全切除。這就使得許多患者避免接受Miles手術(shù)的治療,保留了肛門(mén),降低了對(duì)性功能以及排尿功能的影響,從而在保證腫瘤有效切除的前提下,極大地提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量,同時(shí)也增加了其對(duì)后續(xù)治療的信心。
郭洪亮主任還介紹說(shuō),在放射治療方面,山東省腫瘤醫(yī)院的放射治療技術(shù)居于全國(guó)領(lǐng)先地位,除擁有三維適形放療、束流調(diào)強(qiáng)放療等新技術(shù)外,最近引進(jìn)的螺旋斷層放射治療系統(tǒng)TOMO,集IMRT(調(diào)強(qiáng)適形放療)、IGRT(影像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療)、DGRT(劑量引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療)于一體,其獨(dú)創(chuàng)性的設(shè)計(jì)使直線(xiàn)加速器與螺旋CT完美結(jié)合,突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制,在CT引導(dǎo)下360度聚焦斷層照射腫瘤,對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行高效、精確的治療。TOMO實(shí)現(xiàn)了腫瘤的自適應(yīng)放療,可應(yīng)用于全身各種腫瘤,特別是對(duì)多發(fā)病灶和緊鄰重要臟器或組織腫瘤的治療優(yōu)勢(shì)更為突出。TOMO在充分保護(hù)正常器官的前提下,提高靶區(qū)照射劑量,從而提高腫瘤病人的治愈率?!拔覀冋趯⑵湟胛覀兊慕Y(jié)直腸癌治療過(guò)程中,為我們的患者提供更大的幫助?!惫榱林魅握f(shuō)。
與此同時(shí),針對(duì)晚期結(jié)直腸癌,亦不斷有新的有效的治療技術(shù)出現(xiàn)。郭洪亮主任進(jìn)一步介紹說(shuō),如溫?zé)嶂委?,我們科現(xiàn)已經(jīng)在臨床上投入使用的是腹腔熱灌注技術(shù)。晚期結(jié)直腸癌、尤其是腫瘤侵出漿膜的患者,極易出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移,并引起惡性腹水,這會(huì)大大加重病人的痛苦;而這類(lèi)疾病在臨床治療中也十分棘手,需要采用全身性化療。由于存在“腹膜-血漿屏障”,術(shù)后全身化療時(shí)進(jìn)入腹腔內(nèi)的化療藥很少,對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的作用很有限,也就難以組織其在腹腔內(nèi)的廣泛播散;而腹腔熱灌注技術(shù)則是將大量灌注液與化療藥物混合后加熱,持續(xù)循環(huán)恒溫灌注入患者腹腔內(nèi),并維持一定的時(shí)間;通過(guò)熱化療的協(xié)同作用和大容量灌注沖刷作用,有效地殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶,從而有效地預(yù)防和治療腹膜轉(zhuǎn)移癌。這種療法現(xiàn)已成為結(jié)直腸癌伴腹水治療的有效治療方法。腹腔溫?zé)峁嘧⒓夹g(shù)在我科已開(kāi)展200余例,臨床效果滿(mǎn)意,也顯示出較好的發(fā)展前景。
郭洪亮主任還介紹說(shuō),除上述各種治療方式之外,其他的治療手段也有著不同程度的改進(jìn)以及發(fā)展,如基因治療。基因治療主要包括自殺基因治療、基因修復(fù)以及置換治療、反義基因治療、免疫基因治療及溶瘤病毒治療等。最近一項(xiàng)研究顯示:將全長(zhǎng)西妥昔單抗基因克隆至非復(fù)制型黑猩猩腺病毒載體AdC68和人5型腺病毒載體Hu5的E1區(qū)域,得到了表達(dá)西妥昔單抗的AdC68-CTB和Hu5-CTB。研究發(fā)現(xiàn),AdC68-CTB和Hu5-CTB表達(dá)的西妥昔單抗具有相似的生物學(xué)活性,同時(shí)在體外能夠通過(guò)抑制EGFR信號(hào)通路的激活,有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的增殖。腫瘤異種移植動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),AdC68-CTB和Hu5-CTB單次給藥,能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng),并且重組腺病毒單次給藥與商業(yè)化西妥昔單抗持續(xù)每周兩次給藥,具有相似的治療效果。由于重組腺病毒載體具有表達(dá)效率高、制備簡(jiǎn)單、安全性好等優(yōu)點(diǎn),并且已有相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床腫瘤治療,因此,重組腺病毒表達(dá)西妥昔單抗有可能發(fā)展成平價(jià)、便利、高效的臨床相關(guān)腫瘤治療新藥。
郭洪亮主任感慨地說(shuō):“在我們看來(lái),新的治療技術(shù)以及原有治療手段的不斷改進(jìn),都不同程度地為我們?cè)谂R床上的治療提供了幫助,使我們的治療方式有更多的選擇性。多樣化的治療手段解決了原有難以解決、甚至不能解決的問(wèn)題,而最終的受益者自然是患者?!?/p>
精準(zhǔn)醫(yī)療正在得到不斷推廣
