葛羽慧 徐衛(wèi)國

·綜述與講座·

胃癌靶向治療的研究進(jìn)展

葛羽慧 徐衛(wèi)國

胃癌作為危害人類的常見惡性腫瘤之一，對(duì)于胃癌的發(fā)病機(jī)制及其治療方案一直是臨床研究的關(guān)鍵問題。目前，隨著在分子水平上對(duì)胃癌一系列惡性生物學(xué)行為機(jī)制研究的不斷深入，分子靶向治療已成為胃癌領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。目前胃癌靶向藥物研究的熱門信號(hào)通路包括人類表皮生長因子受體(EGFR)家族信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)通路等。本文收集國內(nèi)外近幾年相關(guān)研究和臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)胃癌靶向治療的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

胃癌；靶向治療；進(jìn)展

胃癌是消化道常見的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)，胃癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率位居第四，死亡率僅次于肺癌，位居第二[1]。根據(jù)《2015中國腫瘤登記年報(bào)》[2]統(tǒng)計(jì)，在我國，平均每分鐘就有6人被確診為惡性腫瘤患者，5人死于癌癥，其中消化道腫瘤占全部腫瘤發(fā)病率的一半左右。在消化道腫瘤中，胃癌是嚴(yán)重威脅人民健康的疾病之一。胃癌發(fā)病早期患者難以察覺，就診時(shí)絕大多數(shù)都在中晚期，這對(duì)胃癌的治療增加了許多困難，且近年來胃癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，30歲以下患者患病率程上升趨勢(shì)[3]，這給患者家庭乃至社會(huì)造成了巨大的心理和經(jīng)濟(jì)壓力。過去20年來，胃癌的治療仍然是以手術(shù)為主的綜合治療，但總體效果不佳，主要是易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，迫切需要建立新的策略來治療這種致命的癌癥[4]。隨著對(duì)胃癌增殖生長與侵襲轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為機(jī)制研究的不斷深入，靶向治療已成為胃癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，本文從與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的各種因素出發(fā)綜述其相應(yīng)靶向藥物的最新進(jìn)展。

1 抗EGFR家族的靶向藥

人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族是一種跨膜蛋白受體，本身具有酪氨酸激酶活性[5]，與表皮生長因子(EGF)組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的有關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，胃癌患者的EGFR表達(dá)增高。該家族受體包括HER1(EGFR)、HER2、HER3、HER4，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，即一個(gè)胞外配體結(jié)合域、一個(gè)短螺旋型的跨膜部分和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域。多項(xiàng)研究表明，EGFR家族在胃癌中高表達(dá)[6,7]。目前，抗EGFR家族的靶向藥物主要分為兩類[8]：一類是針對(duì)腫瘤細(xì)胞外配體與受體結(jié)合的單克隆抗體抑制劑，如西妥昔單抗、曲妥珠單抗等；另一類是針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、拉帕替尼等。

