馬振勇 田玖玲 劉克祥

·綜述與講座·

Klotho與腎臟疾病

馬振勇 田玖玲 劉克祥

Klotho基因是一種與衰老相關(guān)的基因,多種因素可調(diào)控其表達(dá)。Klotho通過基因表達(dá)，產(chǎn)生兩種蛋白物質(zhì)：一種是膜結(jié)合型蛋白，即膜結(jié)合受體；二種是分泌型蛋白，即體液調(diào)節(jié)因子。Klotho 參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，Klotho基因?qū)δI病、心血管疾病、癌癥、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)，Klotho與腎病關(guān)系密切，通過多種生物學(xué)功能保護(hù)腎臟。Klotho基因在急性腎損傷、高血壓腎損害、糖尿病腎病、慢性腎臟病中起重要作用，且Klotho基因?qū)β阅I臟病的心血管損傷具有保護(hù)作用。研究證明，慢性腎臟病正是一種Klotho缺乏的狀態(tài)，本文探討Klotho對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

Klotho；急性腎損傷；高血壓腎損害；糖尿病腎?。宦阅I臟病

Klotho基因是一種與衰老相關(guān)的基因，是1997年日本人Kuro-o等在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)的，Klotho 蛋白主要在腎臟及腦組織中脈絡(luò)膜、甲狀旁腺等組織中表達(dá)，尤其是腎皮質(zhì)小管上皮細(xì)胞[1]。大量研究證實(shí)，多種因素調(diào)控Klotho的表達(dá)。通過基因表達(dá)，產(chǎn)生兩種蛋白物質(zhì)：一種是膜結(jié)合型蛋白，即膜結(jié)合受體；二種是分泌型蛋白，即體液調(diào)節(jié)因子，后者的表達(dá)明顯高于前者。Klotho 參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，Klotho基因?qū)δI病、心血管疾病、癌癥、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病有重要意義。Klotho基因缺陷可表現(xiàn)與慢性腎臟病、衰老相近的癥狀,如生長遲緩、生殖器官萎縮、免疫功能異常、骨質(zhì)疏松、異位鈣化、皮膚萎縮、動(dòng)脈硬化、肺氣腫、耳聾和角膜混濁、糖代謝異常等[2]。在慢性腎臟病的小鼠中，血液、尿液、腎臟當(dāng)中，Klotho表達(dá)水平明顯低于正常小鼠。Klotho不僅能作為腎損傷的標(biāo)志物，還是腎損傷的保護(hù)性因素。因此，通過補(bǔ)充外源性Klotho蛋白或者提高內(nèi)源性Klotho基因的表達(dá)可以保護(hù)腎臟。Klotho基因在急性腎損傷、高血壓腎損害、糖尿病腎病、慢性腎臟病中起重要作用，且Klotho基因?qū)β阅I臟病的心血管損傷具有保護(hù)作用。膜結(jié)合型Klotho調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，分泌型Klotho抗氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)控腎素-血管緊張素系統(tǒng)、改善線粒體功能[3]。

1 Klotho基因特性

人、大鼠、小鼠的基因具有同源性,其中人和大鼠之間有83%的同源性,人和小鼠之間有80%的同源性，大鼠和小鼠間有93%的同源性。Klotho基因在不同物種所在的染色體不相同，人的 Klotho 基因位于13號(hào)染色體ql2區(qū)域，編碼區(qū)有5個(gè)外顯子與4個(gè)內(nèi)含子，其長度大于5kb。Klotho基因編碼的蛋白是跨膜Klotho蛋白，主要為編碼α-Klotho蛋白，其次編碼β-Klotho蛋白、γ-Klotho蛋白[4]。Klotho在人體中有膜型和游離型兩種存在形式。人類的膜型klotho蛋白由1 012 個(gè)氨基酸組成，cDNA長度為3 036 bp，分泌型Klotho蛋白由549個(gè)氨基酸組成，cDNA長度為1 647 bp，其中分泌型Klotho蛋白的表達(dá)量明顯高于膜結(jié)合型。膜型Klotho蛋白是含有與B-葡萄糖醛酸苷酶同源性的單向跨膜蛋白，膜型Klotho在近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)，可調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，為激素樣受體，調(diào)節(jié)磷排泄，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF23)的生物學(xué)活性，合成活性維生素。游離型Klotho蛋白缺乏跨膜結(jié)構(gòu)，它以游離的形式發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，游離型Klotho作為體液因子，起到多種生物學(xué)效應(yīng)，如抑制氧化應(yīng)激，調(diào)控離子轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng),抗細(xì)胞凋亡[5]。

