韓斌 鄭文香 曹新河 孫江濤 王丹 唐濟飛 周文花 劉東海

·綜述與講座·

膿毒血癥時心肌損傷分子細胞層發(fā)病機制及生物標志物研究進展

韓斌 鄭文香 曹新河 孫江濤 王丹 唐濟飛 周文花 劉東海

膿毒血癥發(fā)病率逐年升高，心肌損害導致的膿毒癥患者病死率也呈逐年上升趨勢。國內外關于膿毒血癥造成的心肌損害的機制尚未完成闡明，從分子細胞水平來看，鈣離子失衡相關蛋白(FKBP12.6、RyR2蛋白)、炎性相關因子(TNF-α、IL-1β1、HMGB)、細胞凋亡相關基因(Bcl-2基因、p53基因等)、氧化應激等參與了心肌損害的發(fā)病過程。心肌標志物在膿毒血癥心肌損害的診斷及預后評估中起著一定作用，不同的心肌標志物具有不同的特點，其中BNP、cTnI對嚴重膿毒癥及膿毒性休克心肌損害的敏感性及特異性較高，MPO在血漿中的水平升高早于心肌損傷，能夠早期預測心肌損傷；VCAM-1、CD14、PCT、Prx4的預測價值目前尚未有大規(guī)模的研究，臨床上要靈活應用。

膿毒癥心肌損傷；發(fā)病機制；生物標志物

膿毒血癥是嚴重的“感染誘發(fā)的全身炎性反應綜合征(SIRS)”。隨著抗生素的廣泛應用，大腸埃希菌等條件致病菌感染所致膿毒血癥已呈現(xiàn)上升趨勢。依據(jù)嚴重程度，膿毒血癥、嚴重膿毒血癥、膿毒性休克依次加重，累及全身多個器官，易造成多器官功能障礙綜合征(MODS)，病情兇險，病死率較高。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持療法取得了長足進步，病理生理機制研究不斷深入，新的治療理念、治療方法不斷出現(xiàn)，但其死亡率仍居高不下。國外有研究統(tǒng)計顯示，嚴重膿毒血癥患者2年內死亡率為41.6%，并且生活質量較差[1]。Storgaard等[2]大樣本調查顯示，嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者30 d內死亡率高達57%，在前30 d存活的膿毒癥患者中，1年死亡率風險高出2.7倍，未來3年死亡危險高2.3倍。其中膿毒血癥相關心肌功能障礙(SRMD)是造成膿毒血癥患者死亡的主要原因之一。早在19 世紀60 年代人們就已發(fā)現(xiàn)膿毒癥早期就可出現(xiàn)心肌損傷。流行病學調查顯示，約40%～60%的膿毒癥患者伴有心肌損傷，病死率為70%～90%，而無心肌損傷的患者病死率為20%[3]。研究表明，膿毒癥心肌損傷程度與病死率呈正相關，故對膿毒癥患者進行監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷的風險和正確評估損傷程度，對改善患者預后具有積極意義。本文從分子細胞水平對近年來膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制及心肌損傷生物學標志物的研究進行綜述。

