朱珠　羅蘭　盧林娜

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素對(duì)人體成分的影響。方法：選取2010年2-9月大連市中心醫(yī)院就診的27例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者（均符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)），在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用地特胰島素6～8 U/d起始治療，治療期為3個(gè)月，治療前后分別應(yīng)用Inbody 720人體成分分析儀進(jìn)行人體成分分析，同時(shí)測(cè)定27例患者治療前后身高、體重、糖化血紅蛋白等，并比較治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療3個(gè)月后患者HbA1c較前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.116，P<0.001）。治療3個(gè)月后體脂百分?jǐn)?shù)較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.161，P<0.05）。治療3個(gè)月后體重、BMI、腰臀比、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、脂肪量、肌肉量、內(nèi)臟脂肪面積等與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)口服藥控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素治療，在血糖明顯下降的同時(shí)，體重呈下降趨勢(shì)，其中肌肉量無(wú)明顯變化，但體脂肪比例明顯下降。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??； 地特胰島素； 人體成分

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of once-daily Insulin Detemir on the body composition in poorly controlled type 2 diabetes patients treated with oral antidiabetic drugs.Method：A total of 27 cases type 2 diabetes patients with poor glycemic control by oral antidiabetic drugs were added to receive once-daily bedtime Insulin Detemir injection.The observation lasted for 3 months.The parameters of the body composition were measured before and after treatment by Inbody 720 body composition analyzer.The parameters included height weight and HbA1c also were measured before and after treatment.Result：After 3 months of treatment，HbA1c was significantly decreased than before treatment（t=5.116，P<0.001）.After 3 months of treatment，the percentage of fat was significantly decreased than before treatment（t=2.161，P<0.05）.Conclusion：Once-daily Insulin Detemir added to oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes patients can improve glycemic control.At the same time weight on a downward trend which muscles no obvious changes，but fat ratio declined markedly.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Insulin Detemir； Body composition

First-authors address：Dalian Municipal Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.009

許多經(jīng)典的大型研究，比如DCCT、UKPDS等研究表明，良好的血糖控制在延緩或者減少糖尿病患者微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生方面有重要的作用。近些年，無(wú)論是美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟，還是我國(guó)糖尿病指南的推薦，均建議對(duì)口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)盡早啟用胰島素治療。其中增加基礎(chǔ)胰島素是目前2型糖尿病患者廣泛選擇的一種起始胰島素治療方案[1-3]。然而由于各種顧慮，包括擔(dān)心胰島素相關(guān)的低血糖和體重增加問(wèn)題，很多患者及醫(yī)生在即使口服藥物治療血糖不達(dá)標(biāo)的情況下，也不愿起始胰島素治療。其中，本已處于超重情況的2型糖尿病患者尤其擔(dān)心胰島素治療帶來(lái)的體重增加問(wèn)題。地特胰島素是近年來(lái)研制出的一種新型可溶性的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，它具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和延長(zhǎng)作用機(jī)制，能有效地控制高血糖，同時(shí)顯著減少糖尿病患者的體重增加，為超重或肥胖的2型糖尿病患者帶來(lái)了福音。本研究旨在應(yīng)用人體成分分析儀對(duì)加用地特胰島素治療的口服降糖藥物血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者進(jìn)行分析，探究地特胰島素對(duì)體重的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3-9月在本院就診的口服藥控制欠佳的27例2型糖尿病患者，其中男18例，女9例，平均年齡（54.7±8.4）歲，平均病程（8.4±6.0）年。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）既往1年內(nèi)未使用過(guò)任何種類(lèi)胰島素治療；（3）經(jīng)嚴(yán)格飲食控制、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)，并且聯(lián)合使用2種或2種以上的口服藥（二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲等）至少3個(gè)月，當(dāng)每種口服降糖藥物的劑量達(dá)到最大使用劑量的一半，而HbA1c仍>7.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高敏體質(zhì)者，已知或可能對(duì)地特胰島素或其輔料過(guò)敏者；（2）妊娠、哺乳或未來(lái)6個(gè)月內(nèi)有妊娠計(jì)劃的婦女；（3）出現(xiàn)急性并發(fā)癥；（4）有嚴(yán)重心、肝、肺、腎及胃腸道疾患；（5）急慢性胰腺炎患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：研究期間對(duì)每日1次地特胰島素方案不能耐受或進(jìn)行改變者。此次研究方法經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均為自愿參加并已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集治療前后27例患者的身高、體重、腰圍、臀圍等指標(biāo)，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀測(cè)定肝、腎功能、空腹血糖、血脂四項(xiàng)等指標(biāo)，應(yīng)用高效液相色譜儀（美國(guó)，BIO-RAD公司）測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.2.2 在保留原有口服降糖藥物種類(lèi)及劑量的基礎(chǔ)上，加用地特胰島素（丹麥，諾和諾德公司），每晚睡前皮下注射，以6～8 U/d起始，監(jiān)測(cè)每日7∶00血糖值（空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后及睡前），必要時(shí)加測(cè)午夜0、3點(diǎn)血糖。所有患者血糖的控制目標(biāo)為：空腹血糖在6 mmol/L以下，餐后血糖在8 mmol/L以下。如空腹血糖高于目標(biāo)，增加地特胰島素劑量；如空腹血糖低于目標(biāo)，或出現(xiàn)低血糖，則予地特胰島素減量，每次調(diào)整劑量2 U。治療周期為3個(gè)月。

