艾思羽 任艷玲 張?zhí)黻?秦 臻

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110032)

補(bǔ)腎方藥防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展※

艾思羽 任艷玲△張?zhí)黻?秦 臻

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110032)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所引起的腰背部疼痛、活動(dòng)不利、身高縮短、駝背甚至骨折等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響中老年婦女的生活質(zhì)量。已有眾多研究證實(shí)補(bǔ)腎方藥能夠明顯抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，并且具有整體療效好、副作用少的中醫(yī)獨(dú)有優(yōu)勢。本文從TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討補(bǔ)腎方藥干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制，為補(bǔ)腎方藥防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供科學(xué)依據(jù)。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；轉(zhuǎn)化生長因子β；補(bǔ)腎方藥；綜述

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能減退，雌激素水平下降，從而導(dǎo)致骨吸收大于骨形成，出現(xiàn)以低骨量和骨組織顯微結(jié)構(gòu)退行性變?yōu)槠涮卣?，骨脆性和骨折易感性增加的一種全身代謝疾病[1]。先后受絕經(jīng)和衰老因素的影響，快速骨量丟失多發(fā)生在50～70歲中老齡婦女，尤其50歲以后患病率隨年齡增加而逐漸增加，其造成骨折的發(fā)病率隨年齡的增長而呈指數(shù)增長[2]。由于退行性病變引起的腰背部疼痛、活動(dòng)不利、身高縮短、駝背甚至骨折等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響中老年婦女的生活質(zhì)量。PMOP屬中醫(yī)學(xué)骨痹、骨痿范疇，腎虛是PMOP發(fā)病的根本原因[3]，故補(bǔ)腎方藥防治PMOP成為時(shí)下研究的主流方向之一，再結(jié)合研究熱門Smads蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對補(bǔ)腎方藥防治PMOP的機(jī)制綜述如下。

1 TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概述

1.1 TGF-β超家族 TGF-β超家族是由一類結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多肽生長因子亞家族組成，包括內(nèi)分泌型多肽分子TGF-βs、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)、活化素(activins)、抑制素(inhibins)等[4]。研究證實(shí)，TGF-β能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成，同時(shí)還能降低骨轉(zhuǎn)換，促進(jìn)骨與軟骨的形成，加快破骨細(xì)胞的凋亡[5]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物中TGF-β有5種異構(gòu)體，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5，哺乳動(dòng)物只有前3種結(jié)構(gòu)，其中最早發(fā)現(xiàn)和研究最充分的是TGF-β1。TGF-β廣泛存在于正常組織及轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，以骨組織和血小板中的含量最為豐富，其中骨組織中的表達(dá)高于其他組織100倍[6]，在骨形成和骨重建過程中起著極其重要的作用。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)首先是其配體與細(xì)胞膜上的TGF-β受體相結(jié)合?，F(xiàn)已知有Ⅰ型(主要是TβRⅠ)、Ⅱ型(主要是TβRⅡ)和Ⅲ型受體(也稱附屬受體)，目前認(rèn)為，Ⅲ型受體參與調(diào)節(jié)配體和受體的結(jié)合，真正起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的是Ⅰ型和Ⅱ型受體[7]。

1.2 Smad蛋白 到目前為止，在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了9種Smad蛋白，按照其結(jié)構(gòu)和功能的不同可分為3種類型，即受體激酶型(Recepter-regulated Smad，R-Smad)、通用型(Co-mediator Smad，Co-Smad)、抑制型(Inhibi-tory Smad，I-Smad)。R-Smad包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8、Smad9，它們是Ⅰ型受體激酶的底物，R-Smad又分為2類，由TGF-β激活的TGFβ-R-Smads，包括Smad2、Smad3，以及由BMP激活的BMP-R-Smads，包括Smad1、Smad5、Smad8；Co-Smad在哺乳動(dòng)物中僅發(fā)現(xiàn)Smad4，為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同通路，通過與R-Smads結(jié)合形成異源復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)參與信號(hào)傳遞；I-Smad包括Smad6、Smad7，可以抑制受體激活的Smad介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中Smad6能夠抑制Smad1和Smad2，但不能抑制Smad3的磷酸化，Smad7是TGF-β信號(hào)通路的通用抑制劑。TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是當(dāng)今研究PMOP發(fā)病機(jī)制的新熱點(diǎn)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中心內(nèi)容如下：TGF-β直接和TβRⅡ結(jié)合，活化的TβRⅡ會(huì)募集及結(jié)合TβRⅠ，活化的TβRⅠ磷酸化R-Smads，R-Smads中的Smad2、Smad3傳導(dǎo)TGF-β的信號(hào)，并與Smad4形成異源二聚體進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，Smad7可通過競爭性的與TβRⅠ結(jié)合，抑制TβRⅠ對Smad2和Smad3的磷酸化，起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，同時(shí)增加泛素介導(dǎo)的TβRⅠ自身降解。