1 膿毒癥心肌損傷心肌結構變化

膿毒癥心肌損傷的特征性表現(xiàn)為心肌收縮力下降、可逆性的雙心室擴張伴有左心室射血分數(shù)(LVEF)降低、外周血管擴張，從而造成后負荷嚴重減少，同時內毒素和心臟起搏細胞共同作用，造成一定程度的心率變異，其表現(xiàn)(如心率增快、胸悶、氣短等癥狀)缺乏特異性。人體尸檢結果顯示，膿毒癥心肌出現(xiàn)多種多樣的結構改變，如心肌細胞變性、壞死、心肌橫紋模糊不清、冠脈擴張充血、間質炎癥反應等。陳蕊等[4]以盲腸結扎穿孔法(CLP)制備小鼠膿毒癥模型，12 h后病變更加明顯。帥帥[5]通過腹腔注射10 mg/kg內毒素(LPS)建立膿毒癥大鼠模型，光鏡觀察發(fā)現(xiàn)LPS心肌組織以炎性反應變化為主，可見心肌細胞變性、局灶性壞死，這種變化在4 h已經出現(xiàn)，至72 h無明顯緩解；電鏡下可見心肌線粒體腫脹、基質密度降低,心肌纖維斷裂、溶解，其形態(tài)學改變高峰為24 h和72 h，還有功能的改變，且功能性損傷早于形態(tài)學的改變。孫曉曼[6]通過盲腸結扎穿孔法建立家兔膿毒癥模型，光鏡下膿毒癥家兔心肌可見心肌細胞水腫變性,間質充血、水腫，炎性細胞浸潤,心肌細胞胞核腫脹、心肌纖維結構排列疏松。Smeding等[7]用CLP制備小鼠膿毒癥模型，光鏡下顯示廣泛腫脹的線粒體外膜破裂，自噬小體內部隔間和空泡形成,心肌細胞損害多為細胞亞微結構的改變，心肌內肌鈣蛋白裂解為較小片段，心肌細胞膜通透性增加，從而導致血漿肌鈣蛋白水平的升高。Celes等[8]通過共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)CLP誘導的小鼠膿毒癥 24 h后心臟形態(tài)發(fā)生了改變，其表現(xiàn)為心肌細胞腫脹和彌散的局灶性心肌細胞崩解，伴隨著肌動蛋白/肌球蛋白收縮結構的局部破壞。

2 膿毒癥心肌損傷分子細胞水平機制

膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制十分復雜，涉及多方面，包括心血管系統(tǒng)自身因素、遺傳因素、基因多態(tài)性、組織損傷、細胞因子失衡、免疫功能障礙等，其相關的分子細胞主要有。

2.1 鈣離子失衡 肌漿網鈣離子滲漏增加和細胞膜鈣離子內流增加引起的細胞質鈣超載是引起細胞中毒和死亡的原因。細胞內鈣濃度與心肌收縮之間存在關聯(lián)，在心肌細胞中，離子鈣是誘發(fā)心肌動作電位、引起心肌細胞收縮的關鍵因素。有證據(jù)顯示膿毒癥時鈣離子升高，因此膿毒癥心肌損傷的機制可能有鈣離子失衡的參與，這是其作用機制研究中的一個熱點，心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)的破壞是嚴重膿毒癥的心臟結構和功能變化的基礎[9]。鈣離子失衡的表現(xiàn)主要有：(1)鈣通道失衡：FK506結合蛋白12.6(FKBP12.6)與心肌內質網上的鈣離子通道——蘭尼堿受體2型(RyR2)結合，維持鈣通道正常的關閉狀態(tài)從而控制細胞內鈣離子的釋放和心肌的收縮?？琢罱躘10]研究顯示，F(xiàn)KBP12.6敲除小鼠心肌組織中出現(xiàn)了大量紅細胞浸潤和明顯多于野生手術組小鼠心肌的空泡狀結構，且RyR2通道蛋白表達量明顯增多，提示FKBP12.6蛋白的缺失使得小鼠的心肌結構更容易受到膿毒癥所帶來的影響，影響了膿毒癥小鼠心肌細胞鈣離子釋放通道RyR2蛋白表達量。(2)鈣敏感性降低：心肌肌絲對鈣離子的敏感性降低可導致膿毒癥患者心肌收縮功能降低。而鈣敏感性的降低可能是由于炎性因子，如白介素-1β(IL-1β)下調蛋白激酶c(PKc)及Rho激酶的表達所致[11]。T淋巴細胞在膿毒癥疾病中起重要作用。瞬時受體電位(TRP)通道和鈣敏感受體(CaSR)在淋巴細胞中表達以促進細胞內Ca2+釋放，CaSR激活促進了TRPC3和TRPC6的表達，并通過PLC-IP3信號通路在膿毒癥中誘導淋巴細胞凋亡，誘導 T淋巴細胞凋亡[12]。

