張影影， 覃春霞， 張永學(xué)

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北省分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 教育部生物靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 4300302河南省腫瘤醫(yī)院鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，鄭州 450008

金納米棒在腫瘤分子影像診斷和靶向治療中的應(yīng)用*

張影影1，2， 覃春霞1△， 張永學(xué)1

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北省分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 教育部生物靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 4300302河南省腫瘤醫(yī)院鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，鄭州 450008

金納米棒； 表面偶聯(lián)； 腫瘤顯像； 光熱治療

近年來(lái)，納米材料及其表面修飾技術(shù)的發(fā)展，使以納米特性為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)生物相容性的納米探針并用于疾病的顯像、局部治療和藥物運(yùn)輸成為可能。其中金納米顆粒可以與DNA[1]、多肽[2]、抗體[3]、放射性核素[4]等相偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的靶向檢測(cè)、顯像及治療。此外，納米顆粒在腫瘤區(qū)域具有滲透滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention，EPR)，可促進(jìn)大分子物質(zhì)的選擇性分布，增加藥效并減少系統(tǒng)副作用[5]。在近紅外區(qū)域(near infrared，NIR)，生物組織中的血紅蛋白和水對(duì)光的吸收最少[6]。金納米棒(gold nanorods，GNRs)作為金納米顆粒的典型代表，通過(guò)控制合成過(guò)程中的反應(yīng)條件，可調(diào)控GNRs的長(zhǎng)徑比使其縱向等離子共振吸收峰位于此區(qū)域[7]，使其具備較高的光熱轉(zhuǎn)換效率[8]，可用于光學(xué)顯像、光熱治療和光控藥物釋放等。而球形金納米顆粒由于高度對(duì)稱(chēng)的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為單一的可見(jiàn)光區(qū)的等離子共振吸收峰，限制了其在生物體內(nèi)的一些應(yīng)用[9]。在此我們主要討論GNRs在腫瘤的診斷和治療方面的研究進(jìn)展，包括GNRs的合成方法、表面偶聯(lián)化合物、腫瘤的顯像和治療等。

1 GNRs的制備

GNRs的合成方法包括模板法[10]、電化學(xué)法[11]、光化學(xué)法[12]、晶種生長(zhǎng)法[13]等。其中晶種生長(zhǎng)法是制備GNRs最成功的方法，主要有3種合成方式：①種子介導(dǎo)的三步合成法。準(zhǔn)備3份含有氯金酸鹽(HAuCl4)、十六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethyl ammonium bromide，CTAB)和抗壞血酸的生長(zhǎng)液A、B、C，將被覆檸檬酸鹽的3.5 nm的金納米顆粒加入到A生長(zhǎng)液中，反應(yīng)4～5 h后加入到B生長(zhǎng)液中；再過(guò)4～5 h，從B生長(zhǎng)液中取出一部分加入到C生長(zhǎng)液中反應(yīng)一定時(shí)間，然后離心純化。這種方法是合成長(zhǎng)徑比大于8的GNRs的較好方法[14]。此方法合成的GNRs尺寸較大，有較強(qiáng)的光散射作用，在暗場(chǎng)顯像方面占有一定的優(yōu)勢(shì)。②銀介導(dǎo)的晶種合成法。利用被覆CTAB的1.5 nm的金納米顆粒為晶種，生長(zhǎng)液中較之前的合成方法新加入了硝酸銀，通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)液中Ag+濃度，可合成長(zhǎng)徑比為2～5的表面被覆Ag+的單晶體結(jié)構(gòu)的GNRs[15]。③無(wú)種子合成法。成核和生長(zhǎng)在同一個(gè)反應(yīng)體系中完成，用少量的強(qiáng)還原劑氫硼化鈉在原位產(chǎn)生晶種，抗壞血酸引發(fā)生長(zhǎng)。通過(guò)控制合成過(guò)程中氫硼化鈉、Ag+及CTAB的濃度、調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，可合成長(zhǎng)徑比為2～5的GNRs。這種小尺寸的GNRs吸光能力強(qiáng)、散射能力弱，在光熱治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[16]。

