徐啟耀 張梅

·綜述與講座·

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.031

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并抑郁的研究進展

徐啟耀 張梅

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是一種常見的心臟疾病，近年來發(fā)病率逐年增高，并且發(fā)病年齡逐漸年輕化，嚴重危害人類健康。CHD患者中合并有情緒障礙，特別是合并抑郁的患者，比例較高。抑郁這種負面情緒可能會對CHD的治療、預后造成不良的影響。而在CHD患者合并抑郁后抗抑郁治療是否有利于CHD的預后，目前仍有爭論。本文就CHD合并抑郁的合并率、危險因素、抑郁對冠心病的影響以及干預治療的研究進展進行綜述。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；流行病學；抑郁；危險因素；干預治療

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)，是常見的心臟疾病。近年來CHD的發(fā)病率逐年升高，而且發(fā)病逐漸趨于年輕化，不僅嚴重危害人們的身體健康，而且危害心理健康。CHD患者極易出現(xiàn)情緒障礙，特別是抑郁，這種負性情緒對患者的治療、預后都會產(chǎn)生不良影響[1]?？赡茉黾有难車乐夭涣际录?MACE)的發(fā)生[2]?！半p心疾病(同時患有心臟和心理相關疾病)”也越來越受到大家的關注，因此，本文針對CHD患者焦慮(抑郁)的合并率、影響因素，焦慮抑郁對CHD患者的影響以及干預治療的研究進展進行綜述。

1 CHD患者的抑郁合并率

CHD是目前最常見的心臟病，發(fā)病率逐年增加，發(fā)病年齡也更趨低齡化，CHD患者中45歲以下患者的占比由2005年的2.4%上升到2009年的4.2%[2]。隨著對CHD的關注越來越多，逐漸發(fā)現(xiàn)CHD患者容易合并抑郁。臨床研究一致認為CHD患者抑郁的患病率遠高于非CHD患者。

通過抑郁量表調(diào)查發(fā)現(xiàn)CHD患者總的抑郁合并率為12.89%～60.14%[2-14]，顯著高于一般人抑郁檢出率(約7%[15,16])。老年CHD患者抑郁合并率為32.92%～36.40%[4,11,14]。相對于男性CHD患者，女性CHD患者更容易出現(xiàn)抑郁[4]。對于CHD不同亞型的合并率，周建芝等[13]認為心絞痛患者抑郁合并率為28.1%，心肌梗死后抑郁合并率為44.5%，心肌梗死患者的抑郁合并率顯著高于心絞痛患者。心肌梗死穩(wěn)定期的患者中34.2%合并有抑郁[17]。對于CHD介入術后抑郁的合并率，各研究之間差異也較大，為17.4%～32.4%[3,18,19]。另外有循證醫(yī)學顯示中國CHD患者抑郁的發(fā)生率為51%，明顯高于其他國家[20]。

在CHD患者抑郁合并率的研究方面，各研究結論之間有明顯差異，可能與使用的量表不同、評分標準不同、患者年齡、CHD類型差異、合并有其他疾病等因素有關，為此，合并研究(參考文獻2～14)中具體數(shù)據(jù)后得出新的合并率為30.41%，合并后樣本量為5 413例，其中1 646例合并抑郁?？梢奀HD患者中約1/4合并有抑郁，應當予以重視。

2 CHD合并抑郁的相關因素研究

CHD本身就是抑郁癥的危險因素，能顯著增加5年內(nèi)出現(xiàn)抑郁的風險[21]。目前，CHD合并抑郁的相關影響因素研究主要集中在種族性別年齡因素、社會工作生活因素、受教育程度、疾病因素以及基因因素等。但目前這些因素與CHD患者發(fā)生抑郁的相關性并無定論。

Walters等[6]分析各種因素與CHD患者合并抑郁的相關性后認為，抑郁的發(fā)生沒有性別上的差異，但可能亞洲人相較于非亞洲人更容易出現(xiàn)抑郁；年齡上，>60歲的老年人，隨著年齡每增加1歲，抑郁的發(fā)生率降低4%；婚姻狀況上，離異增加抑郁的發(fā)生，喪偶及未婚則與抑郁的發(fā)生沒有相關性；同時認為在職、退休、失業(yè)等就業(yè)情況，與抑郁的發(fā)病沒有相關性，合并多于兩種的其他疾病可能增加抑郁的發(fā)病率。Nikkheslat等[4]認為性別、種族、年齡在CHD合并抑郁與非合并抑郁組沒有區(qū)別，同樣的，婚姻情況、受教育程度也沒有區(qū)別；但就業(yè)情況中合并抑郁組失業(yè)人員明顯較多。另外，較低的收入水平可能增加抑郁的發(fā)生[22]。是否吸煙不影響CHD患者抑郁的發(fā)生，甚至少量(<20個酒精單位/周)飲酒可以減少CHD患者的抑郁發(fā)生率[6]。纖維蛋白溶解酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因過表達可能是CHD與抑郁的共有危險因素，CHD患者和抑郁患者PAI-1基因的某些特定等位基因均比健康人高，特別是PAI-1基因轉錄起始點上游的-675bp處的4G等位基因頻率較高、4G/4G基因型頻率也較高[23]。另外，5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因與5-羥色胺受體(5-HTR)基因均與CHD患者合并抑郁有顯著相關性。其中夏大勝等[24]研究認為5-HTT基因上游調(diào)控區(qū)多態(tài)性位點(5-HTTLPR)的SS基因型與CHD患者合并抑郁獨立相關，是CHD患者抑郁的易感基因。同時Golimbet等[25]認為5-羥色胺受體基因2A(5-HTR2A)的1438A/G多態(tài)性雖然與CHD患者抑郁的發(fā)病無明顯相關性，但與抑郁嚴重程度有關，其中攜帶G等位基因的患者，抑郁程度較AA基因型的患者重。

