楊洋，羅映，陶濤，李小剛

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

腦微出血的研究進展

楊洋，羅映，陶濤，李小剛

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)是由于腦小血管受損后，血液或含鐵血黃素沉積在血管周圍，形成的磁共振(MRI)下可見的微小病灶，與腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)病變，血管周圍間隙，腦萎縮共同組成腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要表現(xiàn)形式。腦微出血的血管損傷機制主要包括淀粉樣血管病變和高血壓性血管病變，主要發(fā)生在健康老年群體及癡呆患者中。由于病灶微小，其臨床表現(xiàn)多樣，早期多無明顯臨床表現(xiàn)，后期多出現(xiàn)癡呆、精神行為異常、步態(tài)障礙等，甚至增加腦出血風險，出現(xiàn)急性腦卒中表現(xiàn)。近年來，由于影像學技術(shù)的發(fā)展，腦微出血越來越得到研究者的關(guān)注?，F(xiàn)就腦微出血相關(guān)病理機制、臨床表現(xiàn)、影像學特征及預后做一綜述。

腦微出血；腦淀粉樣血管病變；磁共振；認知功能障礙；神經(jīng)精神癥狀

腦小血管主要包括管徑在50～400μm的小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管[1]，在高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖等危險因素長期作用下，腦小血管受損并發(fā)生相關(guān)病理改變。腦微出血(cerebralmicrobleeds，CMB)是老年群體中發(fā)病率較高的腦小血管病之一，在無認知障礙的老年人中發(fā)病率已經(jīng)高達11.1%～23.5%，在80歲以上的老年人中可高達38.3%[2-3]，而在發(fā)生中風的患者中，其發(fā)病率已高達50%～67%[4-5]。其病理機制主要包括高血壓性腦血管病變和淀粉樣腦血管病變。由于腦微出血病灶小，發(fā)病初期癥狀輕微或是無臨床表現(xiàn)，多于晚期出現(xiàn)認知功能減退、癡呆、精神心理癥狀等表現(xiàn)，影像學檢查因不同的MR參數(shù)及序列呈現(xiàn)不同的敏感性及形態(tài)學表現(xiàn)。腦小血管病目前無特異治療方法，其長期預后并不理想，極大增加癥狀性腦出血風險。

1 病理機制

CMB的發(fā)生主要是血腦屏障破壞致紅細胞滲出、損傷小血管破裂致微血腫形成、破裂處二次血栓形成可造成血管阻塞形成梗死，進而破壞血管周圍組織，因此，CMB象征著腦小血管病(cerebral smallvessel disease，CSVD)病理改變的重要轉(zhuǎn)折點[6]。其主要病理機制包括：高血壓相關(guān)性腦血管病變和淀粉樣腦血管病變，與兩者相關(guān)的CMB分別主要集中在腦實質(zhì)深部和腦葉皮質(zhì)區(qū)域[7]。

小動脈粥樣硬化是高血壓性腦血管病變的主要表現(xiàn)形式，是老年人群中非常普遍的病理改變，在以社區(qū)人群為基礎的大型研究中，Arvanitakis等[8]發(fā)現(xiàn)小動脈粥樣硬化發(fā)病率高達54%，并且與血管危險因素高度相關(guān)，其嚴重程度與認知功能障礙的嚴重程度呈正相關(guān)。Charidimou等[9]在腦小血管病相關(guān)研究的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，75%的患者有小動脈硬化。其嚴重程度隨著年齡逐漸增加，且高血壓、糖尿病、吸煙等相關(guān)危險因素可加快其進展。小動脈硬化主要累及管徑小于50μm的深穿支微小血管[1]，受累的小動脈、微小動脈及毛細血管管壁平滑肌細胞缺失、內(nèi)膜損傷、微動脈瘤形成、破裂，紅細胞可經(jīng)破裂的微動脈瘤或破壞的血腦屏障滲出到血管周圍，形成MRI或顯微鏡下可見的CMB病灶。與小動脈硬化相關(guān)的CMB主要發(fā)生在深部腦組織，如基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干和小腦[10]。

