宋 平, 李俊明, 秦婷婷, 常先磊,楊 洋, 梁 歡, 祝 宇, 趙硯瑾, 李庶心,*

(1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生部，江西 南昌 330006; 2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850;3. 廣西醫(yī)科大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530021; 4. 廣東藥科大學(xué) 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

·研究論文·

新型吡啶類(lèi)c-Met激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性

宋 平1, 李俊明1, 秦婷婷3, 常先磊2,楊 洋4, 梁 歡1, 祝 宇1, 趙硯瑾2, 李庶心1,4*

(1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生部，江西 南昌 330006; 2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850;3. 廣西醫(yī)科大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530021; 4. 廣東藥科大學(xué) 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

以BMS-777607和E7050為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成了11個(gè)新型的吡啶類(lèi)c-Met激酶抑制劑(9a～9f和10a～10e)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法測(cè)定了9a～9f和10a～10e對(duì)人胃癌細(xì)胞株(NCI-N87和GTL-16)的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。結(jié)果表明：9a, 9d和10a對(duì)GTL-16的抑制活性較好，其IC50分別為0.60 μmol·L-1, 1.36 μmol·L-1和0.93 μmol·L-1，優(yōu)于BMS-777607(2.50 μmol·L-1)。

c-Met激酶抑制劑; 吡啶衍生物; 合成; 抗腫瘤活性

c-Met是一種重要的酪氨酸激酶[1]，它和配體HGF已經(jīng)成為一個(gè)很有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)[2]。c-Met信號(hào)通路通過(guò)自分泌、旁分泌、擴(kuò)增、突變激活等方式作用在所有的腫瘤實(shí)體中，是導(dǎo)致腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的重要交叉點(diǎn)[3]。以c-Met為靶標(biāo)可以相對(duì)容易地實(shí)現(xiàn)對(duì)多通路的同時(shí)干擾,針對(duì)c-Met受體的抗腫瘤藥物為惡性腫瘤的治療提拱了新的機(jī)遇[4]。由于現(xiàn)有c-Met激酶抑制劑存在品種較少、抗腫瘤活性較低、毒副作用較大等缺點(diǎn)，尋找活性更高、副作用更小的新型c-Met激酶抑制劑[5]對(duì)腫瘤患者具有積極意義。

Chart 1

本文在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)吡啶類(lèi)c-Met激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以BMS-777607和E7050為先導(dǎo)化合物，通過(guò)借鑒雙方的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)，提高了化合物的酶活性和細(xì)胞活性。此外，還通過(guò)修飾酶抑制區(qū)的結(jié)合基團(tuán)，以期提高抗腫瘤活性(Chart 1)。根據(jù)以上設(shè)計(jì)思路，以4-氯吡啶甲酸為原料，合成了11個(gè)新型的吡啶類(lèi)c-Met激酶抑制劑(9a～9f和10a～10e, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。并以BMS-777607為陽(yáng)性對(duì)照物，采用MTT法研究了9和10對(duì)人胃癌細(xì)胞(GTL-16和NCI-N87)的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；JNM-ECA-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Q-TOF型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 4-氯吡啶甲酰氯鹽酸鹽(1)的合成

在三頸瓶中加入4-氯吡啶甲酸120 g和氯化亞砜200 mL，攪拌使其溶解；回流(75 ℃)反應(yīng)4 h。旋蒸除去大部分氯化亞砜，加入甲苯，除去剩余氯化亞砜，旋干得金黃色固體1，加入重蒸的二氯甲烷溶解，直接投入下一步反應(yīng)。

(2) 4-氯吡啶酰胺(2)的合成

在燒杯中加入濃氨水2 L，攪拌下于-4 ℃緩慢加入1，生成大量固體。抽濾，濾餅依次用飽和碳酸鉀溶液和水洗滌至中性，抽干，殘余物自然干燥后用混合溶劑[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10]重結(jié)晶得白色固體2 99.4 g，收率83.4%, m.p.167～169 ℃。

(3) 叔丁基{4-[(2-氨基甲?；拎?4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(3)的合成