3 抑郁對CHD的影響

一項190萬樣本量的隊列研究顯示，抑郁顯著增加CHD穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛以及心肌梗死的發(fā)病率[26]。抑郁程度可能與心肌梗死的發(fā)生呈正相關[27]。心肌梗死合并抑郁的患者，其病死率、因心血管疾病再住院率明顯高于非抑郁患者[28]。對于CHD行冠脈搭橋術的患者，抑郁明顯降低其生活質(zhì)量(QOL)[29]。但這些影響可能還與病程、性別、年齡有一定的相關性。有Meta分析指出隨訪時間大于15年的患者，抑郁并不增加他們CHD的風險，但是隨訪時間<15年的研究提示抑郁是CHD的危險因素[30]。一項3年的隨訪研究也證實，合并抑郁的CHD患者，病死率明顯高于非抑郁患者[9]。抑郁能顯著增加55歲以下的女性CHD的發(fā)生率及CHD的病死率，但對男性及55歲以上的女性則沒有觀察到這種影響[31]。抑郁對接受介入治療的CHD患者有何影響，目前尚缺乏針對性的研究。

3.1 抑郁對CHD患者行為的影響 抑郁患者心肌梗死的10年發(fā)病率約是正常人的1.3倍[27]，而女性抑郁患者遠期(16年內(nèi))心肌梗死發(fā)病率是正常人的2.53 倍[12]。這可能與抑郁患者本身的消極情緒及其引起的不良生活習慣比如吸煙、飲食不規(guī)律等有關。抑郁本身的消極情緒降低患者的自我管理能力及生存質(zhì)量，甚至降低患者的依從性，進而導致治療效果不佳，并增加患者的不典型CHD癥狀，影響CHD患者的治療[18,32,33]。

3.2 抑郁對CHD患者心律、心率變異性的影響 Wang等[34]研究認為，抑郁可引起心率變異性(HRV)改變，主要是全部竇性心搏RR間期標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、相鄰R-R間期差值均方根(rMSSD)、相差大于50 ms的R-R間期占總R-R間期數(shù)的百分比(PNN50)降低。同時，抑郁時還由于交感神經(jīng)興奮而導致心率增快[4,34]，各種快速心律失常發(fā)生率明顯高于未合并抑郁者[35]。心肌梗死后抑郁的患者QT間期離散度顯著增大，更易出現(xiàn)心律失常和猝死[36]。這在大鼠心肌梗死合并抑郁模型實驗中也得到證實：抑郁顯著增加室性心律失常發(fā)生率，延長QT間期，增加交感神經(jīng)興奮性，增加模型鼠心梗后心肌重構[37]。但抑郁是否影響CHD患者的HRV也存在爭議。Carney等[38]認為穩(wěn)定型心絞痛患者合并抑郁時HRV明顯降低、心率明顯增快，并可作為抗抑郁治療效果不佳的檢測指標。而Gehi等[39]研究則認為穩(wěn)定型心絞痛患者的HRV與是否合并抑郁沒有明顯相關性。

3.3 抑郁對CHD患者機體炎性反應的影響 抑郁對CHD的影響還體現(xiàn)在增加CHD患者的炎性反應?；颊吆喜⒁钟艉螅蠧RP、hs-CRP、MPO、LXA4、M/L、細胞粘附因子-1、TNF-α、IL-1β、IL-7、IL-16等炎性因子均明顯升高，并損傷血管內(nèi)皮[5,40-42]。眾所周知，內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的始動因素。同時，研究發(fā)現(xiàn)CHD患者合并抑郁時血同型半胱氨酸(Hcy)升高，高含量的Hcy能直接損傷血管內(nèi)皮細胞，減少一氧化氮合酶的活性而降低血中一氧化氮含量，減少血管舒張[41,42]。心肌梗死后抑郁患者炎性反應加重可能增加心律失常和猝死的風險[36]。Nikkheslat等[4]在觀察到炎性反應加重的同時還觀察到“下丘腦-垂體-腎上腺”軸功能減退、糖皮質(zhì)激素受體抵抗，后兩者可能是炎性反應加重的原因。