1.2.3 在治療前、治療3個(gè)月后分別應(yīng)用Inbody 720人體成分分析儀（廠商：韓國(guó)Biospace公司）對(duì)受試者進(jìn)行人體成分的分析。Inbody720人體成分分析儀是一種多頻節(jié)段性阻抗分析儀，為8點(diǎn)可觸式電機(jī)。按儀器測(cè)試說(shuō)明進(jìn)行測(cè)試：測(cè)試前2 h禁食、停止劇烈活動(dòng)、保持平靜狀態(tài)，測(cè)試時(shí)需脫去衣帽外衣及鞋襪。儀器測(cè)試結(jié)果可直接得到人體基本成分：蛋白質(zhì)、脂肪、肌肉、體重、體脂百分?jǐn)?shù)、腰臀比（（Waist-to-hip ratio，WHR）、內(nèi)臟脂肪面積（Viscera fat area，VFA）等數(shù)據(jù)。治療3個(gè)月后，再次應(yīng)用高效液相色譜儀（美國(guó)，BIO-RAD公司）測(cè)定HbA1c。

1.3 觀察指標(biāo) 比較治療前后BMI、HbA1c、蛋白質(zhì)、脂肪、肌肉、體重、體脂百分?jǐn)?shù)、WHR、VFA等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前27例患者一般資料及化驗(yàn)指標(biāo)比較 入選患者共27例，其中男18例，女9例，平均年齡（54.7±8.4）歲，平均病程（8.4±6.0）年平均BMI為（27.26±3.38）kg/m2，平均腰臀比（0.96±0.04），平均HbA1c為（8.54±1.52）%，平均總膽固醇（TC）為（5.1±0.6）mmol/L；平均甘油三酯（TG）為（2.2±1.4）mmol/L，平均高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）為（1.1±0.1）mmol/L；平均低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為（3.2±0.8）mmol/L。

2.2 治療前后HbA1c比較 治療3個(gè)月后患者HbA1c為（7.51±1.18）%，較治療前的（8.54±1.52）%明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.116，P<0.001）。

2.3 治療前后體重、BMI、WHR、人體成分、體脂百分?jǐn)?shù)及VFA比較 治療3個(gè)月后，體脂百分?jǐn)?shù)較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.161，P<0.05）。治療3個(gè)月后體重、BMI、WHR、無(wú)機(jī)鹽、脂肪量、VFA等均下降，但與治療前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；蛋白質(zhì)含量略上升，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肌肉量較前無(wú)變化。見(jiàn)表1。

3 討論

隨著發(fā)病率的逐年上升，2型糖尿病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的一種常見(jiàn)的嚴(yán)重慢性全身性疾病，而其具體的發(fā)病原因尚不明確，現(xiàn)有研究顯示其與遺傳因素、微生物感染、免疫功能紊亂、精神因素等有著密切的關(guān)系。眾所周知，糖尿病的主要病因?yàn)橐葝u素抵抗、胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，其發(fā)生、發(fā)展與肥胖有密切關(guān)系[4]。而目前，因人們飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的不斷改變，肥胖癥患者越來(lái)越多，同時(shí)肥胖及超重還顯著增加了2型糖尿病的發(fā)生以及2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及臨床死亡率[5]。相關(guān)調(diào)查研究顯示，如果人的體質(zhì)量增加1 kg，其發(fā)生2型糖尿病的可能性就會(huì)增加9%，而肥胖及超重的糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍[6]。因此在采用各種治療方式來(lái)控制患者血糖水平達(dá)標(biāo)的同時(shí)，還需要積極兼顧其體重的增加。