2.2 細胞凋亡 越來越多的關于膿毒癥心肌抑制的研究顯示，細胞凋亡可能發(fā)揮重要作用。而細胞凋亡過程的內在敏感性是由Bcl-2原癌基因箭家族決定的。有研究顯示，膿毒癥死亡的患者，抗凋亡蛋白Bcl-2基因表達下降，而促凋亡蛋白Bax水平升高，而Bcl-2基因的過度表達能夠改善膿毒癥的預后[13]。心肌半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化意味著細胞凋亡的發(fā)生，參與了膿毒癥所致的心功能障[14]。膿毒癥小鼠心肌組織中calpain活性增高，且位于caspase-3上游calpain的激活可直接剪切Bcl-2、Bid和Bax，caspase-3活化可通過直接剪切心肌收縮蛋白肌鈣蛋白cTnT、cTnI、cTnc，使心肌收縮力下降和心肌舒張功能受損，活化的caspase-3還可通過剪切胞內鈣離子通道上的受體和胞膜上鈣離子泵，影響細胞鈣離子的轉運等機制，從而導致心功能障礙[15]。p53是最經典的調控細胞凋亡基因，通過轉錄抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白來調控凋亡[16]，研究顯示膿毒癥大鼠p53基因上調，且與心肌細胞凋亡指數(shù)存在明顯的正相關。p53基因可以導致心肌細胞體積變小、胞漿濃縮、核固縮、染色質邊集，引起細胞G1期阻滯[17]。然而，膿毒癥心肌損傷隨著膿毒癥病情的好轉而逐漸恢復，這一結果使得細胞凋亡在膿毒癥心肌抑制中的作用受到質疑，還有待進一步研究。

2.3 炎性相關細胞因子 膿毒癥時可產生多種細胞因子，它們可直接或間接的損傷心肌。其中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL-β)是早期炎性反應的主要介質，是膿毒癥發(fā)展過程中的主要介質。而膿毒癥導致心肌損害的始動因素是炎性反應，心肌既是合成TNF-α的場所，又是TNF-α作用的靶器官。高濃度的TNF-α能夠引起心肌細胞凋亡，對心肌組織結構造成損害，抑制膿毒性心肌的收縮功能平[18]。lL-1β可由內毒素直接刺激產生，也可由TNF-α誘導產生，是一種強有力的內源性致熱原。正常心肌組織微量表達IL-1β mRNA，膿毒癥時可見大量表達，且p38MAPK明顯激活。IL-1β可直接上調細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、內皮白細胞黏附分子-1(ELAM-1)表達，進而誘導中性粒細胞遷移至心肌缺血區(qū)域，影響微血管通透性、釋放氧自由基等機制導致最終引起心肌損傷[19]。此外，IL-1β升高后可與TNF-α協(xié)同產生IL-6、IL-8等細胞因子，這些因子相互作用，導致炎性反應持續(xù)加重。炎性細胞因子的持續(xù)表達可導致心力衰竭、心肌收縮力減弱。炎性細胞因子的持續(xù)表達可導致心力衰竭、心肌收縮力減弱，其作用機制還可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡有關。TNF-α、IL-1β等炎性因子可阻止心肌細胞收縮期阻止肌漿網Ca2+釋放，減弱L型鈣通道的Ca2+內流，從而導致短暫的心肌收縮功能障礙[20]。

TNF-α、L-1β為早期炎性介質促進心肌凋亡，尤其是TNF-α通常在2 h左右達到高峰，并在隨后的2 h內迅速下降至無法測出，且利用TNF-α拮抗藥改善膿毒癥心肌抑制的方法也多以失敗告終，提示有晚期的炎性介質參與膿毒癥后期的病理生理過程。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，是一種晚期炎性介質[21]。TNF-α等早期炎性因子釋放高峰過后，巨噬細胞開始釋放HMGB1，通過與RAGE結合后，活化炎性反應級聯(lián)而參與心肌凋亡導致心功能不全，并且與BNP呈現(xiàn)顯著正相關[22]。

2.4 Toll樣受體(TLRs)激活 TLRs主要參與早期促炎反應，在固有免疫反應和炎癥級聯(lián)反應的觸發(fā)中起重要作用。眾多研究表明TI R3/4參與膿毒癥的心肌損傷的機制[23]。TLR4除了在固有免疫應答發(fā)揮作用以外，在LPS膿毒癥大鼠中還可作為一個前炎性因子激活TNF-α的產生[24]。實驗證實，膿毒癥組大鼠術后6 h血清CK-MB水平和心肌組織TLR4 mRNA表達開始升高,12 h達到高峰,24 h仍明顯升高[25]。Kimmoun等[26]通過建立膿毒癥和心肌功能障礙模型，發(fā)現(xiàn)TLR4-介導的核因子KB(NF0KB)活化在心肌抑制中發(fā)揮重要作用，而敲除TLR4可抑制心肌細胞。TLR-3位于細胞內，識別細菌和病毒核酸，TLR3缺陷可抑制膿毒癥心肌損傷小鼠心肌 TNF-α和ET-1水平從而減輕心肌損傷，其還可抑制心肌 ICAM-1的表達，減少 PMNs 對心肌細胞的浸潤，減輕心肌細胞的凋亡。提示TLR-3在膿毒癥心肌功能障礙中起調節(jié)作用。TLR3對膿毒癥小鼠心肌細胞炎癥和凋亡的影響[27]。