2 調(diào)控Klotho表達(dá)的因素

大量研究發(fā)現(xiàn)，多種因素調(diào)控Klotho表達(dá)，健康兒童Klotho水平明顯高于健康成年人，Klotho表達(dá)水平隨年齡增長而出現(xiàn)下降。上調(diào)Klotho表達(dá)的因素包括生物活性肽如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF23)，促紅細(xì)胞生成素和甲狀腺激素，腎素血管緊張素拮抗劑，表皮生長因子與轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體等。許多因素下調(diào)Klotho表達(dá)，高滲、高糖環(huán)境，腎素-血管緊張素系統(tǒng)可使Klotho基因表達(dá)下降，此外，尿毒素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、高磷、成纖維細(xì)胞生長因子高表達(dá)，腎功能不全等均可下調(diào)Klotho表達(dá)[3]。

3 Klotho與急性腎損傷

對(duì)于急性腎損傷(AKI)，Klotho蛋白不僅可作為生物學(xué)標(biāo)記，也是保護(hù)性因素。有研究證明，急性腎損傷大鼠中，Klotho蛋白減少在腎臟損傷后3 h便可出現(xiàn)，血肌酐水平變化在Klotho蛋白減少后出現(xiàn)[6]。研究發(fā)現(xiàn)將Klotho基因轉(zhuǎn)入缺血再灌注急性腎損傷模型小鼠中，恢復(fù)Klotho蛋白表達(dá)水平，則腎臟損傷得到緩解，血肌酐降低，表明Klotho缺陷參與缺血再灌注損傷引起的急性腎損傷的病理生理過程[7]。缺血再灌注急性腎損傷后Klotho表達(dá)下調(diào)可能與腎組織細(xì)胞凋亡相關(guān)，Klotho蛋白可能可以通過促凋亡因子Bax/抗凋亡因子Bcl-2途徑發(fā)揮抗凋亡作用[8]。Yamamoto等[9]研究中發(fā)現(xiàn)在缺血性腎損害后30 min補(bǔ)充Klotho蛋白可減輕急性腎損傷，表明了Klotho蛋白可阻止腎功能的下降。缺血再灌注損傷、中毒、氧化應(yīng)激、高血壓是導(dǎo)致急性腎損傷的因素。Klotho蛋白對(duì)抗急性腎損傷的作用是通過減少炎癥傷害、氧化應(yīng)激、保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡、避免組織缺血而實(shí)現(xiàn)的。由此可見，急性腎損傷的初期，明顯的體征是Klotho蛋白缺失，Klotho 缺失是急性腎損傷的致病因素。