2 GNRs的表面修飾

上述晶種生長(zhǎng)法合成的GNRs表面均覆蓋CTAB，CTAB作為合成過(guò)程中的支持電解質(zhì)和穩(wěn)定劑，具有生物毒性，會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的活性氧系統(tǒng)，引發(fā)線粒體腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞自噬和凋亡[17]。因此需對(duì)其進(jìn)行表面修飾，常用的修飾方法有配體交換、高分子電解質(zhì)吸附、無(wú)機(jī)物二氧化硅(SiO2)修飾等。2006年Niidome等[18]首次報(bào)道了用聚乙二醇(PEG)取代GNRs表面的CTAB，經(jīng)PEG取代后的金納米棒(PEG-GNRs)Zata電位變?yōu)橹行?，可降低巨噬?xì)胞和血漿蛋白的非特異性結(jié)合。并經(jīng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射后30 min約30%的CTAB-GNRs聚集在肝臟，而PEG-GNRs主要分布于血液中，72 h后除肝臟外其他器官幾乎沒(méi)有PEG-GNRs的聚集，說(shuō)明PEG修飾的GNRs具有良好的生物相容性及較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。該修飾方法反應(yīng)條件溫和，修飾后GNRs的穩(wěn)定性好，是目前最常見(jiàn)的GNRs的修飾方法。此外，聚苯乙烯磺酸鈉(polystyrene sulfonate，PSS)、聚烯丙基胺鹽酸鹽(poly allylamine hydrochloride，PAH)及無(wú)機(jī)SiO2等也可以用于修飾金納米棒改善其生物相容性。Wan等[19]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)高分子電解質(zhì)PSS、PAH等修飾的GNRs生物毒性明顯降低，并通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PAH-GNRs具有良好的生物相容性及較長(zhǎng)的血液半衰期，該修飾方法主要通過(guò)靜電作用使其沉積在金納米棒表面，雖然過(guò)程快捷、簡(jiǎn)單，但其穩(wěn)定性和修飾后金納米復(fù)合物的均一性有待提高。與上述2種修飾方法相比，無(wú)機(jī)SiO2修飾的GNRs有較高的細(xì)胞攝取率和光熱消融效應(yīng)。但該過(guò)程需要高溫煅燒，而GNRs不耐高溫，因此限制其進(jìn)一步的修飾及應(yīng)用[20]。

3 以GNRs為平臺(tái)相關(guān)物質(zhì)的偶聯(lián)

GNRs特殊的晶體結(jié)構(gòu)賦予其較高的反應(yīng)活性[21]，可以作為很好的載體制備GNRs靶向復(fù)合物材料、生物醫(yī)用造影劑和納米探針等，并可以通過(guò)透射性電子顯微鏡、Zeta電位、紅外光譜、紫外-可見(jiàn)光譜、動(dòng)態(tài)光散射等進(jìn)行修飾成功后的檢測(cè)。主要的偶聯(lián)物質(zhì)有以下幾類(lèi)。

3.1 靶向分子

將靶向肽、葉酸、抗體等物質(zhì)與GNRs相連后可同時(shí)具備主動(dòng)和被動(dòng)雙重靶向效應(yīng)，增強(qiáng)金納米復(fù)合物在腫瘤部位的富集[22]。例如靶向配體RGD可與高表達(dá)αVβ3的腫瘤特異性結(jié)合[23]；將葉酸連接到GNRs表面可使該探針靶向達(dá)到高表達(dá)葉酸受體的腫瘤部位[24]；上述均通過(guò)受體-配體結(jié)合實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向作用，同時(shí)探針的納米特性可在實(shí)體瘤部位通過(guò)EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)聚集。Joshi等[25]利用抗原抗體結(jié)合原理將內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的特異性抗體225和非特異性抗體RG-16分別定向連接在GNRs表面，使上述納米探針具備良好的靶向性，且抗體的定向連接使其發(fā)揮較高的效價(jià)，同時(shí)由于巨噬細(xì)胞不能與抗體的Fc段結(jié)合，可降低機(jī)體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。

