茹麗先 陳憲海 邱占軍 單彥杰 李建業(yè)

(齊魯工業(yè)大學校醫(yī)院全科，山東 濟南 250001)

流行性感冒的中醫(yī)藥研究進展※

茹麗先 陳憲海△邱占軍1單彥杰2李建業(yè)2

(齊魯工業(yè)大學校醫(yī)院全科，山東 濟南 250001)

通過總結流行性感冒(以下簡稱流感)的研究現(xiàn)狀，分別從流感流行病學概述、流感的中醫(yī)文獻整理、流感的中醫(yī)臨床研究等方面重點闡述中醫(yī)藥研究進展，發(fā)現(xiàn)在流感研究中取得了一定的進步，如對流感病毒分子學及各種流感的流行特點等，但是還存在很多問題，如流感治療遇到的瓶頸及新出現(xiàn)的病毒變異等。本綜述主要從中醫(yī)藥對流感的研究現(xiàn)狀作為切入點，以期為中醫(yī)藥防治流感找到關鍵突破點打基礎。

流感，人；預防和控制；中醫(yī)療法；綜述

流行性感冒(以下簡稱流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，具有傳染性強、發(fā)病率高、流行面廣及死亡率高等特點，是對人類健康威脅最大的傳染病之一，被列為目前尚未有效控制的世界性傳染病之一[1]。流感一旦暴發(fā)、流行，必定給人類社會帶來巨大災難，不僅對人類身體健康造成致命的傷害，亦會帶來不可磨滅的心理創(chuàng)傷和沉重的社會經濟負擔[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對流感的研究主要集中于流感病毒及抗病毒藥物，現(xiàn)在治療流感首選的抗病毒藥物為磷酸奧司他韋膠囊，該藥已廣泛應用于甲型及乙型流感的治療中[3]。但是，隨著臨床應用的增多，有關該藥耐藥性的報道也越來越多[4]，顯現(xiàn)出抗病毒治療的局限性。中醫(yī)學早在幾千年前醫(yī)著中就談及此類疾病，將流感病因歸為“戾氣”，后世醫(yī)家將流感稱作“時行感冒”。近年來，醫(yī)家為了挖掘中醫(yī)學在防治流感方面的潛力，做了一系列有意義的研究，為進一步研究流感的中醫(yī)藥治療提供了可供參考的文獻資料。

1 流感流行病學概述

流感一般可出現(xiàn)季節(jié)性流行和大流行，流感的大流行不僅增加病患的負擔，還可引起呼吸道疾病發(fā)病率及死亡率的增加。歷史上出現(xiàn)的幾次世界范圍內的流感大流行，每次大流行的病毒亞型都有所區(qū)別，如1889年源自俄國中亞布哈達拉的大流行，被認為是歐洲19世紀流行病的最大“殺手”，有學者認為此次流感流行的病毒是甲型H2N2[5]；1918年的流感大暴發(fā)，被稱作人類近代史上最大的瘟疫，據(jù)報道此次流感感染人數(shù)達當時世界人口的1/3(約5億人)，病死率高達2.5%[6]，此次流行是由甲型H1N1毒株引起[7]；1957年首發(fā)于我國西南部的所謂的“亞洲流感”，8個月時間席卷全球，大約導致100萬人的死亡，實驗證實此次流感病毒類型為H2N2亞型毒株。近年來，流感發(fā)生的幾次大流行與我國有密切關系，如2003年的H5N1流感[8]、2009年新甲型H1N1流感[9]及2013年人感染H7N9禽流感[10]，尤其是2013年首發(fā)于我國的H7N9禽流感，該病毒是一種全新的重配病毒，由早期的H7N9、H7N3、H9N2流感病毒重組而成[11]，給人類生命健康帶來了嚴重的危害，引起了全球關注[12]。