地特胰島素是由丹麥諾和諾德公司（Novo Nordisk）研制，于2004年在歐洲上市，2009年在我國(guó)上市的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物。地特胰島素是將人胰島素B鏈上天然排列在第30位的蘇氨酸去掉后，通過(guò)?；磻?yīng)，在第29位賴氨酸上結(jié)合1個(gè)14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）形成的，是第一個(gè)采用化學(xué)修飾方法獲得的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物。這個(gè)14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）側(cè)鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成六聚體而延緩吸收；另一方面，地特胰島素在進(jìn)入外周血循環(huán)后，98%與白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)一步延緩地特胰島素向器官組織分布與擴(kuò)散的速度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。由于與白蛋白結(jié)合的地特胰島素分子量較大，不能經(jīng)腎臟排泄，而進(jìn)入肝臟也比人胰島素慢，因此不易經(jīng)腎臟丟失或經(jīng)肝臟滅活。這些特性使得地特胰島素作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，只需每天注射1次，就能良好地控制血糖，低血糖發(fā)生率低[7-8]。本研究27例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，經(jīng)3個(gè)月1次/d地特胰島素治療后，HbA1c較前明顯下降，平均下降了1.03%，且治療期間無(wú)嚴(yán)重低血糖及其他不良反應(yīng)發(fā)生，提示地特胰島素可安全有效地控制血糖，耐受性好，這與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相一致。

無(wú)論是患者還是醫(yī)生，胰島素治療引起的體重增加是在胰島素治療過(guò)程中的主要顧慮之一；同時(shí)，治療引起的體重增加還可能引起心血管疾病的不良結(jié)局。在實(shí)驗(yàn)中或是臨床治療中，無(wú)論是1型糖尿病，還是2型糖尿病，經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后，患者血糖控制雖然得到改善，但或多或少均伴有體重的增加。應(yīng)用地特胰島素治療的有效性已經(jīng)得到證實(shí)，那么治療后所帶來(lái)的體重改變又是如何呢？來(lái)自臨床試驗(yàn)及臨床觀察研究的結(jié)果顯示，與NPH和甘精胰島素相比，使用地特胰島素治療后，血糖改善的同時(shí)具有更少的體重增加[9-15]。在2009年歐洲糖尿病協(xié)會(huì)（EASD）上發(fā)表的LIGHT研究，在年齡≥40歲、僅OAD治療血糖控制不佳的患者中，加用地特胰島素或甘精胰島素治療，結(jié)果表明試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在相似的劑量下地特胰島素和甘精胰島素可以得到相似的降糖效果，但3個(gè)月時(shí)地特胰島素組的患者的體重減少了0.5 kg，BMI越大體重較少越明顯，其中BMI≥35 kg/m2的患者體重減少高達(dá)1.5 kg。本研究結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，體重呈下降的趨勢(shì)，由（77.30±12.21）kg降至（76.95±12.77）kg，其中肌肉量無(wú)明顯變化，但體脂比例明顯下降，由（30.58±6.62）%，降低至（29.66±6.67）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示地特胰島素可能是通過(guò)減少脂肪比例來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)體重的影響的。

關(guān)于地特胰島素減少體重增加的機(jī)制尚未完全得到闡明，但很可能與它獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。首先，地特胰島素與白蛋白結(jié)合的特性有助于恢復(fù)正常的肝臟/外周胰島素梯度[16]：地特胰島素與白蛋白結(jié)合后可以在第1次通過(guò)血液循環(huán)時(shí)被肝臟清除，進(jìn)而限制了其對(duì)外周靶組織（特別是脂肪組織和骨骼肌）的作用，減少外周組織過(guò)度胰島素化，減少脂肪合成；同時(shí)與白蛋白結(jié)合的地特胰島素還可對(duì)肝臟葡萄糖輸出產(chǎn)生更大的抑制作用。因此，地特胰島素降糖作用更接近生理模式，在實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制的同時(shí)減少體重增加的傾向。其次，地特胰島素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有獨(dú)特的作用：多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，地特胰島素和常規(guī)胰島素在肝臟和肌肉中的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)放大的時(shí)間、進(jìn)程和程度是相似的，而在大腦中，地特胰島素的這種信號(hào)是傳導(dǎo)作用是增強(qiáng)的[17-20]。這可能與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，地特胰島素附帶的脂肪酸側(cè)鏈?zhǔn)蛊渚哂杏H脂性，易于穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，增加大腦中地特胰島素的濃度，進(jìn)而抑制攝食中樞，減少食欲，預(yù)防了體重增加。最后，應(yīng)用地特胰島素時(shí)低血糖事件的發(fā)生率少，故防御性熱量的攝入減少，從而有效地避免了體重的增加。

綜上所述，對(duì)治療口服藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素治療血糖明顯下降，體重呈下降趨勢(shì)，其中體脂肪比例明顯下降，提示地特胰島素可能是通過(guò)減少脂肪比例來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)體重的影響的。

參考文獻(xiàn)

[1] Hirsch I B.Intensifying insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Am J Med，2005，118（S5A）：21S-26S.