1.1 抗EGFR靶向藥物 西妥昔單抗(cetuxiumab)是人鼠嵌合型針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，通過與癌細(xì)胞表面高表達(dá)的EGFR結(jié)合，競爭性阻斷人表皮生長因子與其相應(yīng)配體的結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞的增長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。2010年ASCO會(huì)議上Albers等[9]報(bào)道的NO147回顧性研究表明，西妥昔單抗對(duì)胃癌患者的治療效果不佳，胃癌患者中只有K-Ras基因野生型的對(duì)西妥昔單抗敏感。而后，2011年多個(gè)研究組對(duì)西妥昔單抗治療胃癌展開了Ⅱ期臨床研究，得出結(jié)論，在治療進(jìn)展期或晚期胃癌時(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物相比于單用化療藥物有一定的療效和安全性，但也存在一些3～4級(jí)的不良反應(yīng)[10]。2013年7月公布的一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)研究[11]，旨在評(píng)估西妥昔單抗對(duì)卡培他濱-順鉑聯(lián)合化療的進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處癌癥患者的療效，該研究在25個(gè)國家，164個(gè)地點(diǎn)(教學(xué)醫(yī)院和診所)收集904名患者，隨機(jī)分配，455例分配卡培他濱-順鉑聯(lián)合西妥昔單抗，449例患者被分配只接受卡培他濱-順鉑化療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組(卡培他濱-順鉑聯(lián)合西妥昔單抗)的中位無進(jìn)展生存期(PFS)4.4個(gè)月(95% CI 4.2～5.5)短于對(duì)照組(單用卡培他濱-順鉑化療組)PFS 5.6個(gè)月(95% CI5.1～5.7)(風(fēng)險(xiǎn)比1.09,95% CI 0.92～1.29;P=0.32)，試驗(yàn)組相比對(duì)照組發(fā)生3～4級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、低鉀血癥、低鎂血癥、皮疹和手足綜合征，且試驗(yàn)組皮膚反應(yīng)和痤瘡樣皮疹的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。從而得出結(jié)論，西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱順鉑對(duì)我們治療中晚期胃癌一線治療沒有明顯獲益。由此可見，目前西妥昔單抗在胃癌的治療不同于其他癌癥，治療效果報(bào)道不一，其研究機(jī)制以及K-Ras基因在西妥昔單抗治療胃癌中的作用有待近一步研究。

1.2 抗HER2靶向藥物 曲妥珠單抗(trastuzumab)，又名赫賽汀，是一種重組人源化的抗Her2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子與Her2的結(jié)合，阻斷癌細(xì)胞的增長，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤的抑制作用[12]。2009年ASCO發(fā)布了一項(xiàng)Ⅲ期、國際、隨機(jī)對(duì)照的ToGA臨床試驗(yàn)研究[13]，旨在評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界處癌的療效。該研究在24個(gè)國家的122個(gè)中心收集594名患者，最終584人被納入主要分析組，隨機(jī)接受單獨(dú)氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑(FP/XP方案)化療方案290人，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案294人。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組(曲妥珠單抗聯(lián)合治療組)的中位總生存期OS 13.8個(gè)月(95% CI：12～16個(gè)月)明顯長于對(duì)照組(單用化療藥物組)11.1個(gè)月(95% CI：10～13個(gè)月)(風(fēng)險(xiǎn)比0.74,95% CI：0.60～0.91；P=0.0046)，曲妥珠單抗聯(lián)合治療組的有效率(RR)高達(dá)47%，較單用化療藥物組明顯提高；試驗(yàn)組的PFS 6.7個(gè)月也優(yōu)于對(duì)照組的5.5個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較單純化療組下降29%，死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純化療組下降26%，2組最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和中性粒細(xì)胞減少，且2組不良事件發(fā)生比例無明顯差異，整體的3級(jí)或4的不良事件發(fā)生率和心臟不良事件組間也沒有差異。由此得出結(jié)論，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可被視為一個(gè)治療HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界處癌癥的全新治療標(biāo)準(zhǔn)。ToGA這項(xiàng)國際多中心的Ⅲ期臨床研究首次報(bào)道了通過曲妥珠單抗與化療藥物的聯(lián)合治療使胃癌晚期患者的中位生存期超過1年，在胃癌的靶向治療中具有重要意義。2011年NCCN指南中明確指出，推薦在確診進(jìn)展期或晚期胃癌患者時(shí)應(yīng)進(jìn)行HER2基因檢測(cè)，判斷是否可以進(jìn)行曲妥珠單抗的治療。2012年8月在中國也明確指出基因檢測(cè)HER2陽性的晚期胃癌是曲妥珠單抗治療的適應(yīng)證。目前，曲妥珠單抗經(jīng)過了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)研究，通過曲妥珠單抗聯(lián)合化療后首次使進(jìn)展期及中晚期胃癌總體生存期超過1年，且不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)輕，這給基因檢測(cè)HER2陽性胃癌患者帶來了福音。但從該研究組內(nèi)個(gè)體分析發(fā)現(xiàn)，即使基因檢測(cè)HER2強(qiáng)陽性的患者予以曲妥珠單抗后也有一些并未獲益。因此，曲妥珠單抗的對(duì)于HER2陽性患者的更多有效檢測(cè)指標(biāo)仍需進(jìn)一步研究。