流感是第1個實行全球性監(jiān)測的傳染病[13]，通過流感監(jiān)測能掌握每年的流行毒株及其構成，了解其抗原性和基因型變異情況，及時發(fā)現(xiàn)變異株，是控制流感流行的重要環(huán)節(jié)。因為近幾年在我國發(fā)生的幾次病毒變異株引起的流感大流行，我國病毒檢測報告受到全球的重視。通過研究近5年我國各地區(qū)病毒檢測報告，發(fā)現(xiàn)近5年流感流行呈現(xiàn)出H3N2亞型、B型、甲型H1N1流感交替流行，而且具有明顯的季節(jié)性，如南京、上海、杭州一帶，流感流行有2個高峰，多出現(xiàn)于7～9月和11月～次年1月[14-16]，但在北京、濟南、河北等北方地區(qū)檢測結果顯示，流感流行高峰出現(xiàn)在11月～次年1月，尤其是12月～次年1月，夏季高峰不是很明顯[17-19]。這可能與氣候有關。近年來，隨著病毒變異、一些新型毒株的出現(xiàn)及氣候環(huán)境的變化，使得流感發(fā)生頻率不斷增加，流行范圍也不斷擴大[20]。

2 流感的中醫(yī)文獻整理

流感與中醫(yī)學中的“時行感冒”相似，屬于溫病中風瘟、冬瘟、春瘟、暑瘟、秋燥等范疇。發(fā)病原因為“非時之氣”，亦稱為四時不正之氣。從古代文獻記載看出，時行感冒最初屬于傷寒范疇，相關論述首見于《內經》，《素問·生氣通天論》提出“冬傷于寒，春必溫病”的論述，也是伏氣學說的起源。東漢時期張仲景所著的《傷寒論》，書中序言提及“向余二百，建安紀年以來，猶未十稔，其死亡者三分有二，傷寒十居其七……癘氣流行，家家有僵尸之痛，室室有號泣之哀”，可以推斷當時正值時行感冒大流行。以上論述都是以“傷寒”命名感冒，而“感冒”作為病名始見于北宋·楊士瀛《仁齋直指方論·諸風》，原文云“感冒風邪，發(fā)熱頭痛，咳嗽聲重，涕唾稠黏”?！皶r行”一詞首見于晉代王叔和撰寫的《傷寒例》，文中云“凡時行者，春時應暖而反大寒，夏時應熱而反大涼，秋時應涼而反大熱，冬時應寒而反大溫。此非其時而有其氣，是以一歲之中，長幼之病多相似者，此則時行之氣也”，論述了時行之病病因及發(fā)病特點。經過歷代醫(yī)家的不斷總結，發(fā)展至明清時期，對時行感冒的認識日趨成熟。清代·林珮琴在其著作《類證治裁》中首倡“時行感冒”，書中記載“時行感冒，寒熱往來，傷風無汗，參蘇飲、人參敗毒散、神術散”。尤其溫病四大家的涌現(xiàn)，使得時行感冒在理法方藥各個方面幾近成熟，為后世時行感冒的正確辨治打下了堅實的基礎。如葉天士首創(chuàng)衛(wèi)氣營血辨證體系，其著作《溫熱論》為外感病的證治提供了新思路；吳鞠通所著《溫病條辨》，創(chuàng)立了三焦辨證，其創(chuàng)立的銀翹散、桑菊飲為后世治療風熱感冒之良方；王孟英所著《溫熱經緯》，將溫病分為新感和伏氣兩大類，為后世正確診治溫病提供了參考。

