余 沁,任 偉

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016)

1 妊娠期糖尿病診斷

妊娠期糖尿病是指妊娠期發(fā)生任何程度的葡萄糖耐受異常，不包括妊娠前已經(jīng)存在的糖尿病，其診斷首先應(yīng)明確糖尿病高危因素[3]針對有糖尿病家族史、巨大胎兒分娩史、高齡產(chǎn)婦、孕期體重增長過多、過快、PCOS患者等相關(guān)人群重點(diǎn)篩查，孕 24～28 周時(shí)進(jìn)行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)進(jìn)行糖尿病篩查，以便提高妊娠期糖尿病診斷率，為及早干預(yù)，預(yù)防不良-妊娠結(jié)局。其次應(yīng)排除妊娠前已存在糖尿病，如果FPG≥7.0 mmol/L，或 HbA1C≥6.5%,或隨機(jī)血糖 >11.1 mmol/L 且有癥狀則考慮為孕前糖尿病合并妊娠。妊娠期間采用75 g葡萄糖負(fù)荷進(jìn)行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)采納ADA標(biāo)準(zhǔn)為GDM新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：FPG ≥ 5.1 mmol，1 h血糖≥10mmol/L，2 h血糖≥ 8.6 mmol/L。

2 妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制

妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及多個(gè)方面，如胰島素抵抗、細(xì)胞因子參與、基因多態(tài)性等。

2.1 GDM多因素引起疾病

近年研究發(fā)現(xiàn),GDM可能是多因素引起的疾病，經(jīng)典的觀點(diǎn)[5]認(rèn)為,孕期胎盤生乳素、催乳素、腎上腺糖皮質(zhì)激素及孕激素等拮抗胰島素激素水平的升高及其造成的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，以至于需要胰腺B細(xì)胞分泌更多的胰島素以滿足機(jī)體對血糖的控制，當(dāng)胰腺功能不能代償時(shí)，便發(fā)生妊娠期糖尿病。細(xì)胞因子參與包括炎性因子(C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子 -α、白介素)、脂肪細(xì)胞因子(脂肪細(xì)胞分泌的一些因子如內(nèi)臟脂肪素、抵抗素、脂聯(lián)素)等均與GDM的發(fā)生有關(guān)[6]。

2.2 細(xì)胞因子參與方面

有研究[7]發(fā)現(xiàn)CMPF(3-羧基-4甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸 )是預(yù)測GDM患者β細(xì)胞功能及高血糖的潛在關(guān)鍵因子，可能對于GDM患者代謝狀態(tài)改善有幫助。基礎(chǔ)研究表明，CMPF通過OAT3進(jìn)入β細(xì)胞后可引起線粒體功能受損，減少葡萄糖誘導(dǎo)的ATP積累，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)，最終減少胰島素的生物合成，而通過OAT3因子阻斷劑可阻止CMPF誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能障礙。因此，CMPF作為β細(xì)胞功能障礙和GDM間的一個(gè)紐帶，可用作治療靶標(biāo)。

2.3 基因異常與遺傳易感性、飲食結(jié)構(gòu)不良等相關(guān)

Aiwu Shi等[8]發(fā)現(xiàn)維生素D影響著β胰島細(xì)胞功能及參與影響妊娠期糖尿病中胰島素抵抗，但維生素D信號通路異常時(shí)導(dǎo)致缺乏或供應(yīng)不足可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)病率增加，MojibianM等[9]隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充VD可降低GDM的發(fā)生率。更多研究需用于進(jìn)一步探索。