3.2 放射性核素

連接有放射性核素的金納米探針可用于PET/SPECT顯像，具有較高的靈敏度。放射性核素與金納米的偶聯(lián)包括直接法和間接法。①鹵族元素可化學(xué)吸附在金的表面，其中碘離子和金原子之間的親和力最強(qiáng)，可直接結(jié)合在GNRs的表面[26]，該反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、快速、條件溫和。Shao等[27]用125I標(biāo)記GNRs，標(biāo)記過(guò)程簡(jiǎn)單、快速，具有較高的放化產(chǎn)率，且不會(huì)破壞GNRs的光學(xué)性質(zhì)，并通過(guò)γ顯像監(jiān)測(cè)125I標(biāo)記的GNRs在動(dòng)物體內(nèi)的生物學(xué)行為，再次證實(shí)PEG修飾的GNRs具有良好的穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。②放射性核素64Cu、99mTc等不能直接與金反應(yīng)，需要通過(guò)螯合劑間接標(biāo)記到GNRs表面。Xiao等[28]將放射性核素64Cu通過(guò)螯合劑NOTA與GNR-DOX-cRGD相偶聯(lián)，可同時(shí)用于腫瘤的靶向藥物釋放和PET顯像，并通過(guò)感興趣區(qū)半定量分析放射性探針在動(dòng)物體內(nèi)的分布與生物分布結(jié)果相一致。Morales-Avila等[29]通過(guò)螯合劑HYNIC將核素99mTc連接于金納米顆粒表面制備出放射性核素探針用于腫瘤的SPECT/CT顯像并取得良好的顯像結(jié)果。

3.3 熒光物質(zhì)

熒光成像靈敏度高、重復(fù)性好、標(biāo)記靶點(diǎn)多樣，有利于人們從細(xì)胞、分子水平研究相關(guān)生物學(xué)過(guò)程，但易受細(xì)胞、組織背景的干擾。Gao等[23]合成集熒光顯像和靶向治療于一體的多功能探針RGD/FITC-DEVD-Au-Fe2O3，γ-Fe2O3可介導(dǎo)自由基羥基(·OH)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞的氧化損傷和凋亡；異硫氰酸熒光素(FITC)與Capsase-3的識(shí)別序列(DEVA)相連接，F(xiàn)ITC的熒光共振能量可傳遞到Au而發(fā)生熒光淬滅，在凋亡過(guò)程中DEVA被Caspase-3識(shí)別并剪切，從而使淬滅的熒光恢復(fù)，因此上述探針可用來(lái)檢測(cè)癌細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

3.4 治療藥物

以GNRs為載體可將化療藥物靶向輸送到腫瘤部位，增加藥物療效，減少系統(tǒng)副作用。Xiao等[30]通過(guò)DNA的自組裝作用將化療藥物阿霉素(DOX)靶向輸送到腫瘤部位。在NIR激光照射下，GNRs將光能轉(zhuǎn)化為熱能，促使DNA雙鏈解螺旋引起化療藥物的釋放，可用于光熱治療和化療。

4 在顯像及治療領(lǐng)域的應(yīng)用

4.1 顯像領(lǐng)域

既可利用GNRs優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)進(jìn)行光聲顯像、暗場(chǎng)顯微鏡成像、雙光子熒光顯像和光學(xué)相干層析顯像，又可以利用GNRs與放射性核素的偶聯(lián)用于放射性核素顯像。

4.1.1 光學(xué)顯像 ①光聲顯像(PAT)：GNRs在NIR區(qū)較大的吸收截面和較高的光熱轉(zhuǎn)化能力，使周?chē)M織熱膨脹產(chǎn)生超聲波，比單純的超聲顯像具有更高的分辨率和成像深度。隨著納米探針濃度的增加，光聲信號(hào)的強(qiáng)度也隨之增加。此外，研究發(fā)現(xiàn)GNRs可以增強(qiáng)多壁碳納米管的光聲信號(hào)強(qiáng)度[31]。連接葉酸(FA)的金納米探針特異性地與高表達(dá)葉酸受體的癌細(xì)胞結(jié)合，向HeLa荷瘤鼠靜脈注射FA-GNRs后，PAT顯像示6 h后腫瘤部位由于FA-GNRs的聚集顯示較高的亮度，24 h后腫瘤部位可探測(cè)到明顯的光聲信號(hào)且腫瘤輪廓顯示清晰[32]。②暗場(chǎng)顯像：粒徑較大的GNRs對(duì)光有較強(qiáng)的散射作用，可作為暗場(chǎng)成像的造影劑，用于功能化金納米棒在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的靶向定位研究。Wang等[31]將RGD連接到雜交金納米sGNR/MWNT(multiwalled carbon nanotubes)表面制備出RGD-GNR-MWNT納米探針，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由于納米探針可以與高表達(dá)RGD受體的MGC803細(xì)胞系特異性結(jié)合，通過(guò)暗場(chǎng)顯微鏡觀察到呈現(xiàn)明亮的金色。③雙光子熒光顯像：GNRs的縱向等離子共振特性可應(yīng)用于雙光子熒光成像，具有背景熒光低、信噪比高的優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞壞死情況，且發(fā)現(xiàn)當(dāng)紅外激光功率增加到一定程度時(shí)雙光子熒光信號(hào)明顯減弱，說(shuō)明大部分GNRs此條件下已經(jīng)發(fā)生熱溶化，在NIR區(qū)域不再產(chǎn)生等離子共振現(xiàn)象[33]。此外，雙光子熒光成像還可以監(jiān)測(cè)功能化的GNRs攝取、藥物釋放及胞內(nèi)定位等[34]。④光熱-光學(xué)相干成像(photothermal-optical coherence tomography，PT-OCT)：GNRs在生物組織的特定部位聚集時(shí)，可顯著增強(qiáng)信號(hào)的對(duì)比度用于PT-OCT成像。Tuckerschwartz等[35]以GNRs為顯像劑用于動(dòng)物體內(nèi)的PT-OCT成像，由于GNRs表面較強(qiáng)的光吸收和散射作用，可顯著增加光學(xué)信號(hào)的強(qiáng)度。與傳統(tǒng)的OCT相比，具備高空間分辨率及較佳的成像深度。