2 補(bǔ)腎方藥對PMOP的TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)

2.1 補(bǔ)腎方藥與PMOP 實(shí)驗(yàn)研究充分證明了補(bǔ)腎方藥有防治PMOP的作用，臨床研究進(jìn)一步從臨床療效、改善患者疼痛、副作用等方面評價(jià)補(bǔ)腎方藥的治療優(yōu)勢，增加了補(bǔ)腎方藥臨床推廣的可行性。中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究中，鄧洋洋等[8]研究結(jié)果表明補(bǔ)腎中藥(鹿茸、牡蠣)增加PMOP大鼠骨密度，并且能夠改變子宮指數(shù)，為今后深入研究和開發(fā)防治PMOP新藥中藥提供了依據(jù)。尚立芝等[9]學(xué)者研究結(jié)果顯示補(bǔ)腎方藥(淫羊藿、補(bǔ)骨脂等)能升高血清雌激素，抑制白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α的分泌，對骨吸收有明顯的抑制作用；上調(diào)血清中TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)骨形成，從而有效防治PMOP。中成藥實(shí)驗(yàn)研究中，骨松康膠囊(淫羊藿、仙茅、制川烏、制草烏、當(dāng)歸、川芎、巴戟天等)[10]、左歸丸(熟地黃、山藥、山茱萸、菟絲子、枸杞子、牛膝、鹿角膠、龜甲膠)[11]、金匱腎氣丸(生地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝、制附子)[12]、地附補(bǔ)腎顆粒(熟地黃、附子、黃精、淫羊藿、巴戟天、川芎、骨碎補(bǔ)、地鱉蟲)[13]等，都能夠顯著增加PMOP大鼠骨密度，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，甚至能逆轉(zhuǎn)去卵巢大鼠高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，起類激素樣作用，有效防治PMOP。在大量的臨床研究中，也有很多種補(bǔ)腎方藥被證實(shí)能有效治療PMOP，常見的有左歸丸[14]、六味地黃丸[15]、青蛾丸(補(bǔ)骨脂、杜仲、胡桃、蒜膏為丸)[16]、強(qiáng)骨膠囊(骨碎補(bǔ))[17]、二仙湯[18]、仙靈骨葆(膠囊)(淫羊藿、川斷續(xù)、補(bǔ)骨脂、丹參、知母等)[19]、金匱腎氣丸[20]等，補(bǔ)腎方藥能減輕患者疼痛，改善臨床癥狀，提高患者腰椎、股骨或者脛骨骨密度，增強(qiáng)骨強(qiáng)度，并兼有副作用小的中藥優(yōu)勢。

2.2 補(bǔ)腎方藥對PMOP的TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 《素問·宣明五氣》曰“腎主骨”，《素問·六節(jié)藏象論》曰“腎其充在骨”，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓”，《素問·逆調(diào)論》曰“是人者，素腎氣勝，以水為事，太陽氣衰，腎脂枯不長……腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也，所以不能凍栗者……病名曰骨痹，是人當(dāng)攣節(jié)也” 。從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論方面解釋說明了“腎”與“骨”的密切關(guān)系，即腎主骨，骨的強(qiáng)弱與腎中精氣盛衰關(guān)系密切，故眾多實(shí)驗(yàn)多從“腎”和“骨”的角度入手，既闡明了“腎主骨，生髓”的內(nèi)在機(jī)制，又為補(bǔ)腎生髓法治療骨質(zhì)疏松癥提供了理論基礎(chǔ)。沈自尹[21]的研究發(fā)現(xiàn)，腎虛的病理機(jī)制還與下丘腦—垂體—性腺軸有密切關(guān)系。馬文杰等[22]研究指出絕經(jīng)后婦女患有甲狀腺疾病，可以影響骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，下面將從腎、骨、下丘腦、甲狀腺4個(gè)方面來總結(jié)補(bǔ)腎方藥干預(yù)PMOP的TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的機(jī)制。