1.3 靶向EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

1.3.1 吉非替尼：是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑(屬小分子化合物)，通過對(duì)EGFR-TK信號(hào)傳導(dǎo)通路的特異性抑制，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長、阻礙腫瘤的轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)血管的生成，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。吉非替尼起效迅速，平均用藥8～10 d可使癥狀緩解。如果有效，多數(shù)在用藥1個(gè)月時(shí)即可體現(xiàn)。吉非替尼首先是在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果療效滿意。因此，于2003年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)吉非替尼在美國、澳大利亞等地可用于進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者化療后的口服單藥三線靶向治療。2005年在我國上市，并用于胃癌的治療。目前對(duì)于吉非替尼對(duì)胃癌治療的研究仍處于Ⅱ期臨床研究階段。Rodriguez等[14]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療對(duì)于胃癌的局部控制率較好，但胃癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍控制不佳，因此研究組將吉非替尼加入研究，并觀察到吉非替尼可以增加胃癌放療的敏感性，且添加吉非替尼組患者腹瀉癥狀有所改善。吉非替尼雖可抑制EGFR酪氨酸激酶，但并非所有類型胃癌患者均受益，相比基因易位的野生型EGFR的腫瘤患者，靶向EGFR酪氨酸激酶抑制劑在治療EGFR基因突變的胃癌患者時(shí)，治療效果更佳。因此，在胃癌患者中篩選出對(duì)吉非替尼敏感的人群，并監(jiān)測(cè)該部分患者EGFR基因突變情況，可以作為一個(gè)新的胃癌基因檢測(cè)指標(biāo)，從而應(yīng)用吉非替尼來進(jìn)行治療，這將會(huì)使許多胃癌患者受益。

1.3.2 拉帕替尼：是一種口服的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可作用于EGFR和HER2兩個(gè)表皮生長因子受體，這兩個(gè)因子在15%～45%的胃癌中過度表達(dá)，使它們成為胃癌的潛在治療靶點(diǎn)。吉非替尼可以同時(shí)是這兩個(gè)因子阻斷在細(xì)胞內(nèi)部，通過蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶旁路途徑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。早在2009年，Kim等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的核異位，下調(diào)胸苷酸合成酶，抑制胃癌細(xì)胞的生長。而后，Iqbal等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究從2005年2月至2006年5月納入47例胃癌患者，拉帕替尼給予劑量為1 500 mg，口服28 d。4例患者(9%)部分緩解，1例患者(2%)未完全緩解，10例患者(23%)病情穩(wěn)定。2組中位總生存期OS為1.9個(gè)月vs.4.8個(gè)月。得出結(jié)論，拉帕替尼在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者單藥治療中表現(xiàn)出良好的療效，且患者耐受性好，但其潛在的分子關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步驗(yàn)證。ASCO會(huì)議上Satoh等[17]公布了進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)對(duì)照的TyTAN臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估在亞洲國家中拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥治療對(duì)HER2陽性的晚期胃癌患者的治療效果。中國亞組分析顯示，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組中位OS、PFS、RR均高于紫杉醇組(中位總生存期：9.7個(gè)月vs.7.6個(gè)月，P=0.0351；中位無進(jìn)展生存期：7.2個(gè)月vs.4.7個(gè)月，P=0.0077；RR：42% vs.8%，P<0.001)，由此可見，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇方案對(duì)中國受試者的生存獲益較為顯著。

2 抗血管生成的靶向藥

目前，普遍認(rèn)為血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。腫瘤體積的增加和腫瘤血管功能異?？烧T導(dǎo)新生血管的生成[18]，這一過程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素就是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其受體VEGFR的結(jié)合，VEGF[19]包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子(PGF)，VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。多項(xiàng)研究表明，血管內(nèi)皮生長因子及其受體在胃癌組織中高表達(dá)，是促進(jìn)胃癌新生血管形成的中心環(huán)節(jié)，與胃癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[20]。目前，抗血管生成的靶向藥主要有：靶向VEGF的單克隆抗體：如貝伐珠單抗等、雷莫蘆單抗等和靶向VEGFR酪氨酸激酶抑制劑：如阿帕替尼(apatinib)等。