淀粉樣腦血管病變(cerebralamyloid angiopathy，CAA)是由于β淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜、皮質(zhì)等部位的中小血管、微小血管、毛細血管管壁所致的血管損傷性病理改變，是腦葉皮質(zhì)CMB發(fā)生的主要原因[1]。β淀粉樣蛋白沉積在血管壁引起管壁緊密連接蛋白丟失，血腦屏障通透性增加，紅細胞經(jīng)破壞的血腦屏障滲出并沉積在血管周圍組織，由巨噬細胞吞噬分解為含鐵血黃素，含鐵血黃素具有較高的順磁性，在MRI上呈低信號改變。研究證實，CAA幾乎存在于所有癡呆或認知功能損傷的患者，同時存在于大部分的健康老年人群中。多項關(guān)于CAA與認知功能障礙的研究提示，CAA在整個老年群體中發(fā)病率高達63.5%～85%，在癡呆患者和非癡呆患者發(fā)病率分別為77.1%～94%和57.3%～77.8%[11-13]，是導致年齡相關(guān)認知功能減退的獨立危險因素[11]。與CAA相關(guān)的CMB病灶主要分布在腦葉皮質(zhì)和海馬等區(qū)域，與認知功能障礙密切相關(guān)[10]。

2 影像學表現(xiàn)

CMB在MRI上呈圓形或橢圓形黑色低信號影，直徑2～5 mm，也可達10 mm，病灶在T1、T2加權(quán)相無高信號表現(xiàn)，并由周圍腦實質(zhì)覆蓋一半以上，且存在“盛開效應”，即病灶在T2加權(quán)梯度回波序列(gradient-recalled echo，T2-GRE)成像較自旋回波序列(spin-echo，SE)成像更大、更明顯[7]。在一些以人群為基礎的大型研究中，MRI參數(shù)的選擇可能直接影響CMB發(fā)病率的研究[3]。T2-GRE和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)序列是檢測CMB較為敏感且常用的MR序列[14]，根據(jù)病灶的分布情況可分為三類[15]：(1)腦葉CMB：分布在大腦皮層、皮質(zhì)下灰白質(zhì)交界、皮質(zhì)下白質(zhì)；(2)大腦深部CMB：分布在基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)、內(nèi)囊、外囊和丘腦；(3)后顱窩(幕下結(jié)構(gòu))CMB：分布在腦干和小腦。關(guān)于CMB病灶大小，很多學者并不建議一個絕對的診斷標準，因為MR場強和序列參數(shù)對病灶大小本身就存在一定影響。

雖然T2-GRE序列檢測CMB的敏感性和特異性較高，但在Fazekas等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)，有20多個經(jīng)病檢證實的CMB病灶在T2-GRE MRI呈陰性，因此，傳統(tǒng)的MRI在檢測和診斷CMB尚存在著一定缺陷。近年來，三維MRI得到廣泛關(guān)注，由于其更薄的影像層面和更高的空間分辨率，相較傳統(tǒng)二維MRI，對CMB的檢出率更高。在不同切面厚度的研究中，CMB在1.5 mm厚度參數(shù)的MR中檢出率是5.0 mm的兩倍[16]，磁場強度對CMB的診斷也存在影響，3.0T及以上的場強檢出率較1.5T明顯增高[17]，而圖像的后期處理也可使CMB病灶和周圍正常腦組織對比度增加，便于診斷[14]。

CAA在CMB發(fā)展中起重要作用，嚴重影響老年患者認知功能及相關(guān)神經(jīng)功能，但既往研究中CAA的診斷大多是依據(jù)尸檢或腦組織病理活檢，臨床可行性低。van Rooden等[18]利用7.0T MRI在死亡患者的腦組織中檢測出CAA病灶，該檢查臨床可行性高，有望用于活體的CAA檢測，也可早期發(fā)現(xiàn)CAA病灶及嚴重程度，及時干預其進展。Sabri等[19]通過使用SPECT和PET-CT進行神經(jīng)功能影像學檢查，發(fā)現(xiàn)PET-CT的局部區(qū)域糖代謝減低和SPECT的灌注減低區(qū)域可能與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，這些功能性改變區(qū)域在MR上并未出現(xiàn)CMB病灶，因此利用SPECT的腦血流變化的三維評估，可能有望在CMB出現(xiàn)之前檢測出發(fā)病早期的認知功能障礙。通過纖維重建影像技術(shù)對全腦或局部區(qū)域進行纖維束重建也可早期評估CAA和神經(jīng)功能情況，以及追蹤疾病進展及預后[20]。