3 流感的中醫(yī)臨床研究

3.1 流感樣病例的中醫(yī)證型研究 流感樣病例主要是指體溫超過38 ℃并伴有咽痛的患者，在臨床發(fā)病時，中醫(yī)證候也有其規(guī)律性。王曉才等[21]通過對478例流感樣病例的證候研究發(fā)現(xiàn)，88%出現(xiàn)太陽證(傷寒證74.6%，太陽病證17.6%)，56.6%出現(xiàn)少陽證(太陽少陽合病16.8%，少陽病證2.4%)，63.2%出現(xiàn)陽明證(太陽陽明合病21.5%，三陽合病32%，陽明少陽合病5.4%，陽明病證4.3%)；90.5%出現(xiàn)衛(wèi)分證(單衛(wèi)分證33.1%)，66.8%出現(xiàn)氣分證(57.4%為衛(wèi)氣合病，9.5%為單氣分證)；熱郁膽腑證(16.6%)、肺熱壅盛證(11.8%)較少見，偶見肺熱腑實證(2.6%)、陽明腑證(0.2%)、濕熱中阻證(1.1%)，而且證候分布與疾病分期及季節(jié)有顯著相關性。項上[22]對2009年秋冬季節(jié)北京地區(qū)流感的中醫(yī)證候進行調查研究發(fā)現(xiàn)，患者中以表寒里熱證居多，也有風寒型、風熱型、氣分熱盛型表現(xiàn)。李亞等[23]對流感證素做了文獻研究，結果發(fā)現(xiàn)30個證素中，頻率依次為熱(火)(35%)、風(93%)、時邪疫毒(23%)、寒(32%)、濕(濁)(41%)、溫(81%)、氣虛(31%)、陰虛(津傷)(31%)、暑(31%)等；證候靶點依次為肺(83%)、表(52%)、衛(wèi)分(72%)、里(21%)、少陽(21%)、陽明(31%)、氣分(41%)、脾(胃)(41%)等。單一證素構成的證候主要為氣虛證、陽虛證、陰虛證和腎虛證等，累積頻率為8.69%；兩證素構成的證候主要為疫毒犯肺證、風熱證、衛(wèi)分(表)熱證、肺熱壅盛證等，占45.19%；三證素構成的證候主要為風熱犯表證、風熱犯肺證、肺胃郁熱證等，占26.92%；四證素構成的證候以表寒里熱證和肺衛(wèi)風熱證為主，占11.54%；其他組合較少。通過對證素的研究，得出流感的主要病理因素以熱(火)、風、時邪疫毒、寒、濕(濁)、溫等為主，常相合為病，或襲于衛(wèi)表，或壅于肺胃，或入里釀生毒熱，壅遏衛(wèi)表、肺胃，引發(fā)疾病。3.2 流感病毒與中醫(yī)證型相關性研究 中醫(yī)主要通過證候研究流感，現(xiàn)代醫(yī)學主要通過病毒類型研究流感，二者是否有明顯的相關性，相關專家進行了一系列研究，取得不錯的進展。陸建榮[24]研究流感患者病毒病原學與中醫(yī)證候相關性，發(fā)現(xiàn)1 451例具有流感樣癥狀的門診患者，經病原學檢測，結果陽性患者531例，總陽性率36.6%，其中甲型流感病毒感染221例(41.62%)，新型甲型H1N1流感病毒135例(25.42%)，乙型流感病毒感染152例(28.63%)，提示本研究的病毒病原體主要以流感病毒為主，比例達到95.67%；按每種流感病毒分，普通甲型流感病毒感染屬外感風寒化熱證患者的比例最高，其次是甲型H1N1流感病毒感染及乙型流感病毒感染屬外感風熱證患者。馬羽萍等[25]通過對新型甲型H1N1流感的證型研究發(fā)現(xiàn)，新型甲型H1N1流感患者中醫(yī)證候分布具有一定的規(guī)律，表證期以風熱犯衛(wèi)為主，里證期以熱毒襲肺、熱毒壅肺、氣血兩燔為主，證候與甲型H1N1流感核酸病毒轉陰無差異。羅翌等[26]通過研究發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感輕癥的中醫(yī)證候中以風熱犯衛(wèi)、熱毒襲肺兩證為主，其中冬季以風熱犯衛(wèi)證為主要證型，春季以熱毒襲肺證為主要證型。梁騰霄等[27]通過將甲型H1N1流感與普通季節(jié)性流感比較，發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感與普通季節(jié)性流感在發(fā)病原因及證候特征上都有區(qū)別，甲型H1N1流感組風寒外束證為1例(0.5%)，風熱犯衛(wèi)證60例(30%)，毒犯肺胃證2例(1%)，熱毒襲肺證92例(46%)，衛(wèi)氣同病證40例(20%)，熱毒襲肺證5例(2.5%)，未見氣營兩燔證。普通流感組風寒外束證為38例(19%)，風熱犯衛(wèi)證96例(48%)，衛(wèi)氣同病證66例(33%)，未見毒犯肺胃證、熱毒襲肺證、氣營兩燔證。3.3 流感的中醫(yī)藥治療研究 基于流感現(xiàn)代醫(yī)學治療的局限性，以及藥物成本昂貴，醫(yī)學界將目光投向相對安全、價格低廉的中醫(yī)藥市場。許多專家從實驗及臨床研究方面觀察中草藥對流感病毒的抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯可以通過調節(jié)流感病毒感染犬腎細胞(MDCK)的細胞周期，顯著降低A型流感病毒感染的MDCK細胞的凋亡百分率，具有阻止細胞凋亡的作用[28]。銀翹散及其不同配伍分組也通過下調肺組織中細胞凋亡/細胞凋亡配體(Fas/FasL)蛋白表達，進而抑制流感病毒誘導小鼠肺組織細胞凋亡而實現(xiàn)抗病毒作用[29]；中藥復方白虎清解湯[30]、瓜蔞甘草顆粒[31]在降低小鼠肺組織丙二醛(MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力方面優(yōu)于利巴韋林，特別在提高組織SOD活力方面作用突出，提示2種藥物可減輕流感病毒感染所致的肺臟氧自由基損傷。蔡林利等[32]應用系統(tǒng)評價，研究連花清瘟膠囊治療流感的療效和安全性，連花清瘟膠囊組與其他中藥治療組比較共納入5個隨機對照實驗(RCT)，與羚羊感冒膠囊比較，臨床療效愈顯率、體溫療效愈顯率及退熱時間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與苦甘顆粒比較，臨床療效愈顯率、體溫療效愈顯率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與中藥湯劑比較，退熱時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。連花清瘟膠囊組與西藥治療組比較共納入9個RCT，與利巴韋林注射液比較，臨床療效愈顯率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與磷酸奧司他韋膠囊比較，臨床療效愈顯率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在退熱、咳嗽、咽痛、周身痠痛、咯痰及頭痛等流感樣癥狀緩解方面均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。還有專家報道了一些中醫(yī)藥治療流感的經驗，如李方學等[33]報道了香菊膠囊可以治療甲型H1N1流感。孫飛等[34]將銀翹散加減組成抗流感2號，針對甲型H1N1流感樣發(fā)熱聚集性病例進行治療，觀察患者服藥后體溫下降、癥狀改善、預后等情況，結果：703例患者中，顯效542例(77.1%)，有效153例(21.8%)，無效8例(1.1%)，臨床療效顯著，安全性及依從性好。傅斌[35]分別從實驗和臨床2個方面研究銀翹合三拗湯治療甲型H1N1流感，對照組予磷酸奧司他韋膠囊治療。結果：銀翹合三拗湯體外對甲型H1N1流感病毒所致的細胞病變有較好的抑制作用，無論是急性甲型H1N1流感病毒性上呼吸道感染，還是急性甲型H1N1流感病毒性氣管支氣管炎，2組流感樣癥狀消失時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明銀翹合三拗湯治療甲型H1N1流感與磷酸奧司他韋膠囊療效相當。

