谷雨 毛敏

·綜述與講座·

植物固醇的研究現(xiàn)狀

谷雨 毛敏

植物固醇存在于幾乎所有的植物細(xì)胞中，在人體腸道內(nèi)吸收率很低，正常人群適量攝入可以降低血清膽固醇及LDL的濃度。植物固醇血癥是一種常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為黃瘤、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及一些血液系統(tǒng)癥狀。固醇吸收抑制劑依折麥布可以有效降低植物固醇血癥患者體內(nèi)固醇水平，改善相關(guān)癥狀。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)植物固醇的研究現(xiàn)狀作一綜述。

植物固醇；膽固醇；低密度脂蛋白；植物固醇血癥

植物固醇(Phytosterols)又稱為植物甾醇，屬于植物性甾體化合物，是植物細(xì)胞的重要組成部分，是植物中的正?；钚猿煞?。它的主要成分包括谷固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇和相應(yīng)的烷醇等[1-3]。植物固醇廣泛存在于多種食品中，如植物油[玉米油、油菜(油菜籽)油、大豆油、和向日葵籽油]，堅(jiān)果，種子和谷物中。最主要的植物固醇食物來(lái)源包括植物油、人造黃油、堅(jiān)果、谷物和谷物產(chǎn)品(如面包)以及蔬菜[2,3]。在西方人的飲食中,植物固醇的平均日攝入量約為300 mg。而我國(guó)居民日均植物固醇的攝入量約為322.41 mg，其中谷類食物和植物油類各提供約40%的膳食植物固醇，其他類食物提供的比例較小[4]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)植物固醇的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 植物固醇的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

植物固醇以環(huán)戊烷全氫菲為主架結(jié)構(gòu)，其含有醇基，與膽固醇在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是位于C24上增加了某些側(cè)鏈，如谷固醇在C24上增加—個(gè)乙基，菜油固醇在C24上增加一個(gè)甲基，而豆固醇與谷固醇的區(qū)別是C22上是一個(gè)雙鍵[5]。植物固醇通常為片狀或粉末狀白色固體，熔點(diǎn)較高，如豆固醇熔點(diǎn)167～170℃；在高溫條件下可發(fā)生分解和升華。植物固醇的理化性質(zhì)主要表現(xiàn)為疏水性，但由于本身帶有羥基，故又兼具親水性，所以植物困醇具有乳化性。植物固醇的相對(duì)密度略大于水，它不溶于水、酸和堿，微溶于丙酮和乙醇，可溶于多種有機(jī)溶劑，如乙醚、苯、氯仿等[6]。

2 植物固醇與膽固醇代謝

與膽固醇約50%的腸道吸收率相比，植物固醇的腸道吸收效率很低(小于2%)。血清中植物固醇濃度較低，小于24 μmol/L (<1.0 mg/dl)。在循環(huán)中，植物固醇與膽固醇都有著相似的脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，他們主要通過(guò)低密度脂蛋白(LDL)(約70%～80%)，高密度脂蛋白(HDL)顆粒(約20%～30%)的形式在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。具體來(lái)說(shuō)，正常成人，及體重正常，葡萄糖水平調(diào)節(jié)較好，無(wú)需胰島素治療的2型糖尿病患者，及輕至中度高膽固醇血癥和甘油三酯正常人群中，菜油固醇和谷固醇分別經(jīng)以下不同的脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)：7%～9%經(jīng)極低密度脂蛋白(VLDL)，3%～4%經(jīng)中間密度脂蛋白(IDL)，59%～61%經(jīng)低密度脂蛋白(LDL)，27%～30%經(jīng)高密度脂蛋白。植物固醇與膽固醇在組織和血清中的含量比例基本相同[7]。植物固醇具有干擾膽固醇代謝的作用。小劑量的植物固醇就可以降低血清膽固醇及LDL的濃度，從而達(dá)到影響膽固醇代謝的作用。但從日常食物中攝入的植物固醇量過(guò)小，無(wú)法起到影響膽固醇代謝的作用。這就是為何將植物固醇作為保護(hù)心血管健康飲食的一部分加入到食物和食品添加劑中，可以通過(guò)非藥物途徑獲得降低血清膽固醇和LDL的顯著效果的原因。不論性別，年齡，種族以及體重，飲食的情況，甚至加入他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者，攝入2 g/d植物固醇可以顯著降低LDL 8%～10%[8]。另有臨床研究表明，每天使用3～4.2 g植物固醇可以平均降低血清LDL-C 15.4%[9]?，F(xiàn)已提出了幾種外源性植物固醇攝入對(duì)膽固醇代謝的影響機(jī)制假說(shuō)。包括脂質(zhì)的混合微團(tuán)取代膽固醇(脂質(zhì)微團(tuán)假說(shuō))，對(duì)NPC1L1蛋白(NiemannPick C1 Like 1 Protein)表達(dá)的影響、或者對(duì)ATP結(jié)合盒(主要是ABCG5和ABCG8)的轉(zhuǎn)運(yùn)的影響促進(jìn)膽固醇回流入腸腔從而減少膽固醇吸收、或者降低膽固醇的再酯化速率等，增加膽固醇從體內(nèi)的代謝移除。各種機(jī)制中目前僅脂質(zhì)微團(tuán)對(duì)NPC1L1蛋白表達(dá)影響的假說(shuō)得到證據(jù)證實(shí)。因?yàn)楝F(xiàn)有的相關(guān)動(dòng)物和人體研究證實(shí)，外源性植物固醇的攝入不能激活影響腸內(nèi)膽固醇代謝的基因。腸道內(nèi)有脂質(zhì)的混合微團(tuán)，包含膽汁酸的球狀聚集體，脂肪酸，甘油單酯和溶血磷脂等。他們充當(dāng)飲食和膽汁中膽固醇(和植物固醇/植物甾烷醇等非膽固醇甾醇)通過(guò)腸道粘膜屏障擴(kuò)散到腸道表面的載體。而這種轉(zhuǎn)運(yùn)作用需要NPC1L1蛋白完成，且植物固醇和膽固醇的吸收過(guò)程均需要NPC1L1蛋白參與[10]。Nissinen等[11]在健康受試者關(guān)于腸道內(nèi)植物甾烷醇酯灌注實(shí)驗(yàn)研究表明，高濃度的植物甾烷醇可減低膽固醇微團(tuán)的溶解度，使其在腸道內(nèi)的吸收降低，從而起到降低體內(nèi)膽固醇的作用。