4 Klotho與高血壓腎損害

長期高血壓導(dǎo)致的高血壓性腎損害發(fā)病率在我國呈上升趨勢(shì)，Klotho與高血壓腎損害密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)體重指數(shù)、年齡等因素進(jìn)行校正后，Klotho-G395A 等位基因攜帶者其血壓明顯高于非基因攜帶者[10]。Klotho基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓有密切的相關(guān)性。腎素-血管緊張素-酲固酮系統(tǒng)(RAAS)是體內(nèi)調(diào)控血壓、組織灌注和容量的重要參與者。Ishizaka等[11]研究發(fā)現(xiàn)，輸注血管緊張素Ⅱ使Klotho在腎臟的表達(dá)下調(diào)，可以使血肌醉升高，尿蛋白排泄增加。將Klotho基因?qū)氡贿B續(xù)注射血管緊張素Ⅱ的大鼠體內(nèi)，可減輕腎小管間質(zhì)的損傷程度，Klotho能夠抵抗血管緊張素Ⅱ引起的腎臟損害。重組Klotho蛋白可通過cAMP-PKA途徑，增加第二信使cAMP的含量，增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)上錳-超氧化物歧化酶的活性與一氧化氮(NO)的含量，減少活性氧類物質(zhì)(ROS)的產(chǎn)成，緩解內(nèi)皮損傷[12]。另外，Klotho基因通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、纖溶酶原激活物抑制物-1、金屬蛋白酶組織抑制因子-1的表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，緩解高血壓腎損傷，延緩腎間質(zhì)纖維化[13]。氧化應(yīng)激在高血壓腎損害中起重要作用，Carracedo等[14]證明，將人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于腫瘤壞死因子-α(TNF-α)中，會(huì)出現(xiàn)衰老，表達(dá)的Klotho蛋白水平下降，將外源性Klotho基因植入人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可以阻斷因TNF-α引起的氧化應(yīng)激。Klotho還能抑制活性氧簇相關(guān)的氧化應(yīng)激?？梢姡琄lotho基因與高血壓腎損害密切相關(guān)，通過抵抗RAAS，增加人NO的產(chǎn)生，改善腎間質(zhì)纖維化和抑制細(xì)胞凋亡等途徑抵抗高血壓腎損害。

5 Klotho與糖尿病腎病

DN是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥，也是糖尿病死亡的主要原因。Klotho在糖尿病腎病起重要作用，DN發(fā)病機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)改變、RAAS系統(tǒng)、腎臟纖維化和炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等。DN的腎臟中，其Klotho表達(dá)水平降低，Klotho含量下降，其水平與尿微量白蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此，血清Klotho蛋白有可能能作為DN早期診斷的新生物標(biāo)志物。Klotho和細(xì)胞表面的Klotho受體結(jié)合能抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子O(FOXO)的磷酸化，有利于對(duì)過氧化物的清除因而抵抗氧化應(yīng)激[15]。Klotho表達(dá)下降可引起NO生成減少，防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷。在DN 狀態(tài)下，Klotho可抑制Wnt信號(hào)通路，活化的Wnt通路可延長細(xì)胞周期，可促進(jìn)腎小球足突細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)足細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)的發(fā)生，Klotho 可通過干擾wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制腎間質(zhì)纖維化[16]。Klotho 基因缺失導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)信號(hào)增強(qiáng)加重DN腎纖維化。腎間質(zhì)纖維化可由 TGF-β1在Ⅰ型、Ⅱ型受體絲氨酸-蘇氨酸激酶作為傳導(dǎo)介質(zhì)的作用下誘發(fā)，TGF-β1與Ⅱ型受體絲氨酸-蘇氨酸激酶結(jié)合，形成TGF-βR2，并激活Ⅰ型 TGF-β受體，形成TGF-βR1。Klotho通過與TGF-β1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 TGF-βⅡ型受體阻斷該信號(hào)通路[17]。Klotho基因能夠下調(diào)糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控蛋白p15、p21、P27基因的表達(dá)，對(duì)腎臟有保護(hù)作用[18]。Klotho基因還可減輕DN患者的胰島素抵抗。此外，血管內(nèi)皮功能紊亂在糖尿病早期就已經(jīng)出現(xiàn)，Klotho調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者的內(nèi)皮功能紊亂，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是調(diào)控血管生成過程中的促進(jìn)因子，提高血管通透性，過度表達(dá)增加腎小球?yàn)V過膜的通透性，同時(shí)可使多種炎性因子分泌，加劇炎性反應(yīng)，加重DN的發(fā)展，Klotho可通過調(diào)控VEGF的表達(dá)，保護(hù)腎臟[19]。氧化應(yīng)激與DN的發(fā)生關(guān)系密切，活性氧(ROS)可損傷足細(xì)胞，破壞腎小球?yàn)V過屏障，ROS還可通過誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，使血流動(dòng)力學(xué)異常而促進(jìn)DN的形成[20]。Klotho基因涉及DN發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制DN發(fā)展。