2.5 氧化應激 諸多膿毒癥患者及動物模型中的研究顯示心肌細胞線粒體超微結構破壞。線粒體功能障礙與膿毒癥嚴重程度和預后密切相關。氧化應激是膿毒癥多臟器功能障礙的重要原因之一，而線粒體不僅是重要的物質及能量代謝中心，又是膿毒癥病程中最易遭受氧化應激損傷的主要場所。內毒素可誘導大量自由基產生，自由基直接攻擊膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子，破壞膜完整性和酶功能，損傷線粒體。MDA是脂質過氧化反應的主要產物，其水平變化反映了組織受到氧自由基損傷的程度。SOD可清除氧自由基，保護細胞膜免受自由基的攻擊損害。正常情況下，二者保持動態(tài)平衡，使機體免遭氧化應激損傷。白靜等[28]研究顯示，膿毒癥模型建立術后3 h組心肌組織MDA、血清NO水平較前明顯升高，并呈進行性升高趨勢，SOD活力顯著降低，呈進行性下降趨勢，同時心肌損傷特異性標志物cTnI于術后6 h顯著升高，可見膿毒癥早期即存在心肌氧化應激損傷。

3 膿毒血癥心肌損傷生物標志物

目前國內外尚無膿毒血癥時心肌損害的診斷標準，其診斷及評估主要依靠血流動力學檢測及心臟超聲，但是這兩種檢測方法發(fā)現(xiàn)異常時提示膿毒癥心肌損害已經發(fā)生，而不能提前預測。同時對這兩種方法的監(jiān)測依賴操作行技術，所獲結果受操作醫(yī)師水平的影響。因此越來越多的研究轉向尋找特異性高、敏感性高的心肌標志物。

3.1 B型鈉尿肽(BNP) BNP又稱腦鈉尿肽，是由心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素，主要在心室表達，同時也存在于腦組織中。BNP是心力衰竭定量標志物，不僅反映左心室收縮功能障礙，也反映左心室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右心室功能障礙情況。研究表明，嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者BNP增加，膿毒性休克每日BNP水平顯著升高，BNP越高預后越差，28 d病死率越高，BNP<500 pg/ml可能意味著有利的結果[29]。冀曉俊等[30]研究證實，嚴重膿毒癥患者和膿毒性休克患者BNP水平都顯著升高，可作為嚴重膿毒癥患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的診斷依據(jù)。不同程度的膿毒血癥患者血漿BNP水平存在差異，對兒科膿毒癥患者的BNP水平與心血管功能障礙和臨床結局關系的調查顯示，膿毒癥休克患兒的BNP水平不僅高于膿毒癥患兒，且心肌功能障礙差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與左心室縮短(FS)>30%呈負相關，與肌力呈負相關，且死亡患兒BNP水平較存活患兒高，提示膿毒癥患兒BNP水平升高可作為評價其心肌功能惡化的指標[31]。相關logistic回歸分析顯示，BNP水平是嚴重膿毒血癥及膿毒血癥性休克的預測指標，以血漿BNP>653 pg/mL作為預測死亡界點，敏感度91.8%，特異性80.6%[32]。林笑女等[33]研究指出，當 BNP≥536.3 ng/L時,診斷膿毒癥左心室收縮功能不全的敏感度為84.4%,特異度為68.7%;當BNP ≥505.0 ng/L時,診斷膿毒癥左心室舒張功能不全的敏感度為56.0%,特異度為97.4%。但也有一些研究顯示，左心室功能正常的膿毒癥患者BNP水平也明顯升高，至少內毒素和炎性介質能激活參與了BNP水平升高，將BNP值作為膿毒癥患者心肌損傷的唯一依據(jù)時須謹慎。