2.1 抗VEGF的單克隆抗體靶向藥 貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種人源化的單克隆抗體，可以抑制血管內(nèi)皮生長因子，從而抑制腫瘤新生血管的生成，用于治療各種轉(zhuǎn)移性癌癥，例如乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等[21,22]。2011年，Ohtsu等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑在晚期胃癌一線治療中的療效?？偣灿?74名患者入選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑組中位總生存期OS為12.1個(gè)月，安慰劑加氟尿嘧啶和順鉑組中位總生存期為10.1個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比0.87；95% CI：0.73～1.03；P=0.1002)，貝伐單抗與安慰劑相比中位無進(jìn)展生存期以及總緩解率有顯著改善 (PFS： 6.7 vs.5.3 個(gè)月；95% CI：0.68～0.93；P=0.0037 ORR：46.0% v 37.4%；P=0.0315) 。雖然AVAGAST研究未達(dá)到其主要研究終點(diǎn)，貝伐單抗聯(lián)合化療在進(jìn)展期胃癌一線治療中的無進(jìn)展生存率和總有效率有顯著增加。由于AVAGAST入組的歐美患者居多，Shen等[24]又進(jìn)行了胃癌晚期患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑作為一線治療的研究，研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組與安慰組在PFS和中位OS上并無顯著差異。

2.2 抗VEGFR的單克隆抗體靶向藥 雷莫蘆單抗是一種完全人源性的VEGFR單克隆抗體[25]，可特異性與VEGFR-2結(jié)合并阻止其活化，從而達(dá)到阻斷腫瘤血管新生的目的[26]。臨床試驗(yàn)已證實(shí)雷莫蘆單抗可延長患者生命，減緩腫瘤生長。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期實(shí)驗(yàn)研究REGARD(NCT00917384)[27]結(jié)果顯示胃癌或食管胃交界腺癌晚期患者做含鉑化療或氟尿嘧啶的一線化療后，雷莫蘆單抗治療組患者中位總生存期OS優(yōu)于安慰劑組(5.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P=0.047)，雷莫蘆單抗可以作為胃癌晚期患者首選的單一靶向藥物。另外一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究研究RAINBOW(NCT01170663)[28]旨在評(píng)估雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇是否可以延長晚期胃癌患者總生存期，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組總生存期明顯長于安慰劑聯(lián)合紫杉醇組(9.6個(gè)月vs.7.4個(gè)月，P=0.017)，但是雷莫蘆單抗聯(lián)合用藥組發(fā)生的不良反應(yīng)較安慰劑對(duì)照組增高，主要不良反應(yīng)是腹瀉、高血壓、白細(xì)胞減少和貧血等。基于此，2014年4月21日美國食品藥品管理局(FDA)宣布，人血管內(nèi)皮生長因子受體-2拮抗劑雷莫蘆單抗獲準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌或胃食管連接部腺癌患者治療。