3 臨床表現(xiàn)

CMB通常被認為是無癥狀CSVD的生物標志之一，近年來的數(shù)據(jù)顯示其與認知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀等有密切關(guān)系，但具體機制尚不清楚。CMB臨床表現(xiàn)主要取決于病灶數(shù)量及部位。

3.1 CMB與認知功能障礙 CSVD已經(jīng)成為認知功能下降的主要原因，既往許多研究證實腔隙和腦白質(zhì)病變與認知功能障礙的相關(guān)性，近年來，CMB與認知功能損傷的相關(guān)性逐漸受到學者的重視。在鹿特丹的一個基礎人群的前瞻性研究中，Akoudad等[21]發(fā)現(xiàn)CMB的數(shù)量及分布與認知功能障礙和癡呆有密切關(guān)系。在控制多變量因素后，研究結(jié)果提示4個以上CMB病灶的存在與癡呆風險增加密切相關(guān)，且病灶數(shù)目與認知功能障礙呈正相關(guān)。腦葉CMB病灶主要與執(zhí)行功能、信息處理過程和記憶功能受損相關(guān)；而大腦深部或者幕下的CMB病灶主要影響運動速度。Hilal等[22]在新加坡的一項癡呆流行病學研究中發(fā)現(xiàn)，2個及以上CMB病灶的存在與認知功能損傷有關(guān)，而僅有1個CMB病灶對認知功能無明顯影響，且這種相關(guān)性獨立于其他腦小血管病，如腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變。van Norden等[23]發(fā)現(xiàn)，在控制腔隙、腦白質(zhì)病變等相關(guān)因素后，額葉、顳葉和深部的CMB數(shù)量與整體認知功能、精神運動速度和注意力密切相關(guān)，因此推測CMB可能通過破壞病灶周圍微結(jié)構(gòu)直接影響認知功能，而非簡單的反映其他小血管病的存在，更加證實CMB與認知功能障礙的相關(guān)性。在Poels等[24]的研究中，CMB病灶越多(尤其是5個及以上)，MMSE評分越低，整體認知功能、信息處理速度、運動速度、執(zhí)行功能測評結(jié)果越差。但是在一些白人群體的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)CMB與認知功能損傷的相關(guān)性[25]。

3.2 CMB與神經(jīng)精神癥狀 近年來的相關(guān)研究不斷提出CMB，尤其是腦葉CMB可能成為提示卒中后抑郁風險和進展的新指標[26-27]。在Xu等[28]的研究中，相關(guān)神經(jīng)精神癥狀主要包括抑郁、脫抑制、易激、焦慮、淡漠、睡眠障礙、食欲改變等，而不同部位及數(shù)量的CMB病灶相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀不同。多發(fā)CMB病灶與較高的整體神經(jīng)精神癥狀評分有獨立相關(guān)性，且主要體現(xiàn)在抑郁和脫抑制；而1個CMB和無CMB病灶的參與者主要表現(xiàn)在淡漠和食欲改變的不同。發(fā)生在腦葉的CMB主要與抑郁和興奮癥狀相關(guān)，而深部CMB主要與抑郁相關(guān)。Tang等[29]的研究中，急性缺血性卒中后3個月出現(xiàn)情緒不穩(wěn)的患者占14.3%，而這些患者相較于無癥狀的患者全腦CMB病灶明顯更多，且更易在丘腦發(fā)現(xiàn)CMB病灶，通過多變量分析，丘腦的CMB病灶在卒中后情緒不穩(wěn)的進展中起著重要作用。腦小血管病相關(guān)的皮層下血管性認知功能下降的患者常出現(xiàn)幻覺、妄想、抑郁、焦慮、淡漠、易怒、異常行為、夜間行為、食欲改變等12種神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀中淡漠發(fā)病率最高(40.2%)，其次為抑郁(39.6%)、易怒(36.2%)[30]。