3 控制血糖對遠(yuǎn)期及近期孕婦及胎兒的影響

GDM患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加,可導(dǎo)致本次妊娠母體剖腹產(chǎn)，引產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，子癇前期、妊娠期高血壓、難產(chǎn)、羊水生成過多、肩難產(chǎn)、生產(chǎn)時(shí)陰道損傷、剖宮產(chǎn)率升高等以及其他合并癥。對新生兒而言，嬰兒圍生期死亡率升高(波動在1.89%～4.8%，而健康孕婦的新生兒死亡率僅0.79%，較之大大降低)，此外胎兒宮內(nèi)生長遲緩、低血糖發(fā)生率、巨大兒[10](GDM孕產(chǎn)下巨大兒的幾率為15%～45%，大于血糖正常妊娠產(chǎn)婦的3倍)、較正常嬰兒五倍的嚴(yán)重低血糖發(fā)病率以及兩倍的新生兒黃疸發(fā)病率、新生兒呼吸窘迫等的發(fā)生率升高。GDM通常隨妊娠結(jié)束而終止；然而，這些患者及其后代遠(yuǎn)期不良影響卻仍存在。與患者本人而言，孕產(chǎn)婦高血糖癥會增加肥胖、糖尿病、心血管疾病發(fā)生率的重要的因素,其中35%～50%在隨后的妊娠中可能復(fù)發(fā)GDM[11]，進(jìn)一步發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高于正常妊娠婦女7倍[12]。母親患有妊娠患糖尿病還會影響子女甚至其子女的后代的健康。對于后代發(fā)生肥胖、心血管疾病及2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，15～19歲時(shí)超重及肥胖的比例為58%，而非GDM母親的同齡人僅為17%，其發(fā)生糖耐量異常風(fēng)險(xiǎn)升高[5](母體妊娠期間血糖每升高1 mmol/l，后代20～24歲發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加1.62%)。Ben-Haroush等研究[13]表明母親患有GDM，其子代發(fā)生2型糖尿病的幾率較正常者風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Farrar等[14]指出，GDM是妊娠中流產(chǎn)及胎兒畸形的高危因素，嚴(yán)格控制孕早期血糖水平，可明顯減少上述疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

4 妊娠期糖尿病的管理

妊娠期糖尿病血糖控制標(biāo)準(zhǔn)[15]為：治療目標(biāo)達(dá)到血糖正?；?空腹血糖 <5.3 mmol/L,餐后1 h血糖 <7.8 mmol/L,餐后2 h血糖 <6.7 mmol/L。控制血糖的方式主要有飲食調(diào)節(jié)、合理運(yùn)動、口服藥物和運(yùn)用胰島素治療等。

4.1 首先選擇飲食控制及運(yùn)動為主

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，特別是大塊肌肉的運(yùn)動可增加葡萄糖攝取及改善胰島素抵抗，對于餐后血糖控制更為有效，運(yùn)動以中低強(qiáng)度運(yùn)動量為主，宜在飯后1小時(shí)進(jìn)行，每周運(yùn)動時(shí)間大于150 min[16]。飲食方面可加強(qiáng)糖尿病飲食的宣傳教育，能量以保證需求，避免體重過多過快增長，另一方面需以不發(fā)生饑餓性酮癥為前提，每日定量定時(shí)、少食多餐。同時(shí)嚴(yán)格的監(jiān)測血糖變化，當(dāng)血糖控制未達(dá)標(biāo)時(shí)可選擇口服藥物治療及胰島素治療。

4.2 口服藥物治療較胰島素治療似乎更吸引人

其具有簡單易操作、方便等優(yōu)點(diǎn)，其使用的前提應(yīng)該建立在獲得好的孕婦收益及胎兒并發(fā)癥減少的基礎(chǔ)上，現(xiàn)臨床上常用的口服藥物包括二甲雙胍及格列本脲，研究[17]表明格列本脲有增加巨大胎兒發(fā)生率和新生兒低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍對于產(chǎn)婦的體重增加與妊娠高血壓方面表現(xiàn)出了益處，但對于胎兒的結(jié)果來說卻增加了早產(chǎn)和新生兒低血糖癥的發(fā)病率，更重要的是二甲雙胍可通過胎盤，是否具有致畸性尚不清楚。且服降糖藥物在我國尚未被正式批準(zhǔn)用于妊娠糖尿病的治療。

4.3 胰島素治療相對安全

胰島素為大分子物質(zhì)，不易通過胎盤，是我國批準(zhǔn)用于妊娠期糖尿病的選擇。常用胰島素有胰島素類似物、人胰島素，前者較后者達(dá)峰時(shí)間短一半，峰值血漿濃度高近一倍的優(yōu)點(diǎn)，可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)和改善代謝控制[18]。徐麗珍等通過隨機(jī)對照試驗(yàn)[19]表明早期使用胰島素治療組，其胎兒窘迫、巨大兒的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均較妊娠后期使用者降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其原因可能由于早期控制血糖使胰島B細(xì)胞的功能得以恢復(fù)，后期胰島素的分泌較前改善，使代謝狀態(tài)得到改善，降低了GDM患者及其胎兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，因此GDM應(yīng)早期啟動胰島素控制血糖。