4.1.2 放射性核素顯像 GNRs與放射性核素偶聯(lián)后可用于SPECT和PET顯像。如用125I標(biāo)記GNRs，可利用125I發(fā)出的γ射線行SPECT顯像[27]。將64Cu連接到GNRs表面可得到穩(wěn)定的核素示蹤劑，通過(guò)PET顯像可以精確監(jiān)測(cè)和定量分析納米復(fù)合物在生物體內(nèi)的分布情況并進(jìn)一步指導(dǎo)進(jìn)行有效的光熱治療[36]。

上述以GNRs為基礎(chǔ)進(jìn)行的分子顯像的研究為實(shí)現(xiàn)放射性核素的SPECT、PET顯像和GNRs光學(xué)性質(zhì)顯像的結(jié)合提供了一個(gè)新的思路。

4.2 治療領(lǐng)域

GNRs在NIR區(qū)域具備較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，可用于光熱、光聲治療及熱控藥物釋放等。

4.2.1 光熱治療 熱誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一系列的損傷，如細(xì)胞膜出泡、細(xì)胞膜蛋白和線粒體的熱失活、熱休克蛋白的產(chǎn)生等。Tong等[33]研究了光熱效應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷的機(jī)制，F(xiàn)A-GNRs探針與過(guò)表達(dá)葉酸受體的惡性KB細(xì)胞特異性結(jié)合，在NIR激光照射下，GNRs產(chǎn)生的光熱作用引起胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白的降解，大量Ca+內(nèi)流導(dǎo)致胞膜出泡，腫瘤細(xì)胞壞死。Heidari等[2]將蛙皮素(Bombesin，BBN)類(lèi)似物偶聯(lián)于GNRs表面，制備出GNR-BBN-PEG探針，在NIR激光的照射下，由于GNRs的光熱效應(yīng)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示T47D細(xì)胞發(fā)生明顯的損傷，而對(duì)照組卻無(wú)明顯變化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示實(shí)驗(yàn)組荷瘤鼠腫瘤完全消失，而對(duì)照組腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)。

4.2.2 光聲治療 在NIR區(qū)GNRs較強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換作用可使腫瘤部位熱膨脹產(chǎn)生強(qiáng)的休克波，導(dǎo)致大多數(shù)癌細(xì)胞20 s內(nèi)死亡，從而有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)[32]。

4.2.3 熱控藥物釋放 GNRs為載體，將藥物分子通過(guò)物理吸附和化學(xué)鍵兩種方式連接在GNRs表面，利用GNRs光熱轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的熱量，可控制藥物的釋放。例如Zhong等[37]合成cRGD-HN-DOX納米探針，用于荷人膠質(zhì)瘤(U87MG)鼠的靶向化療。研究顯示，生理?xiàng)l件下cRGD-HN-DOX幾乎不釋放DOX，而在NIR照射下，由于GNRs的光熱轉(zhuǎn)換作用可引起DOX的大量釋放。與單純DOX相比，cRGD-HN-DOX具有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，且化療副作用小，可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存時(shí)間。