在三頸瓶中加入叔丁醇鉀57.5 g和重蒸DMF 500 mL，攪拌下于0 ℃加入叔丁基(4-羥基苯基)氨基甲酸107.2 g，加畢，攪拌30 min，加入2 80.0 g和重蒸THF 50 mL，于75 ℃反應(yīng)8 h。依次加入飽和食鹽水(150 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，分液，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅旋蒸，殘余物用異丙醇重結(jié)晶得棕黃色固體3 72.2 g，收率42.8%, m.p.178～180 ℃;1H NMRδ: 1.45(s, 9H), 7.13～7.16(m, 3H), 7.35～7.36(d,J=2.6 Hz, 1H), 7.57～7.59(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.49～8.51(d,J=5.6 Hz, 1H), 9.49(s, 1H)。

Scheme 1

(4) 叔丁基{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(4)的合成

將3 60.0 g溶解于混和溶劑[V(1,4-二氧六環(huán)) ∶V(甲醇)=1 ∶1]150 mL中，冰鹽浴冷卻至-4 ℃，滴加1.6 mol·L-1次氯酸鈉溶液和3.6 mol·L-1氫氧化鈉溶液的混和溶液(V∶V=1 ∶1)150 mL,滴畢,于5 ℃反應(yīng)約3.5 h?？焖偕郎刂?0 ℃，反應(yīng)約2 h。冷卻至室溫，析出大量固體，抽濾，濾餅用水洗滌至中性，抽干得棕紅色固體4 20.2 g，收率37.3%, m.p.135～138 ℃。

(5) 叔丁基【4-{[2-(苯氧基甲酰氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基】氨基甲酸叔丁酯(5)的合成

將4 18.0 g和三乙胺12.1 g溶解于重蒸二氯甲烷80 mL中，于-4 ℃滴加氯甲酸苯酯12.52 g，滴畢，于5 ℃反應(yīng)約2 h。攪拌析出固體，抽濾，濾餅用石油醚洗至白色，抽干得白色固體5 19.3 g，收率76.2%, m.p.153～156 ℃;1H NMRδ: 1.47～1.48(d,J=5.1 Hz, 9H), 6.66～6.68(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.74～6.76(m, 1H), 7.02～7.08(m, 2H), 7.14～7.18(m, 2H), 7.24～7.27(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.30～7.31(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.39～7.43(m, 1H), 7.49～7.53(m, 2H), 8.17～8.19(d,J=5.8 Hz, 1H), 9.44～9.46(d,J=7.9 Hz, 1H), 10.79(s, 1H)。

(6) 7a～7f的合成(以7a為例)

將5 3.0 g, 1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪鹽酸鹽1.72 g和N,N-二異丙基乙基胺1.84 g溶解于DMF 60 mL中，于50 ℃反應(yīng)約2.5 h。冷卻至室溫，依次加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分液，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，殘余物用適量乙酸乙酯溶解，加入大量石油醚，析出白色固體，抽濾，濾餅自然干燥得白色固體叔丁基【4-【{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰氨基]吡啶-4-基}氧基】苯基】氨基甲酸叔丁酯(7a)2.2 g，收率60.5%, m.p.165～168 ℃。

用類(lèi)似的方法合成7b～7f。

(7) 8a～8f的合成(以8a為例)

將7a 2.0 g溶解于重蒸二氯甲烷40 mL中，加入三氟乙酸45 mL，反應(yīng)0.5 h。減壓蒸除二氯甲烷和大部分三氟乙酸，用飽和碳酸鉀溶液調(diào)至pH 7，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，殘余物加入混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]，抽濾，濾餅自然干燥得白色固體N-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺(8a)0.82 g，收率51.4%, m.p.163～169 ℃。

用類(lèi)似的方法合成8b～8f。

(8) 9a～9f和10a～10e的合成(以9a為例)

在三頸瓶中加入8a 0.30 g和重蒸THF 20 mL，攪拌使其溶解；攪拌下加入碳酸鉀0.21 g和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酰氯0.28 g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4 h。旋蒸除去THF，殘余物用二氯甲烷50 mL溶解，用飽和碳酸鉀溶液萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=35 ∶1]純化得黃綠色固體2-(4-氟苯基)-N-【4-【{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺]吡啶-4-基}氧基】苯基】-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酰胺(9a)0.29 g，收率62.6%, m.p.204～206 ℃。