6 Klotho與慢性腎臟病

研究證實(shí)，CKD是一種Klotho的缺乏狀態(tài)，血清Klotho水平的降低可能成為新的預(yù)測(cè)CKD患者腎功能損傷進(jìn)展的指標(biāo)。腎臟纖維化為各種進(jìn)展性腎病最終通路。Klotho 可通過與TGF-β1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 TGF-βⅡ型受體抑制腎間質(zhì)纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn)Klotho可通過抑制腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)ERS途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而減輕腎臟損傷，并減輕環(huán)孢素A引起腎毒性的發(fā)生[21]。有研究認(rèn)為Klotho的過表達(dá)可抗氧化應(yīng)激，可能與其調(diào)控胰島素/胰島素樣生長因子-1(Insulin/IGF-1)通路相關(guān)[22]。Klotho通過抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥與凋亡、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)控RAAS系統(tǒng)、緩解線粒體功能異常等途徑延緩CKD發(fā)展。Klotho可調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，Klotho蛋白的缺失能夠引起CKD患者的高血磷與血管鈣化，造成繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)與腎臟的代謝性骨病。研究證實(shí)，Klotho可通過細(xì)胞質(zhì)膜微囊調(diào)節(jié)途徑增加腎臟上皮細(xì)胞表面Ca2+通道和電壓門控陽離子通道V5(TRPV5)密度，影響鈣代謝[23]。成纖維細(xì)胞生長因子23在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，F(xiàn)GF23 由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，是人體內(nèi)功能強(qiáng)大的調(diào)磷激素[24]，參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝。FGF23-Klotho 軸是血磷代謝的重要調(diào)節(jié)劑，Klotho基因敲除小鼠與FGF23 基因敲除小鼠有類似的血管鈣化及鈣磷代謝紊亂的表現(xiàn)。FGF23與多種成纖維細(xì)胞生長因子受體相結(jié)合，發(fā)揮其調(diào)磷的生物學(xué)活性，F(xiàn)GF23可降低腎臟近端小管上皮細(xì)胞鈉磷共運(yùn)輸?shù)鞍椎谋磉_(dá)，減少磷的重吸收。FGF23通過Klotho依賴型及非依賴型兩種途徑發(fā)揮生理作用。FGF23-Klotho 軸是血磷代謝的重要調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)GF23-Klotho 軸抑制1-α-輕化酶基因的表達(dá)參與調(diào)控 1，25(OH)2D3的代謝, 減少腸道磷的吸收，促進(jìn)腎臟磷的排泄[25]。Klotho蛋白表達(dá)的缺乏是導(dǎo)致慢性腎臟病早期高FGF23表達(dá)的始動(dòng)因素。在甲狀旁腺中，Klotho蛋白不僅能通過與FGF23結(jié)合形成FGF23-Klotho軸抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌及合成，還可直接作用于甲狀旁腺組織中的Na+/K+-ATP酶[26]，直接調(diào)節(jié)PTH的合成與分泌。Klotho蛋白通過增加腎臟上皮細(xì)胞表面Ca2+通道瞬時(shí)受體勢(shì)能離子通道5(TRPV5)密度，影響鈣代謝[27]。瞬時(shí)受體勢(shì)能離子通道5可調(diào)節(jié)腎臟鈣離子的重吸收，為腎遠(yuǎn)端集合管上皮細(xì)胞膜上的鈣通道。分泌性Klotho蛋白通過水解ATP調(diào)控鉀通道-1(Romk1)N-聚糖的唾液酸，抑制網(wǎng)格蛋白調(diào)節(jié)對(duì)ATP調(diào)控鉀通道-1胞吞，導(dǎo)致ATP調(diào)控鉀通道-1在細(xì)胞表面聚集，增加對(duì)鉀排泄。骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)損壞,骨脆性增加,易發(fā)生骨折的全身性骨病。隨著慢性腎臟病的發(fā)展, Klotho蛋白水平會(huì)持續(xù)降低，導(dǎo)致高磷、活性維生素D水平減少，腎臟及腸道重吸收鈣功能,成骨細(xì)胞減少,破骨細(xì)胞水平升高，CKD5D期患者骨及礦物質(zhì)代謝異常,增加低創(chuàng)傷性骨折,骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)較普通人群大大增加,而Klotho蛋白水平下降就是其中一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。由此可見，Klotho通過多種途徑保護(hù)腎臟功能，延緩慢性腎臟病的發(fā)展。