國(guó)外一些針對(duì)正常人群、2型糖尿病患者和超重人群VLDL、IDL及LDL載脂蛋白(apo)B-100和HDL apo AI的動(dòng)力學(xué)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，植物固醇可以抑制血糖控制不佳的2型糖尿病患者及超重人群LDL apo B-100傳輸速率。這可能是由于LDL受體敏感性被上調(diào)，機(jī)體對(duì)其代謝增加而吸收減少所引起的。不過(guò)該假設(shè)仍需更大規(guī)模人群試驗(yàn)來(lái)證明[12]。有研究表明，植物固醇可以通過(guò)減少脂蛋白吸收而影響餐后血脂代謝。健康的成人消耗植物甾烷醇3～4 g/d，對(duì)餐后血中三酰甘油、乳糜微粒及VLDL濃度及峰值時(shí)間沒(méi)有影響，對(duì)維生素E、β胡蘿卜素等脂溶性物質(zhì)的吸收也沒(méi)有影響。植物固醇僅降低LDL濃度，對(duì)LDL顆粒大小并無(wú)影響[13]。

3 植物固醇血癥

四十年前，Bhattacharyya等[14]第一次描述了植物固醇血癥，為一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征在于飲食中植物甾醇的吸收增加以及體內(nèi)植物甾醇的蓄積。人體幾乎不會(huì)吸收植物固醇，對(duì)植物甾烷醇的吸收比植物固醇更低。正常人的血液中，植物固醇濃度介于0.3～1.7 mg/dl，除非存在某些異常情況，才可能出現(xiàn)高植物固醇血癥。植物固醇血癥也稱為谷固醇血癥，患者通常表現(xiàn)為體內(nèi)植物固醇的血漿濃度高出正常值30～100倍?；駻BCG5和ABCG8位于人類染色體2p21上，約60 kb，兩者均含有13個(gè)外顯子，其純合子或復(fù)合雜合突變型分別編碼的甾醇苷-1蛋白和甾醇苷-2蛋白，可以減少腸道內(nèi)植物固醇的吸收和增加其通過(guò)膽汁排泄。如果任何一個(gè)基因發(fā)生問(wèn)題導(dǎo)致基因缺陷，都可能引起遺傳性的植物固醇血癥[15]。植物固醇血癥的臨床表現(xiàn)包括黃瘤病、早期動(dòng)脈粥樣硬化、溶血性貧血和巨血小板減少癥。地中海性細(xì)胞增多癥和大血小板減少癥已被確定為植物固醇血癥在血液系統(tǒng)的表現(xiàn)。裂口紅細(xì)胞貧血、大血小板、脾腫大以及異常出血可以相關(guān)聯(lián)，并且血液系統(tǒng)表現(xiàn)可以是唯一的植物固醇血癥的臨床體征[16]。