3.2 心肌肌鈣蛋白(cTnI) cTnI是具有高度靈敏性和特異性的心肌損傷標志物，它以游離狀態(tài)存在于心肌細胞質中，其相對分量小，當心肌損傷后游離的cTnI即可逸出，嚴重受損時可在3～4 h后在血液中升高，并能持續(xù)存在6～10 d。因此，cTnI能檢出微小心肌損傷，早期陽性率較高。中華醫(yī)學會檢驗分會建議把cTnl作為診斷心肌損傷的金標準，研究顯示，膿毒癥左心室收縮功能障礙患者cTnI水平也明顯更升高，且cTnI水平越高，心肌功能就越差，膿毒癥預后不良，分時段檢測cTnI的動態(tài)變化可能更早的發(fā)現(xiàn)心肌損害[34]?；仡櫺匝芯匡@示，cTnI陽性組左心衰竭的發(fā)生率為78%，28 d死亡率32%，均顯著高于cTnI陰性患者[35]。Tiruvoipati R以cTnI 0.1 μg/L為分界值，將嚴重膿毒癥患者分為2組進行分析，cTnI>0.1 μg/L增加了重癥監(jiān)護患者的死亡率，但不是患者住院死亡率的獨立預測因子[36]。還有研究指出cTnI雖然能夠反應早期膿毒癥患者心肌損傷，但與LVEF無相關性，不能反映左心室收縮功能不全,建議cTnI與BNP聯(lián)合檢測作為預測、診斷及判斷預后的指標，能夠診斷、膿毒癥心肌損傷和心肌功能障礙、判斷膿毒癥患者病情嚴重程度和預后的指標。1 h cTnI預測膿毒癥心肌功能障礙的測效能最高，界值為0.73 ng/ml，敏感性為0.71，特異性為0.74；24 h BNP評估膿毒癥心肌功能障礙患者28 d死亡的效能最高，界值為2 000 pg/ml，敏感性為0.85，特異性為0.83[37]。

3.3 VCAM-1及CD14 血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)為免疫球蛋白超家族成員，能夠介導活化的白細胞與血管內皮細胞粘附。CD14是一種白細胞分化抗原，參與了機體心肌、血管內皮細胞損害的病例過程，二者濃度的變化能夠反應炎癥和心血管系統(tǒng)疾病活動性的一個指標[38]。動物實驗研究顯示，VCAM-1及CD14在膿毒癥大鼠心肌組織中的含量增加，并隨著感染時間的延長而逐漸升高，與cTnI水平一致，在臨床上可以把這兩個指標作為膿毒癥心肌損害早期診斷的炎性指標，動態(tài)觀察，有助于早期發(fā)現(xiàn)及預測膿毒癥心肌損害的發(fā)生發(fā)展[39]。Nahrendorf等[40]對膿毒癥新生兒心肌損害外周血sCD14和sVCAM-1的變化及意義研究顯示，與膿毒癥組和對照組的比較，sCD14和sVCAM-1的表達水平在新生兒膿毒癥心肌損害組最高，動態(tài)觀察兩項指標有助于早期發(fā)現(xiàn)和預測膿毒癥新生兒MI的發(fā)生。

3.4 MPO MPO又稱過氧化物酶，參與體內許多病理生理過程，是近年來最被看好的新的心臟標志物，特別是cTnI水平較低的患者，MPO能夠識別將來發(fā)生心血管事件危險性較高的患者[41]，還可以在無心肌無壞死的情況下預測心臟事件的危險，降低有典型AMI癥狀的患者而cTnI、CK-MB陰性時的漏診率。國內有報道顯示，膿毒癥心肌損傷患者心肌組織MPO水平明顯增高，與血清cTnI水平呈正相關，心MPO水平對膿毒癥、膿毒性休克患者心肌損傷的早期診斷陽性率為81.8%[42]。MPO既能間接反映心肌浸潤中性粒細胞的數(shù)量又能反映其激活程度，是心肌損傷過程中中性粒細胞浸潤的特異性指標。中性粒細胞聚集參與膿毒癥時的多臟器功能損傷，包括心肌損傷，活化的中性粒細胞先在心肌微血管內聚集后，其他炎性介質、氧自由基才被釋放，繼而引起心肌損傷。MPO是中性粒細胞的特異性酶，其激活程度與中性粒細胞的浸潤程度密切相關，其在血漿中的水平升高早于心肌損傷[43]。