隨著人類(lèi)基因組測(cè)序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步,以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn),精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。郭洪亮主任認(rèn)為,精準(zhǔn)醫(yī)療是一種定制醫(yī)療模式。它以人體基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為患者量身制定出最佳治療方案,以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化。精準(zhǔn)醫(yī)療作為下一代診療技術(shù),較傳統(tǒng)診療方法有很大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。相比傳統(tǒng)診療手段,精準(zhǔn)醫(yī)療具有精準(zhǔn)性和便捷性,一方面可以通過(guò)基因測(cè)序找出癌癥的突變基因,從而迅速確定對(duì)癥藥物,省去患者嘗試各種治療方法的時(shí)間,提升治療效果;另一方面,基因測(cè)序只需要患者的血液甚至唾液,無(wú)需傳統(tǒng)的病理切片,可以減少診斷過(guò)程中對(duì)患者身體的損傷。
郭洪亮主任表示,由此可以預(yù)見(jiàn),精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的出現(xiàn),將顯著改善癌癥患者的診療體驗(yàn)和診療效果,發(fā)展?jié)摿薮?。目前,隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念的興起,結(jié)直腸癌的多學(xué)科綜合治療理念也被越來(lái)越多的人接受。同時(shí),分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療也日趨成熟。結(jié)直腸癌是高度異質(zhì)性腫瘤,其發(fā)病由一系列遺傳事件和表觀遺傳學(xué)事件所造成。隨著大數(shù)據(jù)以及精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái),結(jié)直腸癌分子分型,包括左、右半結(jié)腸以及分子生物標(biāo)志物的分型越來(lái)越重要。如何識(shí)別結(jié)直腸癌的異質(zhì)性和個(gè)體間的差異、如何更好地進(jìn)行精準(zhǔn)治療,將成為未來(lái)結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)話(huà)題。目前關(guān)于結(jié)腸癌的輔助化療,業(yè)內(nèi)共識(shí)就是Ⅰ期無(wú)須化療,Ⅲ期是化療的絕對(duì)適應(yīng)證,Ⅱ期仍然有爭(zhēng)議;能用作輔助化療的藥物僅有氟尿嘧啶類(lèi)和奧沙利鉑,輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)療程為6個(gè)月。
那么,就如同中山大學(xué)腫瘤防治中心的陳功教授在2015年CSCO大會(huì)上闡述的那樣,如何來(lái)個(gè)體化地實(shí)施輔助化療呢?這其實(shí)就是要解決合適群體給予合適治療的個(gè)體化醫(yī)療問(wèn)題,而這也是精準(zhǔn)治療所需要解決的問(wèn)題。
另外,結(jié)直腸癌的治療過(guò)程也不單單是由外科或者個(gè)別科室獨(dú)立解決的,而是根據(jù)每個(gè)病人不同的疾病特性來(lái)進(jìn)行的綜合治療。這是既包括病人的心理疏導(dǎo)、聯(lián)合放化療,也包括引入適合患者的新的治療手段、結(jié)合基因檢測(cè)等基礎(chǔ)研究的多方面的綜合性過(guò)程。
“在我們看來(lái),面對(duì)結(jié)直腸癌的治療,持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)病率以及居高不下的死亡率是我們不得不面對(duì)的挑戰(zhàn),這也使我們的工作變得任重而道遠(yuǎn)。在這一過(guò)程中,面對(duì)挫折以及困局是在所難免的;而隨著新的治療手段、技術(shù)的不斷應(yīng)用,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷推廣,也使我們看到了結(jié)直腸癌治療的曙光,從而堅(jiān)定了我們的面對(duì)其治療的信心。” 采訪(fǎng)結(jié)束時(shí),郭洪亮主任強(qiáng)調(diào)。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
郭洪亮,主任醫(yī)師,山東省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任,山東大學(xué)、濟(jì)南大學(xué)研究生導(dǎo)師,美國(guó)匹茲堡大學(xué)癌癥研究所胃腸腫瘤外科訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者。系中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專(zhuān)業(yè)青年委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)支持委員會(huì)委員、山東省抗癌協(xié)會(huì)委員、山東省抗癌協(xié)會(huì)胃腸外科委員會(huì)副主任委員、山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸專(zhuān)業(yè)組委員。