3.1 黃瘤病 植物固醇血癥導(dǎo)致的黃瘤病主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性黃瘤，其臨床表現(xiàn)為四肢伸側(cè)如跟腱、指(趾)伸肌腱、肘、膝等處扁平或隆起的圓形堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)，黃色或深褐色，單發(fā)或多發(fā)。之所以黃瘤病易發(fā)生在四肢伸側(cè)，是因?yàn)檩p微的創(chuàng)傷就會(huì)導(dǎo)致黃瘤病的發(fā)展。因此，雖然黃瘤病可能在青少年時(shí)期就會(huì)出現(xiàn)，但是在家族性高膽固醇血癥和植物固醇血癥的嬰幼兒患者中，很少見到有黃瘤病的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)有嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的植物固醇血癥患者也會(huì)有黃瘤病的表現(xiàn)。黃瘤病的外周血管周圍存在富含脂質(zhì)的淋巴細(xì)胞和組織樣細(xì)胞，其脂質(zhì)易發(fā)生溶解，呈現(xiàn)泡沫樣改變，即為黃瘤的主要成分。其發(fā)生的機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期階段類似。發(fā)生在眼瞼部位的瞼黃病之前被認(rèn)為只是一種美容損傷，然而近期的前瞻性研究顯示，它與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加和平均壽命的減少密切相關(guān)[17]。但在一些植物固醇血癥患者中，隨著體內(nèi)血漿膽固醇水平減低后，黃瘤有時(shí)會(huì)完全消失，即便其體內(nèi)植物固醇水平仍然較高。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 一些植物固醇血癥的患者發(fā)展為早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心源性猝死的年齡較小，甚至有5歲的患者報(bào)道[18]；而另一些患者，即使是同一個(gè)植物固醇血癥家族的患者，卻沒(méi)有任何該疾病的癥狀。血漿膽固醇水平和植物固醇水平的升高，可以導(dǎo)致植物固醇血癥患者早發(fā)性血管疾病的發(fā)生。與膽固醇相比，植物甾醇對(duì)氧化過(guò)程敏感度更高。植物固醇在血漿脂蛋白中的累積影響膽固醇和植物固醇的穩(wěn)定性，有利于這些固醇類物質(zhì)在組織內(nèi)的積累，而植物固醇氧化產(chǎn)物可能會(huì)促進(jìn)炎性反應(yīng)，并可能引起早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化。冠狀動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成是急性心肌梗死和心源性猝死的主要原因。這其中斑塊的組成成分以及其是否穩(wěn)定相比起體積大小或狹窄程度而言，對(duì)血栓形成的影響更大。國(guó)外的一些研究表明，含有植物固醇脂蛋白的巨噬細(xì)胞可能會(huì)吞噬游離的固醇及壞死的細(xì)胞，這可能會(huì)加速巨噬細(xì)胞的壞死，導(dǎo)致斑塊的破裂。早發(fā)性的冠心病可以發(fā)生在膽固醇水平正常的植物固醇血癥患者中。而另一方面，在一些膽固醇水平較高的植物固醇血癥患者身上，卻為發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化的明顯跡象。專家們認(rèn)為可能這些早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)單獨(dú)的植物固醇循環(huán)增加是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因[19]。

3.3 血液系統(tǒng)表現(xiàn) 裂口紅細(xì)胞貧血、大血小板(以前稱為地中海裂口紅細(xì)胞貧血或地中海大血小板減少，這是一種鮮為人知的血液病癥)是植物固醇血癥的血液學(xué)表現(xiàn)。細(xì)胞溶解，溶血性貧血，血小板減少及大血小板，脾腫大和異常出血都可能與植物固醇血癥相關(guān)。因?yàn)锳BCG5和ABCG8僅在腸和肝中表達(dá)，循環(huán)的植物固醇累積進(jìn)入紅細(xì)胞和血小板，可能導(dǎo)致其形態(tài)和功能的異常。過(guò)量的植物固醇使細(xì)胞膜變脆，因此植物固醇富集的紅細(xì)胞更易于破裂。同樣其在血小板中也有類似的影響，植物甾醇富集在血小板膜可能會(huì)影響血小板的數(shù)量和功能，這可能與出血事件相關(guān)。近期有研究表明，其影響機(jī)制可能為游離的固醇積累在血小板的內(nèi)膜引起血小板活性增高，其誘導(dǎo)的血小板高反應(yīng)性導(dǎo)致多個(gè)血小板激活途徑的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致血小板的功能受損[20]。