用類(lèi)似的方法合成黃綠色固體9b～9f，收率和熔點(diǎn)分別為：65.1%, m.p.122～124 ℃; 50.9%, m.p.244～248 ℃; 62.7%, m.p.225～228 ℃; 62.3%, m.p.203～206 ℃; 61.8%, m.p.209～212 ℃。

用類(lèi)似的方法合成白色固體10a～10e,收率和熔點(diǎn)分別為：63.2%, m.p.196～199 ℃; 64.7%, m.p.184～185 ℃; 53.3%, m.p.181～183 ℃; 63.5%, m.p.190～192 ℃; 60.7%, m.p.167～170 ℃。

9a:1H NMRδ: 1.23～1.28(m, 2H), 1.70～1.72(d,J=11.0 Hz, 2H), 1.97～1.99(d,J=6.9 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 2.35(s, 4H), 2.49～2.50(m, 4H), 2.70～2.76(t,J=6.1 Hz, 2H), 3.49～3.52(m, 1H), 4.08～4.11(d,J=12.8 Hz, 2H), 6.57～6.59(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.18～7.20(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.37～7.43(m, 2H), 7.67～7.70(dd,J=8.8 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.81～7.83(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.10～8.11(d,J=5.7 Hz, 1H), 8.25～8.26(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.36～8.37(d,J=4.2 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 11.59(s, 1H); MS(ESI)m/z: 626.2{[M+H]+}。

9b:1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 2.61(s, 4H), 3.67(s, 4H), 6.55～6.57(dd,J=6.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.09～7.12(m, 2H), 7.23～7.26(m, 4H), 7.58～7.62(m, 2H), 7.77～7.80(m, 1H), 7.99～8.01(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.21～8.22(d,J=4.2 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.2 Hz, 1H), 11.70(s, 1H); MS(ESI)m/z: 543.2{[M+H]+}。

9c:1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.55(s, 4H), 3.07(s, 4H), 6.60～6.62(dd,J=5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.87～6.90(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.01～7.02(d,J=4.0 Hz, 1H), 7.21～7.23(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.30～7.32(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.39～7.44(t,J=7.1 Hz, 2H), 7.67～7.71(dd,J=9.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.83～7.86(d,J=9.0 Hz, 2H), 8.15～8.17(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.26～8.27(d,J=4.2 Hz, 1H), 8.37～8.38(d,J=4.2 Hz, 1H), 9.29(s, 1H), 10.20(s, 1H), 11.60(s, 1H); MS(ESI)m/z: 634.3{[M+H]+}。

9d:1H NMRδ: 2.73～2.75(d,J=5.1 Hz, 2H), 2.91(m, 4H), 3.18(s, 4H), 3.85～3.95(dt,J=19.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.19～4.21(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.52～6.54(d,J=6.1 Hz, 1H), 6.88～6.90 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.09～7.11(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.23～7.26(m, 5H), 7.43～7.45(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.58～7.62(m, 3H), 7.79～7.81(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.05～8.06(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.41～8.42(d,J=4.1 Hz, 1H), 11.34(s, 1H), 11.73(s, 1H); MS(ESI)m/z: 670.3{[M+H]+}。

9e:1H NMRδ: 3.09～3.12(m, 4H), 3.84～3.87(m, 4H), 6.57(s, 1H), 6.87～6.90(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.08～7.09(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.22～7.25(m, 3H), 7.43～7.45(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.58～7.61(m, 2H), 7.80～7.82(d,J=8.4 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.2 Hz, 1H), 11.74(s, 1H); MS(ESI)m/z: 621.2{[M+H]+}。

9f:1H NMRδ: 1.51～1.72(m, 6H), 1.94～2.00(m, 1H), 4.13～4.18(dd,J=13.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.48～6.49(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.07～7.09(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.23～7.25(m, 3H), 7.58～7.62(m, 2H), 7.78～7.80(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.95～7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.1 Hz, 1H), 9.13(s, 1H), 11.73(s, 1H); MS(ESI)m/z: 528.2{[M+H]+}。