3.3 CMB與步態(tài)障礙 既往研究發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變對步態(tài)均有不良影響，de Laat等[31]通過多變量分析，發(fā)現(xiàn)CMB與步態(tài)障礙有著獨立的相關(guān)性。CMB病灶數(shù)目越多，步態(tài)障礙越嚴重，尤其是額葉、顳葉和基底節(jié)區(qū)、丘腦的CMB，主要表現(xiàn)在步長更短、雙腳支撐時間更長以及步速減慢等。Reijmer等[20]通過全腦網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)重建，證實腦淀粉樣血管病變越嚴重，全腦整體網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)越差，相應的MR上CMB數(shù)量越多，患者的處理速度、執(zhí)行功能、步態(tài)障礙等評估結(jié)果越差。有研究證實，在控制心血管危險因素及其他腦小血管病的條件下，CMB的存在與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的破壞有明顯相關(guān)性，CMB的存在可能反映整個大腦的病理變化，即使在影像學上表現(xiàn)為單個CMB的存在[32]。而在以上研究中明顯的認知功能障礙和神經(jīng)精神癥狀都與多發(fā)CMB相關(guān)，說明CMB引起臨床表現(xiàn)在數(shù)量上可能存在一定的門檻效應，有待證實。

4 防治及預后

CMB在老年人中非常常見，常常與其他腦小血管病并存，成為引起癡呆的常見原因，嚴重威脅老年人的健康狀況及生活質(zhì)量，深部或幕下CMB與心血管事件相關(guān)的死亡風險密切相關(guān)，數(shù)目越多，死亡風險越大[33]。CMB的發(fā)生與心血管危險因素密切相關(guān)，如高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病等，同時與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變等腦小血管病具有一定相關(guān)性，而年齡是CMB的獨立危險因素，與CMB發(fā)病率呈正相關(guān)[4，7]。Hilal等[22]發(fā)現(xiàn)75歲以上與60～64歲老年人群相比，CMB發(fā)病率從28.6%上升至35.7%。防治CMB的關(guān)鍵在于危險因素的控制，但目前尚無相關(guān)研究證實控制危險因素對CMB的預防作用。

CMB的存在極大的增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風險。伴有CMB的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓是極具挑戰(zhàn)的治療措施，亟待研究。Tsivgoulis等[34]的一項Meta分析提出，CMB的存在極大增加了溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的風險。伴有10個以上CMB病灶的急性缺血性卒中患者溶栓后出血風險高達50.0%，因此伴有CMB的急性缺血性卒中患者應進行相應的溶栓后出血風險分層評估，以選擇合適的治療方案，尤其是CMB數(shù)量大于10個的患者應慎重選擇溶栓治療。Charidimou等[35]也發(fā)現(xiàn)伴有CMB的急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血事件及不良預后的發(fā)生率較無CMB的患者明顯增高。有研究證實CMB可增加長期抗凝治療的房顫患者腦出血風險，因此針對有CMB的房顫患者，應強調(diào)新型抗凝劑的使用，以減少出血風險[36]。長期接受阿司匹林或者氯吡格雷抗栓治療的患者，CMB發(fā)病率明顯增加[37-38]。降脂治療是心腦血管病的常規(guī)治療，但對于合并CMB的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，他汀類降脂藥的使用可能增加腦出血風險[39]，應慎用。

CMB與多種臨床疾病密切相關(guān)，尤其是認知功能下降和癡呆，其臨床診治和預后在各種心腦血管疾病具有重要意義，研究CMB的病理生理機制及防治成為我們亟待解決的問題。

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R743.34

A

1003—6350（2017）09—1474—04

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2016-12-27)

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