3.4 植物固醇血癥的診斷和治療 常規(guī)的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查并不能夠區(qū)分植物固醇和膽固醇，使用氣相色譜法或者高效液相色譜法等方法可以有效的分離及檢測(cè)植物固醇含量?；?qū)W檢測(cè)也可以為植物固醇血癥的診斷提供一定的幫助，因?yàn)槲覀円呀?jīng)確定ABCG5和ABCG8基因的突變可能會(huì)引起體內(nèi)植物固醇水平的升高，故可以對(duì)上述基因進(jìn)行測(cè)序，用來(lái)診斷一些癥狀不典型的植物固醇血癥患者。臨床上最主要的診斷還是依靠其臨床表現(xiàn)，主要是青少年的黃瘤病、膽固醇水平正常的早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化癥以及伴有相應(yīng)的血液系統(tǒng)表現(xiàn)的癥狀。對(duì)于植物固醇血癥的治療，首先應(yīng)該嚴(yán)格控制植物固醇和膽固醇的攝入。一些富含植物固醇的食物，例如菜籽油，小麥胚芽，堅(jiān)果，雖然可能會(huì)對(duì)心血管有益，但對(duì)于植物固醇血癥患者應(yīng)盡量減少攝入。人造黃油、酥油、巧克力等也應(yīng)該避免大量攝入。貝類和海藻中包含豐富的藻類植物甾醇，也會(huì)被人體大量吸收，植物固醇血癥患者也應(yīng)該減少貝類和海藻的攝入[21]。

然而，避免植物固醇的攝入幾乎是不可能得以實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)橹参锕檀紟缀醮嬖谟诿恳环N已發(fā)現(xiàn)的植物性食品當(dāng)中，并且即使進(jìn)行低植物固醇飲食，也僅僅只能降低約30%的血漿植物固醇水平。因此，有效的藥物治療才是治療植物固醇血癥的關(guān)鍵。他汀類藥物并不能夠有效地降低血漿植物固醇濃度，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿中LDL的分解代謝來(lái)降低膽固醇。而植物固醇血癥患者體內(nèi)HMG-CoA還原酶已經(jīng)被最大化的抑制，無(wú)法通過(guò)他汀類藥物進(jìn)一步上調(diào)LDL受體表達(dá)[22]。目前對(duì)植物固醇血癥有效的藥物包括固醇吸收抑制劑依折麥布及膽酸螯合劑如考來(lái)烯胺。膽酸螯合劑通過(guò)抑制膽汁酸在回腸的重吸收來(lái)抑制膽汁酸的肝腸循環(huán)，從而阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。膽酸螯合劑可以有效的減少體內(nèi)植物固醇水平(降低約50%)，并可一定程度上促使皮膚黃瘤的退化。固醇吸收抑制劑依折麥布現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于高LDL及膽固醇血癥的治療，其可以通過(guò)與NPC1L1蛋白的結(jié)合抑制腸道內(nèi)固醇的吸收，降低血漿中固醇(包括膽固醇和植物固醇)水平。研究表明，依折麥布可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)植物固醇血癥患者血液系統(tǒng)的改變，使大多數(shù)指標(biāo)如血紅蛋白水平，紅細(xì)胞形態(tài)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和膽紅素水平等恢復(fù)正常，但是對(duì)血小板的恢復(fù)影響較小。若依折麥布與考來(lái)烯胺聯(lián)用則降血漿植物固醇水平的作用更加明顯，同樣對(duì)其他癥狀的恢復(fù)效果也更好[23]。

綜上所述，植物固醇廣泛存在于植物性食品當(dāng)中，對(duì)于正常人群而言，植物固醇可以有效的降低血清膽固醇及LDL的濃度，作為藥物治療的輔助手段，可以應(yīng)用于高脂血癥及心腦血管疾病的預(yù)防與治療。但是對(duì)于植物固醇血癥患者而言，應(yīng)盡量的降低體內(nèi)固醇水平，從而緩解因其帶來(lái)的相關(guān)癥狀，降低急性心梗及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。固醇吸收抑制劑依折麥布不僅能夠有效降低體內(nèi)LDL及固醇(包括膽固醇和植物固醇)水平，而且能夠改善植物固醇血癥患者的相應(yīng)臨床癥狀，與膽酸螯合劑等藥物聯(lián)用可以進(jìn)一步提高療效，為植物固醇血癥患者的治療及改善預(yù)后提供了一條新的道路。

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毛敏，100029 北京中日友好醫(yī)院藥學(xué)部；

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