[2]曠勁松，劉國(guó)良.八分天下的核心——糖尿病發(fā)病與胰島β細(xì)胞及其臨床處理[J].實(shí)用糖尿病雜志，2012，8（5）：5-7.

[3]葉山東.2015 ADA/EASD以患者為中心2型糖尿病高血糖管理立場(chǎng)聲明解讀——2型糖尿病胰島素的合理使用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2015，7（3）：16-21.

[4]王曉麗，孫侃，常向云.地特胰島素對(duì)2型糖尿病肥胖及非肥胖患者血糖及體重的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2011，19（6）：413-415.

[5] Franssens B T，van der Graaf Y，Kappelle L J，et al.Body weight，metabolic dysfunction，and risk of type 2 diabetes in patients at high risk for cardiovascular events or with manifest cardiovascular disease：a cohort Study[J].Diabetes Care，2015，38（10）：1945-1954.

[6]吳軍.2型糖尿病超重或肥胖患者口服降糖藥聯(lián)合地特胰島素的臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（24）：3236-3238.

[7] Havelund S，Plum A，Ribel U，et al.The mechanism of protraction of insulin detemir，a long-acting acylated analog of human insulin[J].Pharm Res，2004，21（8）：1498-1504.

[8] Zilov A，El Naggar N，Shah S，et al.Insulin detemir in the management of type 2 diabetes in non-western countries：safety and effectiveness data from the A1 chieve observational study[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2013，101（3）：317-325.

[9] Rosenstock J，Davies M，Home P D，et al.Insulin detemir added to oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes provides glycemic control comparable to insulin glargine with less weight gain[J].Diabetes，2006，55（suppl 1）：A132.

[10] Vague P，Selam J L，Skeie S，et al.Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart[J].Diabetes Care，2003，26（3）：590-596.

[11] Hermansen K，Davies M，Derezinski T，et al.A 26-week，randomized，parallel，treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type2 diabetes[J].Diabetes Care，2006，29（6）：1269-1274.

[12] Haak T，Tiengo A，Draeger E，et al.Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2005，7（1）：56-64.

[13] Raslová K，Tamer S C，Clauson P，et al.Insulin detemir results in less weight gain than NPH insulin when used in basal-bolus therapy for type 2 diabetes mellitus， and this advantage increases with baseline body mass index[J].Clin Drug Investig，2007，27（4）：279-285.

[14] Rosenstock J，Davies M，Home P D，et al.A randomised， 52-week， treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes[J].Diabetologia，2008，51（3）：408-416.

[15] Fakhoury W，Lockhart I，Kotchie R W，et al.Indirect comparison of once daily insulin detemir and glargine in reducing weight gain and hypoglycaemic episodes when administered in addition to conventional oral anti-diabetic therapy in patients with type-2 diabetes[J].Pharmacology，2008，82（2）：156-163.

[16] Hordern S V，Wright J E，Umpleby A M，et al.Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-heuglycacmic clamp[J].Diabetologia，2005，48（3）：420-426.

[17] Hennige A M，Sartorius T，Tschritter O，et al.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo[J].Diabetologia，2006，49（6）：1274-1282.

[18] van Golen L W，IJzerzerman R G，Huisman M C，et al.Cerebral Blood Flow and Glucose Metabolism in Appetite-Related Brain Regions in Type 1 Diabetic Patients After Treatment With Insulin Detemir and NPH Insulin： A randomized controlled crossover trial[J].Diabetes Care，2013，36（12）：4050-4056.

[19] Zafar M I，Hu C，Liu D，et al.Insulin Detemir Causes Lesser Weight Gain in Comparison to Insulin Glargine：Role on Hypothalamic NPY and Galanin[J].Journal of Diabetes Research，2014，2014：458 104.

[20] Denovan P，Begg， Aaron A. May， Joram D. Mul， et al.Insulin Detemir Is Transported From Blood to Cerebrospinal Fluid and Has Prolonged Central Anorectic Action Relative to NPH Insulin[J].Diabetes，2015，64（7）：2457-2466.

（收稿日期：2016-09-05） （本文編輯：程旭然）