10a:1H NMRδ: 1.46～1.51(m, 2H), 1.88～1.51(d,J=11.9 Hz, 2H), 2.39(s, 1H), 2.48～2.69(m, 8H), 2.85～2.91(t,J=11.8 Hz, 2H), 3.61～3.62(m, 1H), 4.10～4.14(d,J=13.1 Hz, 2H), 6.48～6.50(dd,J=5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.59～6.63(m, 1H), 7.05～7.08(m, 2H), 7.25～7.30(m, 3H), 7.40～7.43(m, 2H), 7.60～7.63(m, 2H), 7.75～7.77(m, 2H), 8.00～8.01(d,J=5.7 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.84(s, 1H); MS(ESI)m/z: 625.3{[M+H]+}。

10b:1H NMRδ: 2.40(s, 3H), 2.54(s, 4H), 3.61(s, 4H), 6.51～6.53(dd,J=5.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.60～6.63(t,J=6.9 Hz, 1H), 7.06～7.08(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.25～7.30(m, 2H), 7.40～7.43(m, 2H), 7.61～7.63(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 2H), 7.76～7.79(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.98～8.00(d,J=5.6 Hz, 1H), 8.74～8.77(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.88(s, 1H); MS(ESI)m/z: 542.2{[M+H]+}。

10c:1H NMRδ: 2.36(s, 3H), 2.58～2.61(m, 4H), 3.15～3.18(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.49～6.51(dd,J=5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.59～6.63(t,J=6.7 Hz, 1H), 6.88～6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.04～7.06(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.24～7.28(m, 3H), 7.37～7.47(m, 5H), 7.60～7.62(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.76～7.78(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.90(s, 1H); MS(ESI)m/z: 633.3{[M+H]+}。

10d:1H NMRδ: 2.36(s, 3H), 2.58～2.61(m, 4H), 3.15～3.18(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.49～6.51(dd,J=5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.59～6.63(t,J=6.7 Hz, 1H), 6.88～6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.04～7.06(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.24～7.28(m, 3H), 7.37～7.47(m, 5H), 7.60～7.62(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.76～7.78(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.90(s, 1H); MS(ESI)m/z: 669.3{[M+H]+}。

10e:1H NMRδ: 3.10～3.12(m, 4H), 3.85～3.87(m, 4H), 6.35(s, 1H), 6.53～6.55(d,J=6.0 Hz, 2H), 6.88～6.90(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.06～7.08(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.28～7.30(m, 2H), 7.40～7.46(m, 4H), 7.66～7.67(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.77～7.79(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.70～8.71(d,J=3.0 Hz, 1H), 11.79(s, 1H); MS(ESI)m/z: 620.2{[M+H]+}。

1.3 體外抗腫瘤增殖活性測(cè)試

以BMS-777607為陽(yáng)性對(duì)照物，采用MTT法[6-7]測(cè)試了9a～9f和10a～10e對(duì)人胃癌細(xì)胞株(NCI-N87TL-16[8])的體外抗腫瘤活性。

從液氮中取出細(xì)胞凍存管，于39 ℃快速融化，轉(zhuǎn)移至15 mL離心管中，加入含10%FBS培養(yǎng)液10 mL，于1 000 rpm離心5 min，去除培養(yǎng)基，重新加入含10%FBS和雙抗的培養(yǎng)液，轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，去除培養(yǎng)瓶中的培養(yǎng)液，用PBS潤(rùn)洗細(xì)胞一次，胰酶消化離心收集，用含10%胎牛血清的培養(yǎng)基重懸，計(jì)數(shù)并調(diào)整到合適濃度(細(xì)胞密度5×104個(gè)/mL，細(xì)胞活力>90%)，將細(xì)胞懸液加入96孔板，每孔100 μL。目標(biāo)化合物均用DMSO配制成20 μL溶液，將待測(cè)目標(biāo)化合物用DMSO 3倍梯度稀釋。分別取5 μL稀釋好的化合物溶液加入到495 μL含10%FBS的培養(yǎng)基中，配制成待測(cè)化合物。取100 μL含待測(cè)化合物的溶液加到96孔板相應(yīng)孔中，在二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72 h。去除培養(yǎng)基，每孔加入0.3 mg·mL-1XTT工作液(0.002 65 mg·mL-1PMS)150 μL，在二氧化碳培養(yǎng)箱中放置2 h。微孔板振蕩器震蕩5 min，用酶標(biāo)儀讀取450 nm處吸光值A(chǔ)450，計(jì)算待測(cè)化合物的半數(shù)增殖抑制濃度(IC50)[9]。