4 問題與展望

世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，流感的預防要重于治療，推薦可以使用流感疫苗預防流感。所以，WHO每年2月和9月都會根據(jù)過去1年的全球流感監(jiān)測結果預測性地推薦疫苗毒株，用于北半球和南半球的疫苗生產和免疫接種[36]。然而，盡管全球科學界不懈努力，疫苗毒株的篩選仍存在重大挑戰(zhàn)，流行毒株和疫苗毒株不匹配的現(xiàn)象時有發(fā)生[37]，尤其對于流感病毒變異領先的亞洲地區(qū)，且多年來預測準確率改善不明顯。流感仍是困擾醫(yī)學界的一個難題，尤其近年發(fā)生的幾次流感流行，以及病毒譜的擴大和病毒的變異，使得醫(yī)學界重視抗病毒藥物的研發(fā)，但是到目前為止進展不大，面臨著抗病毒藥物的耐藥，以及研發(fā)成本太高、成效不顯著、中醫(yī)分型辨證不統(tǒng)一、選方用藥的隨機對照研究較少等難題。中醫(yī)藥是中國的一大瑰寶，辨證論治是中醫(yī)特色，中醫(yī)藥在疑難雜癥的防治方面有突出優(yōu)勢，所以今后應進一步加大、加深中醫(yī)藥防治流感的各項研究，尤其是流感中醫(yī)證型的統(tǒng)一和證型與病毒類型之間相關性的研究，正確指導藥物研發(fā)及提高臨床療效。

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(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.039

※ 項目來源:山東省高校中醫(yī)藥抗病毒協(xié)同創(chuàng)新中心“中醫(yī)藥抗病毒應用基礎與關鍵技術研究及產業(yè)化”課題(編號:XTCX2014A-03)。

茹麗先(1978—)，女，主治醫(yī)師，博士。研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病的預防與治療。

R511.705；R-05

A

1002-2619(2017)02-0313-05

2016-10-20)

△ 通訊作者：山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肺病科，山東 濟南 250010

1 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肺病科，山東 濟南 250010

2 山東中醫(yī)藥大學2015級碩士研究生，山東 濟南 250010