3.4 抑郁對CHD患者血小板的影響 CHD患者合并抑郁時血小板活性顯著增加[17,43]。這可能與升高的炎性因子IL-6促進冠脈內(nèi)皮細胞釋放黏附分子誘導血小板的聚集[4]；抑郁降低抗血小板藥物(氯吡格雷)對血小板抑制率[17]等因素有關。研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者體內(nèi)P選擇素含量升高[13]。而P選擇素表達于血小板膜表面，反應血小板的活性，其升高提示血小板活性增高。這些抑郁對血小板的影響均不利于CHD的預防與治療，增加CHD患者出現(xiàn)心血管事件的風險。

4 干預治療

CHD合并抑郁的抗抑郁治療也同樣是非藥物治療及藥物治療非藥物治療主要包括心理干預、認知干預、行為干預及其他的比如生物反饋療法，而心理、認知、行為干預又通常相互聯(lián)合應用，比如認知行為干預、心理認知干預、心理認知行為干預。而目前常用的抗抑郁藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物(SSRIs),包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。但CHD合并抑郁后的抗抑郁治療是否對CHD有影響，目前還沒有統(tǒng)一定論。

目前，一部分研究認為對CHD患者的抑郁癥狀進行抗抑郁治療，無論是藥物治療還是非藥物治療，除了能夠改善患者的抑郁癥狀，還在一定程度上有助于CHD的治療、預后。比如能夠明顯改善CHD患者胸痛癥狀[44]；減少短期MACE的發(fā)生[45]；抑制HRV的降低、改善心功能[46]等。一項長期隨訪(2.4年)研究發(fā)現(xiàn)，改善患者的軀體癥狀能夠減少心血管事件(再次心肌梗死、死亡)的發(fā)生[47]。干預治療ACS患者出現(xiàn)的抑郁癥狀能有效減少患者患者再次因為ACS住院的次數(shù)，但停止治療后這種效果不能持續(xù)[48]。Banankhah等[49]通過29個月的隨訪研究證實，有效的抑郁治療能夠改善心肌梗死患者的生存率。但同時有部分研究認為抗抑郁治療對CHD益處并不顯著。Thombs[50]認為目前還沒有足夠的證據(jù)證明對CHD患者常規(guī)篩查、治療抑郁能改善CHD患者的預后，研究證據(jù)僅僅證明能夠改善CHD，特別是心肌梗死后、穩(wěn)定性心絞痛患者的抑郁癥狀。同時對于心肌梗死合并抑郁的患者，給予抗抑郁治療并不能減少遠期MACE以及全因病死率[51]。Tully等[45]也認為雖然抗抑郁治療能夠減少CHD合并抑郁患者的短期MACE發(fā)生率，但對中遠期MACE的發(fā)生無明顯影響。

在動物實驗中，抑郁大鼠缺血再灌注模型實驗中，給予西酞普蘭能夠有效減少心肌壞死面積，減少心肌細胞的壞死，可能與減少Bcl-2與Bax的比值有關[52]。氟西汀能夠顯著減少心肌梗死后抑郁大鼠的室性心律失常，改善預后[53]。以獼猴絕經(jīng)前期抑郁為模型，抑郁明顯增加冠狀動脈粥樣硬化斑塊面積，有趣的是給予舍曲林長期(18個月)治療后斑塊面積較非治療組明顯增加[54]。因此，在動物實驗中，抗抑郁治療對CHD的影響同樣沒有統(tǒng)一結論。

CHD患者中約有30%左右合并抑郁，其中老年、女性CHD患者可能更容易合并抑郁。不同CHD亞型中抑郁的合并率有明顯差異。諸多因素可能影響抑郁的發(fā)生，比如年齡、性別、婚姻情況、工作收入情況、煙酒嗜好等，同時這些因素是否增加抑郁的合并率也存在爭議。抑郁癥同樣對CHD存在一些影響，主要表現(xiàn)在通過影響患者的行為進一步增加患者CHD胸痛、胸悶等癥狀；降低CHD患者HRV，增加心律失常、猝死的發(fā)生率；增加血小板活性、減弱氯吡格雷的血小板抑制率；增加機體的炎性反應，加重血管內(nèi)皮損傷，促進粥樣斑塊的形成。鑒于抑郁對CHD有諸多不利影響，目前的研究認為給予抗抑郁治療能夠改善CHD的治療及預后，但可能對遠期預后沒有顯著影響，同時常期使用舍曲林可能增加粥樣斑塊的面積。CHD合并抑郁的相關研究可能需要進一步重點研究抗抑郁治療是否有利于CHD的預后。

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1002-7386(2017)21-3315-04

2017-03-27)

300193 天津市，天津中醫(yī)藥大學研究生院(徐啟耀)；武警后勤學院附屬醫(yī)院心臟中心(張梅)

張梅，300163 天津市，武警后勤學院附屬醫(yī)院心臟中心；

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