5 小結(jié)及展望

由于GNRs具有獨(dú)特可調(diào)的光學(xué)性質(zhì)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛而重要的應(yīng)用前景，可作為生物分子和某些藥物的載體，又可作為生物顯像、治療的活性試劑，還可作為檢測(cè)生物分子的超敏生物傳感器。目前，由于診療一體化、多模態(tài)顯像及治療藥物的研究，GNRs獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。通過(guò)對(duì)GNRs的表面修飾及功能化，可同時(shí)集多模態(tài)靶向診斷、治療及療效監(jiān)測(cè)于一體，成為未來(lái)生物醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)方向。但由于目前GNRs的合成原理還有待于進(jìn)一步研究，仍存在產(chǎn)率和純度不高的問(wèn)題，無(wú)法大規(guī)模生產(chǎn)。GNRs的生物無(wú)毒化修飾及共軛靶向分子的連接存在一些困難，且其生物毒性、穩(wěn)定性、體內(nèi)分布代謝等問(wèn)題還有待于進(jìn)一步深入研究。

[1] Chan K P，Gao Y，Goh J X，et al.Exploitingthe protein corona from cell lysate on DNA functionalized gold nanoparticles for enhanced mRNA translation[J].ACS Appl Mater Interfaces，2017，9(12)：10408-10417.

[2] Heidari Z，Salouti M，Sariri R.Breast cancer photothermal therapy based on gold nanorods targeted by covalently-coupled bombesin peptide[J].Nanotechnology，2015，26(19)：195101.

[3] Wang X，Mei Z，Wang Y，et al.Comparison of four methods for thebiofunctionalization of gold nanorods by the introduction of sulfhydryl groups to antibodies[J].Beilstein J Nanotechnol，2017，8：372-380.

[4] Same S，Aghanejad A，Nakhjavani S A，et al.Radiolabeled theranostics：magnetic and gold nanoparticles[J].Bioimpacts Bi，2016，6(3)：169-181.

[5] Fang J，Nakamura H，Maeda H.The EPR effect：Unique features of tumor blood vessels for drug delivery，factors involved，and limitations and augmentation of the effect[J].Adv Drug Deliv Rev，2011，63(3)：136-151.

[6] Weissleder R.A clearer vision forinvivoimaging[J].Nat Biotechnol，2001，19(4)：316-317.

[7] Ye X，Jin L，Caglayan H，et al.Improvedsize-tunable synthesis of monodisperse gold nanorods through the use of aromatic additives[J].Acs Nano，2012，6(3)：2804-2817.

[8] Chou C H，Chen A，Chen C D，et al.Highly efficient，wavelength-tunable，gold nanoparticle based optothermal nanoconvertors[J].J Phys Chem B，2005，109(22)：11135-11138.

[9] 張興霞，周群，龐芬只，等.球型和棒狀金納米粒子的光譜性質(zhì)比較[J].光譜實(shí)驗(yàn)室，2005，22(3)：457-460.

[10] Gao C，Zhang Q，Lu Z，et al.Templated synthesis of metal nanorods in silica nanotubes[J].J Am Chem Soc，2011，133(49)：19706-19709.

[11] Murphy C J，Gole A M，Hunyadi S E，et al.One-dimensional coloidal gold and silver nanostructures[J].Inorg Chem，2006，45(19)：7544-7554.

[12] Kim F，Song J H，Yang P.Photochemical synthesis of gold nanorods[J].J Am Chem Soc，2012，124(48)：14316-14317.

[13] Ye X，Zheng C，Chen J，et al.Using binary surfactant mixtures to simultaneously improve the dimensional tunability and monodispersity in the seeded growth of gold nanorods[J].Nano Lett，2013，13(2)：765-771.

[14] Jana N R，Gearheart L，Murphy C J.Wet chemical synthesis of high aspect ratio cylindrical gold nanorods[J].J Phys Chem B，2001，105(19)：4065-4067.

[15] Abdelmoti L G，Zamborini F P.Potential-controlled electrochemical seed-mediated growth of gold nanorods directly on electrode surfaces[J].Langmuir，2010，26(16)：13511-13521.

[16] Ali M R，Snyder B，Elsayed M A.Synthesis and optical properties of small Au nanorods using a seedless growth technique[J].Langmuir，2012，28(25)：9807-9815.

[17] Zhu X M，F(xiàn)ang C，Jia H，et al.Cellular uptake behaviour，photothermal therapy performanceand cytotoxicity of gold nanorods with various coatings[J].Nanoscale，2014，6(19)：11462-11472.

[18] Niidome T，Yamagata M，Okamoto Y，et al.PEG-modified gold nanorods with a stealth character for in vivo applications[J].J Control Release，2006，114(3)：343-347.