2.3 靶向VEGFR酪氨酸激酶抑制劑 阿帕替尼是一種針對(duì)VEGFR-2的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR-2胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)磷酸化從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[29]。Li等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，旨在研究血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑—阿帕替尼作為晚期胃癌患者可選擇的二線治療方案的療效和安全性。選取至少經(jīng)歷兩種化療方案治療失敗的患者144例，隨機(jī)分配接受安慰劑組(A組)、阿帕替尼850 mg/d,1次/d(B組)，或口服阿帕替尼425 mg/d,2次/d (C組)。結(jié)果顯示，療效方面：A、B、C組中位總生存期OS分別為2.50個(gè)月(95% CI：1.87～3.70個(gè)月)，4.83個(gè)月(95% CI：4.03～5.97個(gè)月)，4.27個(gè)月(95% CI：3.83～4.77個(gè)月)，3組中位無進(jìn)展生存期PFS分別為(95% CI：1.20～1.83個(gè)月)，3.67個(gè)月(95% CI：2.17～6.80個(gè)月)，3.20個(gè)月(95% CI：2.37～4.53個(gè)月)，1.40個(gè)月。阿帕替尼組和安慰劑組之間PFS(P<0.001)和OS(P<0.001，P=0.0017)有明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，9例有部分緩解(b組3例，C組6例)。安全性方面：應(yīng)用阿帕替尼產(chǎn)生的毒性反應(yīng)患者可耐受或可經(jīng)過臨床治療而緩解。最常見的3～4級(jí)不良事件是手足綜合征和高血壓，血液學(xué)毒性中等，3～4級(jí)血液毒性少見。得出結(jié)論，經(jīng)過阿帕替尼的治療后，可以明顯延長晚期胃癌患者的PFS和OS，且毒副反應(yīng)輕。2014年我國自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物“甲磺酸阿帕替尼片”獲得國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)上市。為進(jìn)一步證實(shí)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Li等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，從2011年1月到2012年11月共收集了267名胃癌患者進(jìn)行了此項(xiàng)研究[31]，阿帕替尼組較安慰劑組中位OS明顯改善(6.5個(gè)月vs.4.7個(gè)月，95% CI:4.8～7.6；95% CI：3.6～5.4；P=0.0149)。同樣，阿帕替尼組較安慰劑組中位PFS顯著延長(2.6個(gè)月 vs.1.8個(gè)月；95% CI：2～2.9；95% CI：1.4～1.9；P<0.001)。最常見的3～4級(jí)的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為手足綜合征，蛋白尿及高血壓。得出結(jié)論：Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究均表明對(duì)于兩個(gè)或更多一線化療無效的進(jìn)展期胃癌患者，阿帕替尼作為其二、三線治療治療具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益，而且安全性和耐受性均良好，可以在臨床上推廣應(yīng)用，推薦的劑量用法為850 mg，1次/d。阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后，療效最好的單藥。并且，阿帕替尼也是治療胃癌靶向藥物中的唯一一個(gè)口服類藥物，將極大的提高胃癌患者的治愈率。

3 其他靶向藥

3.1 c-Met靶向抑制劑 c-Met是一種由c-Met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細(xì)胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor，HGFR)，具有酪氨酸激酶活性[32]，c-Met/HGFR通路中，HGFR可以使c-Met磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力而凋亡水平下降，加速腫瘤的惡變。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的c-Met靶向抑制劑主要為Onartuzumab(MetMab)、Rilotumumab(AMG102)、AMG 337、克唑替尼(crizotinib)、Foretinib(GSK1363089)、Tivantinib(ARQ197)。Onartuzumab已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[33]，試驗(yàn)組采用mFLOFOX(奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶聯(lián)合化療)方案加Onartuzumab，對(duì)照組使用同樣的化療方案加安慰劑，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組有相同的中位OS，但藥物相關(guān)毒性更高，目前試驗(yàn)已停止；Rilotumumab的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)研究[34]表明將Rilotumumab加入c-Met高表達(dá)的晚期胃癌的化療方案中，顯著提高了患者的總生存期。但由于安全回顧研究發(fā)現(xiàn)Rilotumumab加化療組與單獨(dú)組相比，病死率有所增加，關(guān)于Rilotumumab正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RILOMET-1與RILOMET-2均停止[35]，其余c-Met靶向抑制劑的相關(guān)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)[36,37]結(jié)果均顯示其對(duì)于晚期胃癌患者療效尚欠佳，有待進(jìn)一步研究。