7 Klotho為CKD的心血管保護(hù)因子

終末期腎病的患者需長期腎臟替代治療，很多血液透析患者死于心血管疾病，血管鈣化是其發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，慢性腎臟病早期即可出現(xiàn)血管鈣化，血管鈣化可發(fā)生于任何大小的動(dòng)脈，高磷加重血管鈣化，鈣磷代謝紊亂是導(dǎo)致血透患者心血管疾病發(fā)生和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，直接影響患者的生存率和生活質(zhì)量。Klotho基因與心血管疾病密切相關(guān),且呈負(fù)相關(guān)。Klotho蛋白的缺失能夠造成慢性腎臟病患者的血管鈣化，Klotho緩解慢性腎臟病患者的血管鈣化，長期的高磷可刺激血管平滑肌細(xì)胞向類骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)礦化，Klotho通過加強(qiáng)尿磷，可以保護(hù)腎小球?yàn)V過功能，也可直接作用于血管平滑肌[28]，抑制磷的攝取，也通過FGF23-Klotho軸調(diào)節(jié)鈣磷代謝，抑制血管鈣化。Klotho可抑制細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的產(chǎn)生，通過抑制垂體特異轉(zhuǎn)錄因子Pit-1，阻止高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化[29]。Klotho 還通過阻止血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣細(xì)胞分化來防止鈣化。慢性腎臟病患者廣泛血管中膜鈣化可增加動(dòng)脈的僵硬度，順應(yīng)性下降，增加左心室負(fù)荷，致左心室肥厚。Klotho蛋白能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的CHOP凋亡信號(hào)，通過對(duì)JNK和P38信號(hào)通路調(diào)控，進(jìn)而阻滯間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肥大[30]。此外，Klotho蛋白可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并改善氧化應(yīng)激，從而改善心臟重構(gòu)、促進(jìn)血管損傷修復(fù)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的細(xì)胞功能，參與血管損傷修復(fù)[31]。Klotho可保護(hù)心血管系統(tǒng)，可通過抗血栓、抑制炎性反應(yīng)、控制RAAS、保持血管擴(kuò)張性、促進(jìn)釋放環(huán)前列腺素和一氧化氮，調(diào)節(jié)血管通透性以保護(hù)心血管[32]。綜上所述，Klotho為CKD患者的心血管保護(hù)因素。

Klotho基因是一種抗衰老基因，該基因的缺失可表現(xiàn)出類似于人類的衰老。Klotho基因表達(dá)水平與腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，具有腎臟保護(hù)作用。Klotho基因通過多種途徑保護(hù)腎臟，Klotho可通過抑制細(xì)胞凋亡、抵抗體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，調(diào)控RAAS系統(tǒng)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)控多種細(xì)胞因子的表達(dá)以抑制腎臟纖維化，還可調(diào)節(jié)鈣磷代謝，阻止血管平滑肌細(xì)胞鈣化，調(diào)控離子轉(zhuǎn)運(yùn)以保護(hù)腎臟。Klotho基因在急性腎損傷、高血壓腎損害、糖尿病腎病、CKD中起重要保護(hù)作用，Klotho基因?yàn)镃KD的心血管損傷的保護(hù)性因素。提高體內(nèi)Klotho的水平理論上對(duì)腎臟疾病患者具有治療價(jià)值，因此，對(duì)Klotho 結(jié)構(gòu)及功能的研究有助于進(jìn)一步了解腎臟病發(fā)生發(fā)展機(jī)制，對(duì)臨床治療有重要意義。

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1002-7386(2017)20-3150-04

2017-06-14)

050800 河北省正定縣，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院256臨床部(馬振勇、劉克祥)；河北醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)碩士研究生(田玖玲)