3.5 血清降鈣素原(PCT) PCT是一個高特異性和高敏感性的新指標，與膿毒癥病情嚴重程度有密切關系[44]。相關顯示，膿毒癥患者血清PCT顯著升高，且隨著病情的加重，水平呈上升趨勢，并與血清cTnl之間呈正相關，可見PCT不僅可以用于膿毒癥的診斷，還可用于預測其心臟損傷嚴重程度，在臨床應用過程中應給予重視[45]。

3.6 過氧化還原酶(Prx4) Prx4是膿毒癥患者血液中最近發(fā)現(xiàn)的氧化應激的標志物，高水平的血清Prx4與膿毒癥患者預后不良相關，在預測住院死亡率時，ROC曲線下的面積為0.76，并且與降鈣素原呈正相關，可能是診斷、監(jiān)測和風險評估膿毒癥患者心肌損傷的新的生物標志物[46]。

近年來，膿毒血癥心肌損害導致的高致死率越來越引起醫(yī)學界的重視。在膿毒癥狀態(tài)下，心肌損傷主要表現(xiàn)為雙室收縮功能障礙，其次為舒張功能障礙。膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制復雜，明確其發(fā)病機制具有重要的臨床意義，但目前尚未完全闡明。多數(shù)研究認為其涉及多種病理途徑及細胞分子，不能用單一的機制解釋清楚。鈣離子失衡相關蛋白(FKBP12.6、RyR2蛋白)、炎性相關因子(TNF-α、IL-1β1、HMGB)、細胞凋亡相關基因(Bcl-2基因、p53基因等)氧化應激等相關細胞分子參與了心肌損害的發(fā)病過程，為今后實驗研究提供了新的思路，為今后臨床的診斷、治療方向提供了新的方向。

通常心臟超聲、血流動力學監(jiān)測技術對膿毒心肌損害的發(fā)現(xiàn)較晚，對其診斷和治療的關鍵是分析可能機制的特性以其相互作用的效果，尋求早期靈敏度高的生物標志物，才能更早的有針對性地對膿毒癥進行治療，防治心肌損傷，提高膿毒血癥患者的生存率，降低病死率。BNP、cTnI、MPO生物標志物各具特點，臨床上可根據(jù)患者具體情況給予個體化檢測，并可適時聯(lián)合檢測，同時可聯(lián)合心臟超聲。VCAM-1、CD14、PCT、Prx4的相關預測價值目前主要停留在實驗階段或少數(shù)的病例報道，臨床缺乏大規(guī)模、大樣本量的前瞻性連鎖分析及歸納，是今后研究的方向。

1 Friedman G,Biason L,Teixeira C.Long-term mortality of patients with sepsis is worse than that of non-septic.Intensive Care Medicine Experimental,2015,3:A879.

2 Storgaard M,Hallas J,Gahrnhansen B,et al.Long-term mortality among patients with community acquired severe sepsis and septic shock.Scandinavian Journal of Trauma,Resuscitation and Emergency?Medicine,2013,45:577-583.

3 Hochstadt A,Meroz Y,Landesberg G.Myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock:more questions than answers?J Cardiothorac Vasc Anesth,2011,25:526-535.

4 陳蕊,楊帥,肖飛,等.C5a反義肽對膿毒癥小鼠心肌中性粒細胞浸潤和P-選擇素表達的影響.中國急救醫(yī)學,2015,35:688-692.

5 帥帥.膿毒癥心肌線粒體損傷的動物實驗研究.廣州醫(yī)學院,2010.

6 孫曉曼.普萘洛爾對膿毒癥家兔心肌保護作用的實驗研究.蘭州大學,2013.

7 Smeding L,Leongpoi H,Hu P,et al.Salutary effect of resveratrol on sepsis-induced myocardial depression.Critical Care Medicine,2012,40:1896.

8 Celes MR,Torresdueas D,Prado CM,et al.Increased sarcolemmal permeability as an early event in experimental septic cardiomyopathy:a potential role for oxidative damage to lipids and proteins.Shock,2010,33:322-331.

9 Celes MR,Malvestio LM,Suadicani SO,et al.Disruption of calcium homeostasis in cardiomyocytes underlies cardiac structural and functional changes in severe sepsis.Plos One,2013,8：e68809.