3.2 mTOR靶向抑制劑 mTOR是一種非典型絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，它主要通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長、細(xì)胞周期等多種生理功能的調(diào)控作用。有研究指出，mTOR在胃癌中高表達(dá)，磷酸化的mTOR(p-mTOR)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長，影響胃癌預(yù)后[38]。雷帕霉素(rapamycin)是一種免疫抑制劑，通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，它可以抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤、免疫抑制等作用。但是雷帕霉素穩(wěn)定性差，在進(jìn)入消化道后很容易被酶分解。依維莫司(everolimus)是雷帕霉素的半合成衍生物，相比雷帕霉素水溶性好，Doi等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估評(píng)價(jià)了依維莫司對(duì)復(fù)治的晚期胃癌患者的療效和安全性，研究選取了50例胃癌復(fù)治的患者，主要終點(diǎn)為疾病控制率(DCR：即完全緩解，部分緩解或疾病穩(wěn)定)次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。研究結(jié)果顯示：雖然沒有完全或部分的反應(yīng)，但在45%的患者中觀察到腫瘤大小的減少。疾病控制率為56%(95% CI：41.3%～70%)；中位PFS為2.7個(gè)月(95% CI：1.6～3個(gè)月)。中位隨訪時(shí)間為9.6個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月(95%CI：6.5～12.1個(gè)月)。常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件包括貧血、低鈉血癥，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和淋巴細(xì)胞增加。1級(jí)或2級(jí)肺炎8例(15.1%)。得出結(jié)論，從疾病控制率來看，依維莫司可以作為胃癌晚期患者靶向單藥治療藥物，但其安全性仍需進(jìn)一步研究。

3.3 PARP抑制劑 PARP是DNA修復(fù)酶。它通過以NAD+為底物，催化合成PARP聚合物來修飾各種靶蛋白，進(jìn)而參與許多細(xì)胞生長過程。Olaparib是針對(duì)PAPP的抑制劑，一項(xiàng)關(guān)于Olaparib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥作為二線方案治療胃癌的研究發(fā)現(xiàn)[40]，Olaparib組中位OS明顯長于安慰劑組(OS：13.1個(gè)月 vs.8.3個(gè)月，P=0.002)，且一般耐受性良好，由此得出，Olaparib與紫杉醇的聯(lián)合治療可延長胃癌患者總生存期，沒有意外的安全問題。在此研究基礎(chǔ)上的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01924533)正在進(jìn)行中。

3.4 胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGFR-1R)抑制劑 IGF-1R是人類激素胰島素樣生長因子1(IGF-1)的細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白受體，屬于酪氨酸激酶受體家族，可以促進(jìn)細(xì)胞從G1向S期變化，對(duì)細(xì)胞的分裂分化和增殖具有重要的調(diào)控作用[41]。Figitumumab是IGF-1R的全人源化IgG2單克隆抗體，Molife等[42]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Figitumumab聯(lián)用多西他賽治療進(jìn)展期實(shí)體瘤(包括胃癌)的療效及安全性，患者對(duì)IGF-1R抑制劑耐受良好，常見的不良反應(yīng)為血糖升高及脫水。由此可見，F(xiàn)igitumumab值得作為治療胃癌的重要靶向治療方向進(jìn)行深入研究。

全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率及死亡率仍處在前位，目前多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已為晚期，術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率極高，而手術(shù)加化療的傳統(tǒng)綜合治療手段，并沒有給晚期胃癌患者帶來更為明顯的生存獲益。根據(jù)各種靶向藥物的研發(fā)和大樣本隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，可發(fā)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合化療比以往的單純化療具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益。并且，靶向藥如曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗及阿帕替尼的成功應(yīng)用有力的證明了胃癌靶向治療的重要地位。但由于胃癌缺乏篩選治療人群和評(píng)估藥物療效的適當(dāng)標(biāo)志物，大部分靶向藥并未發(fā)揮出令人十分滿意的療效，因此在完善我國早期胃癌篩查系統(tǒng)的同時(shí)，根據(jù)胃癌患者病理組織分型尋找胃癌特異的腫瘤標(biāo)志因子實(shí)現(xiàn)個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療，將會(huì)成為未來胃癌靶向藥物治療的重要突破點(diǎn)。

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063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)2015級(jí)碩士研究生(葛羽慧);華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科(徐衛(wèi)國)

徐衛(wèi)國，063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科；

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.19.037

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2017-06-28)