常用胰島素治療方式包括每日人胰島素類似物多次皮下注射治療(MDI)及持續(xù)皮下泵(CISS)治療。MDI由三餐前短效胰島素和中效基礎(chǔ)胰島素模擬生物模式組成，CISS則應(yīng)用短效胰島素類似物通過胰島素泵起作用。胰島素泵[20]是通過導(dǎo)管及皮下埋置針頭持續(xù)皮下注射短效胰島素，其最早是上世紀(jì)60年代初發(fā)明，在80年代早期，胰島素泵在1型糖尿病患者中廣泛應(yīng)用。隨著反復(fù)復(fù)雜的改進(jìn)，胰島素泵的功能及安全性得到了極大的提高，能更高效、協(xié)調(diào)的控制血糖。多個(gè)輸液器類型的可用性，各種導(dǎo)管的長度，和無內(nèi)胎的泵(如輸液器、儲層綜合)提高了泵治療的可接受性，使泵的使用更加廣泛[20]。妊娠期由于胎盤等激素的作用，患者血糖變化有空腹血糖低,餐后易出現(xiàn)高血糖等變化[21]，相比較兩種給藥方式，CISS給藥方式更符合生理分泌模式，模擬胰島素的基礎(chǔ)分泌及進(jìn)餐時(shí)的脈沖式分泌，使空腹血糖、基礎(chǔ)血糖水平達(dá)到良好控制[22],且泵入劑量可調(diào)整，具有更精細(xì)的調(diào)控區(qū)間，及時(shí)給予餐前負(fù)荷量、補(bǔ)充所需的外源性胰島素,控制餐后高血糖，減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，減少黎明現(xiàn)象的發(fā)生，且胰島素總用量較MDI減少[23]。Diane Farrar1等通過薈萃分析研究顯示使用CISS的患者達(dá)到更低的糖化血紅蛋白且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)[24]。我國盧樂等[25]選擇76例GDM患者隨機(jī)分為兩組,CSII組為治療組,MDI組為對照組。結(jié)果顯示CSII組血糖控制達(dá)標(biāo)天數(shù)、低血糖發(fā)生率較對照組少，妊娠并發(fā)癥如早產(chǎn)、羊水過多、妊娠期高血壓均比對照組低，得出胰島素泵治療效果較傳統(tǒng)多次注射效果更佳的結(jié)論。Farrar D等通過薈萃分析[26]發(fā)現(xiàn)，胰島素泵治療下剖宮產(chǎn)率降低。MDI治療配置簡單，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)低，但患者常根據(jù)餐前血糖調(diào)整胰島素用量可能導(dǎo)致血糖波動大，但仍有相關(guān)文獻(xiàn)[26]表明MDI與CSII治療下，妊娠期高血壓、妊娠后2型糖尿病發(fā)病率及嚴(yán)重新生兒并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯差異。

5 展望

妊娠期糖尿病(GDM)為懷孕期間任何程度上葡萄糖耐受不良，其發(fā)病與眾多圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。GDM的管理旨在嚴(yán)格控制血糖，減少這種不利的新生兒和妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前妊娠期糖尿病血糖管理更多依賴于胰島素治療，結(jié)合妊娠期血糖水平變化較大，若以MDI方式控制血糖，根據(jù)檢測血糖結(jié)果加大餐前劑量易加大低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如果為避免低血糖發(fā)生減少胰島素用量則可能導(dǎo)致血糖控制欠佳，胰島素泵治療根據(jù)個(gè)體化預(yù)置不同的基礎(chǔ)率和按需要給予餐前劑量，具有穩(wěn)定控制血糖及降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)治療，可以減少不良妊娠分娩結(jié)局的長短期風(fēng)險(xiǎn)，減少家庭及社會負(fù)擔(dān)，獲得全方位的效益。但據(jù)統(tǒng)計(jì)[27]胰島素泵的使用在美國等發(fā)達(dá)國家較多見，發(fā)展中國家少見，目前還不清楚的原因，但可能是由于保守，成本和缺乏有效性和安全性的證據(jù)。CISS相較MDI的遠(yuǎn)期獲益方面仍需進(jìn)一步探索。

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