10 孔令杰.FKBP12.6蛋白缺失對膿毒癥小鼠心肌損害作用的機理研究.山西醫(yī)科大學,2012.

11 Liang JL，Yang GM，Li T，et al．Efects of interleukin-1 beta on vascularreactivity after lipopelysaccharide-induced endotoxic shock in rabbits and itsrelationship with PKc and Rho kinase．Jour cardio pharma，2013，62：84-89．

12 Wu QY,Sun MR,Wu CL,et al.Activation of calcium-sensing receptor increases TRPC3/6 expression in T lymphocyte in sepsis.Molecular Immunology,2014,64:18-25.

13 Carlson DL,Willis MS,White DJ,et al.Tumor necrosis factor-alpha-induced caspase activation mediates endotoxin-related cardiac dysfunction.Critical Care Medicine,2005,33:1021-1028.

14 Yin HY,Wei JR,Zhang R,et al.Effect of glutamine on caspase-3 mRNA and protein expression in the myocardium of rats with sepsis.American Journal of the Medical Sciences,2014,348:315.

15 Yang Y,Duan W,Zhou J,et al.Protective effects of adenosine on the diabetic myocardium against ischemia-reperfusion injury:role of calpain.Medical Hypotheses,2012,79:462-464.

16 Zhou J,Li G,Wang ZH,et al.Effects of low-dose hydroxychloroquine on expression of phosphorylated Akt and p53 proteins and cardiomyocyte apoptosis in peri-infarct myocardium in rats.Experimental & Clinical Cardiology,2013,18:95-98.

17 梁艷冰,唐皓,翟誠順,等.膿毒癥大鼠心肌細胞凋亡與p53和Bcl-2基因表達的關系.中華急診醫(yī)學雜志,2008,17:128-131.

18 Carlson DL,Willis MS,White DJ,et al.Tumor necrosis factor-alpha-induced caspase activation mediates endotoxin-related cardiac dysfunction.Critical Care Medicine,2005,33:1021-1028.

19 Van Tassell BW，Seropian IM，Harrington JL，et al.Interleukin-1beta induces myocardial systolic dysfunction in the mouse through a PI3K-gamma dependent pathway.Journal Article，2009，16：130-131.

20 Baghel K,Srivastava RN,Chandra A,et al.TNF-α,IL-6,and IL-8 cytokines and their association with TNF-α-308 G/A polymorphism and postoperative sepsis.Journal of Gastrointestinal Surgery,2014,18:1486-1494.

21 Chorny A,Anderson P,Gonzalezrey E,et al.Ghrelin protects against experimental sepsis by inhibiting high-mobility group box 1 release and by killing bacteria.Journal of Immunology,2008,180:8369-8377.

22 Martin A，Hans CV，John CI，et al．High-mobility group Box-1 in isehemia-reperfusion injury of the heart.Circulation，2008，117：3216-3226．

23 Tsujimoto H,Ono S,Efron PA,et al.Role of Toll-like receptors in the development of sepsis.Shock,2008,29:315.

24 Rameshrad M,Maleki-Dizaji N,Vaez H,et al.Lipopolysaccharide Induced Activation of Toll Like Receptor 4 in Isolated Rat Heart Suggests a Local Immune Response in Myocardium.Iranian Journal of Immunology Iji,2015,12:104.

25 陳斌,童朝陽,施東偉.還原型谷胱甘肽對膿毒癥大鼠心肌組織中Toll樣受體4表達的影響.中國臨床醫(yī)學,2014,21:130-133.

26 Kimmoun A,Levy B.Treatment of myocardial dysfunction in sepsis:the Toll-like receptor antagonist approach.Shock,2011,36:633-634.

27 羅苑苑,林新峰.TLR3基因在膿毒癥心肌損傷中的作用及其機制.醫(yī)學臨床研究,2015:842-844.

28 白靜,張文麗,張軍偉,等.膿毒癥大鼠心肌氧化應激損傷及心肌細胞超微結構變化.細胞與分子免疫學雜志,2015,31:634-638.

29 Papanikolaou J，Makris D，Mpaka M，et al．New insights into the mechanisms involved in B．type natriuretic peptide elevation and its pmguostic value in septic patients．Crit Care，2014，18：R94．

30 冀曉俊,段美麗,李昂.BNP檢測對膿毒癥心肌損傷的診斷價值.中國分子心臟病學雜志,2010,10:207-209.