2 結(jié)果與討論

2.1 體外抗腫瘤增殖活性

表1為9a～9f和10a～10e對(duì)人胃癌細(xì)胞株NCI-N87和GTL-16的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。由表1可以看出，9a, 9d和10a對(duì)GLT-16抑制活性較好，擬作為候選藥作進(jìn)一步研究。根據(jù)先導(dǎo)化合物與c-Met激酶結(jié)合的特點(diǎn)以及所合成的化合物的初步活性數(shù)據(jù)，推測(cè)該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系如下：(1)結(jié)構(gòu)B中，用3-噠嗪酮取代2-吡啶酮可明顯增強(qiáng)化合物的活性，即該結(jié)構(gòu)上用體積較大的雜環(huán)取代對(duì)增強(qiáng)化合物的活性有利；(2)在D環(huán)上引入不同氨基取代基均能增強(qiáng)化合物的活性；(3)氨基取代基中含氮原子越多，化合物與c-Met的親和力越強(qiáng)，抑酶活性越強(qiáng)。

表1 9和10的抑制活性Table 1 The inhibition activities of 9 and 10

a所測(cè)得的活性數(shù)據(jù)來(lái)源于三組平行獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的均值±標(biāo)準(zhǔn)差;b目標(biāo)化合物的IC50>100，被認(rèn)為無(wú)抗腫瘤活性。

根據(jù)生物電子等排原理和拼接原理和c-Met抑制劑與生物大分子的互補(bǔ)性原則，設(shè)計(jì)并合成了11個(gè)新化合物(9a～9f和10a～10e)。采用MTT法研究了9a～9f和10a～10e對(duì)人胃癌細(xì)胞(GTL-16和NCI-N87)的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。結(jié)果表明: 9a(IC50=0.60 μmol·L-1), 10a(IC50=0.93 μmol·L-1)和9d(IC50=1.36 μmol·L-1)對(duì)GTL-16的抑制活性明顯優(yōu)于陽(yáng)性藥BMS-777607(IC50=2.5 μmol·L-1)。本研究對(duì)優(yōu)化吡啶類(lèi)抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)有一定借鑒意義。

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Design, Synthesis and Antitumor Activities of Novel Pyridine c-Met Kinase Inhibitors

SONG Ping1, LI Jun-ming1, QIN Ting-ting3, CHANG Xian-lei2,YANG Yang4, LIANG Huan1, ZHU Yu1, ZHAO Yan-Jin2, LI Shu-xin1，4*

(1. Department of Postgraduate, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330006, China;2. Institute of Radiation and Irradiation Medicine, Academy of Military Medical Science, Beijing 100850, China;3. Institute of Postgraduate, Guangxi Medical University, Nanning 530021, China;4. College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Eleven novel pyridine c-Met kinase inhibitors(9a～9f and 10a～10e) were designed and synthesized by using BMS-777607 and E7050 as the leading compounds. The structures were characterized by1H NMR and MS(ESI). Theinvitroantitumor activities of 10a～10e and 9a～9f against human gastric cancer cell lines(NCI-N87 and GTL-16) were determined by MTT method. The results showed that 9a, 9d and 10a exhibited best activities against GTL-16, with IC50of 0.60 μmol·L-1, 1.36 μmol·L-1and 0.93 μmol·L-1, which were better than BMS-777607(2.50 μmol·L-1).

c-Met kinase inhibitor; pyridine derivative; synthesis; antitumor activity

2016-11-09

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30973616)

宋平(1991-)，漢族，江西新余人，碩士研究生，主要從事新藥設(shè)計(jì)與合成的研究。 E-mail: 434470997@qq.com

李庶心，研究員， E-mail: lisx28@163.com

O625.6; O626.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16285