[19] Wan J，Wang J H，Liu T，et al.Surface chemistry but not aspect ratio mediates the biological toxicity of gold nanorodsinvitroandinvivo[J].Sci Rep，2015，5：11398-11414.

[20] Inose T，Oikawa T，Shibuya K，et al.Fabrication of silica-coated gold nanorods and investigation of their property of photothermal conversion[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，484(2)：318-322.

[21] Vigderman L，Khanal B P，Zubarev E R.Functional gold nanorods：synthesis，self-assemblyand sensing applications[J].Adv Mater，2012，24(36)：4811-4841.

[22] Wang J，Wang T T，Gao P F，et al.Biomolecules-conjugated nanomaterials for targeted cancer therapy[J].J Mater Chemi B，2014，2(48)：8452-8465.

[23] Gao W，Ji L，Li L，et al.Bifunctional combined Au-Fe2O3nanoparticles for induction of cancer cell-specific apoptosis and real-time imaging[J].Biomaterials，2012，33(14)：3710-3718.

[24] Li V A，Scialabba C，Vetri V，et al.Near-infrared light responsive folate targeted gold nanorods for combined photothermal-chemotherapy of osteosarcoma[J].ACS Appl Mater Interfaces，2012，9(16)：14453-14469.

[25] Joshi P P，Yoon S J，Hardin W G，et al.Conjugation of antibodies to gold nanorods through Fc portion：synthesis and molecular specific imaging[J].Bioconjug Chem，2013，24(6)：878-888.

[26] Smith D K，Miller N R，Korgel B A.Iodide in CTAB prevents gold nanorod formation[J].Langmuir，2009，25(16)：9518-9524.

[27] Shao X，Agarwal A，Rajian J R，et al.Synthesis andbioevaluation of125I-labeled gold nanorods[J].Nanotechnology，2011，22(13)：135102-135117.

[28] Xiao Y，Hong H，Matson V Z，et al.Goldnanorods conjugated with doxorubicin and cRGD for combined anticancer drug delivery and PET imaging[J].Theranostics，2012，2(8)：757-768.

[29] Morales-Avila E，F(xiàn)erroflores G，Ocampogarcía B E，et al.Multimeric system of99mTc-labeled gold nanoparticles conjugated to c[RGDfK(C)]for molecular imaging of tumor α(v)β(3)expression.[J].Bioconjug Chem，2011，22(5)：913-922.

[30] Xiao Z，Ji C，Shi J，et al.DNA self-assembly of targeted near-infrared-responsive gold nanoparticles for cancer thermo-chemotherapy[J].Angew Chem Int Ed Engl，2012，51(47)：11853-11857.

[31] Wang C，Bao C，Liang S，et al.RGD-conjugated silica-coated gold nanorods on the surface of carbon nanotubes for targeted photoacoustic imaging of gastric cancer[J].Nanoscale Res Lett，2014，9(1)：264-274.

[32] Zhong J，Wen L，Yang S，et al.Imaging-guided high-efficient photoacoustic tumor therapy with targeting gold nanorods[J].Nanomedicine，2015，11(6)：1499-1509.

[33] Tong L，Zhao Y，Huff T B，et al.Gold nanorods mediate tumor cell death by compromising membrane integrity[J].Adv Mater，2007，19(20)：3136-3141.

[34] Book N B，Wang Y，Irudayaraj J.Multifunctional gold nanorod theragnostics probed by multi-photon imaging[J].Eur J Med Chem，2012，48(3)：330-337.

[35] Tuckerschwartz J M，Meyer T A，Patil C A，et al.Invivophotothermal optical coherence tomography of gold nanorod contrast agents[J].Biomed Opt Express，2012，3(11)：2881-2895.

[36] Sun X，Huang X，Yan X，et al.Chelator-free64Cu-integrated gold nanomaterials for positron emission tomography imaging guided photothermal cancer therapy[J].Acs Nano，2014，8(8)：8438-8446.

[37] Zhong Y，Chao W，Ru C，et al.cRGD-directed，NIR-responsive and robust AuNR/PEG-PCL hybrid nanoparticles for targeted chemotherapy of glioblastomainvivo[J].J Control Release，2014，195：63-71.

(2016-08-16 收稿)

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81401444)；華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金資助項(xiàng)目(No.2014QN038)

R454.2,R445

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.03.024

張影影，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：zhangy15090@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：t0317008@163.com