31 Wu JR,Chen IC,Dai ZK,et al.Early elevated B-Type natriuretic peptide levels are associated with cardiac dysfunction and poor clinical outcome in pediatric septic patients.Acta Cardiologica Sinica,2015,31:485.

32 滕玲,徐穎鶴,鄭貞蒼,等.不同程度膿毒血癥患者血漿BNP水平的變化及其臨床意義.中國醫(yī)師雜志,2011,13:184-187.

33 林笑女,姜曉霞,程青虹,等.膿毒癥患者左心室舒縮功能的變化及B型鈉尿肽診斷價值的探討.中華醫(yī)學雜志,2014,94:816-820.

34 Klouche K,Pommet S,Amigues L,et al.Plasma brain natriuretic peptide and troponin levels in severe sepsis and septic shock:relationships with systolic myocardial dysfunction and intensive care unit mortality.Journal of intensive care medicine,2013,29:229-237.

35 John J,Woodward DB,Wang Y,et al.Troponin-I as a prognosticator of mortality in severe sepsis patients.Journal of Critical Care,2010,25:270-275.

36 Tiruvoipati R,Sultana N,Lewis D.Cardiac troponin I does not independently predict mortality in critically ill patients with severe sepsis.Emergency Medicine Australasia Ema,2012,24:151.

37 陳德珠,劉長智,盧劍海,等.肌鈣蛋白I、B型腦鈉肽對膿毒癥性心肌功能障礙發(fā)生的預測與預后評估價值.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2015,9:15-18.

38 Danikas DD,Karakantza M,Theodorou GL,et al.Prognostic value of phagocytic activity of neutrophils and monocytes in sepsis.Correlation to CD64 and CD14 antigen expression.Clinical & Experimental Immunology,2008,154:87-97.

39 孫琪青,邵斌,等.膿毒癥大鼠心肌CD14和血管細胞黏附分子-1的變化與心肌損害的相關性研究.中國急救醫(yī)學,2012,32:101-102.

40 Nahrendorf M，Sosnovik D，Chen JW，et al．Activatable magnetic resonance imaging agent reports myeloperoxidase activity in healing infarcts and noninvasively detects the antiinflammatory effects of atorvastatin on ischemia-reperfusion injury．Circulation，2008，117：1153-1160．

41 Searle J,Shih J,Muller R,et al.The role of myeloperoxidase (MP0)for prognostic evaluation in sensitive cardiac troponin Inegative chest pain patients in the emergency department．Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2013，2：203-210．

42 姬曉偉,謝波.NT-proBNP、FABP、GPBB、MPO對膿毒癥心肌病早期診斷價值的研究//中華醫(yī)學會西湖重癥醫(yī)學論壇、2015年浙江省重癥醫(yī)學學術年會.2015.

43 Sinning C,Schnabel R,Peacock WF,et al.Up-and-coming markers:myeloperoxidase,a novel biomarker test for heart failure and acute coronary syndrome application?Congest Heart Fail,2008,14:46-48.

44 Sucilathangam G,Amuthavalli K,Velvizhi G,et al.Early diagnostic markers for neonatal sepsis:Comparing procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP).Journal of Clinical & Diagnostic Research,2012,6:627-631.

45 彭正良,陸煜,譚位華,等.膿毒癥患者血清降鈣素原與心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平的相關性研究.吉林醫(yī)學,2014,35:481-482.

46 Hulte J,Struck J,Khrle J,et al.Circulating levels of peroxiredoxin 4 as a novel bi omarker of oxidative stress in patients with sepsis.Shock,2011,35:460-465.

項目來源：廊坊市科學技術研究與發(fā)展支撐計劃項目(編號：2016013017)

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.19.038

065000 河北省廊坊市人民醫(yī)院急診重癥醫(yī)學科(韓斌、周文花)，B超室(曹新河、王丹)，檢驗科(孫江濤)，皮膚科(劉東海)；河北省廊坊衛(wèi)生職業(yè)學院微生物檢驗教研室(鄭文香)；河北省廊坊市中心血站血液保障部(唐濟飛)

R 631.2

A

1002-7386(2017)19-3011-05

2017-04-11)