2.2.1 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)腎方藥對PMOP各組織TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)

2.2.1.1 補(bǔ)腎方藥對PMOP腎組織中TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 補(bǔ)腎益氣中藥(黃芪、骨碎補(bǔ)、淫羊藿等)、左歸丸等補(bǔ)腎方藥能有效防治PMOP，其機(jī)制之一可能是通過調(diào)控腎臟TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。李婭玲[23]研究左歸丸干預(yù)去卵巢大鼠12周后，高轉(zhuǎn)換骨代謝降低、骨密度升高，能夠下調(diào)腎組織中TGF-β1、Smad4的mRNA表達(dá)，從而抑制骨吸收，糾正骨代謝紊亂，改善去卵巢后大鼠骨質(zhì)疏松狀態(tài)，通過補(bǔ)腎填精的方法起到防治PMOP的作用。馬翔[24]研究補(bǔ)腎益氣中藥(黃芪、骨碎補(bǔ)、淫羊藿等)干預(yù)去卵巢大鼠12周后，顯著增強(qiáng)股骨骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，改善性激素水平，下調(diào)腎臟中TGF-β1的表達(dá)。

2.2.1.2 補(bǔ)腎方藥對PMOP骨組織中TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 左歸丸、強(qiáng)骨康疏方、密骨顆粒等補(bǔ)腎方藥能有效防治PMOP，其機(jī)制可能是通過調(diào)控骨組織TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。呂海波[25]采用左歸丸干預(yù)去卵巢大鼠120 d后，能夠有效調(diào)節(jié)高轉(zhuǎn)化型骨代謝紊亂，促進(jìn)骨形成抑制骨丟失，增加骨礦含量，起到類雌激素樣作用，能明顯上調(diào)骨組織中TGF-β1、Smad4 mRNA的表達(dá)，表明TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異?？赡苁荘MOP發(fā)病的重要機(jī)制之一。任艷玲等[26-28]分別采用補(bǔ)腎益氣生精中藥(人參、熟地黃、鹿角膠、杜仲等)和密骨顆粒(人參、熟地黃、鹿角膠、杜仲等)干預(yù)去卵巢大鼠12周后，能夠提高大鼠股骨骨密度，并且可以從mRNA及蛋白水平提高骨組織中TGF-β1、Smad2和Smad4表達(dá)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TGF-β1、Smad2和Smad4表達(dá)水平的下調(diào)可能是PMOP發(fā)生的重要機(jī)制之一。

2.2.1.3 補(bǔ)腎方藥對PMOP下丘腦—腎—骨中TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 目前，僅見下丘腦—腎—骨TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中TGF-β1的相關(guān)研究，還沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)Samds蛋白的研究報(bào)道，有待進(jìn)一步深入探討。鄭洪新等[29]應(yīng)用補(bǔ)腎益髓藥物(鹿茸、牡蠣等)12周后，明顯提高股骨骨密度。在mRNA及蛋白水平上，上調(diào)骨、腎組織TGF-β1的表達(dá)水平，同時(shí)明顯下調(diào)下丘腦組織TGF-β1的表達(dá)水平。該實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎益髓中藥能夠有效防治PMOP，對下丘腦—腎—骨反饋機(jī)制有明顯的調(diào)控作用。

2.2.1.4 補(bǔ)腎方藥對PMOP甲狀腺組織中TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 現(xiàn)階段僅見有甲狀腺組織TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中TGF-β1的文獻(xiàn)報(bào)道，Samds蛋白的研究有待進(jìn)一步探索，同時(shí)還可以通過下丘腦—垂體—甲狀腺軸著手更詳盡地研究補(bǔ)腎方藥防治PMOP的機(jī)制。李小英[30]采用補(bǔ)腎健脾活血中成藥寶骨康介導(dǎo)去卵巢大鼠12周后，顯著增強(qiáng)大鼠股骨、脛骨骨密度和子宮指數(shù)，調(diào)節(jié)骨代謝，改善性激素水平，在蛋白水平上下調(diào)了甲狀腺組織中TGF-β1的表達(dá)，說明寶骨康對PMOP有很好的防治作用，可能是通過調(diào)節(jié)甲狀腺中的TGF-β1蛋白表達(dá)完成的。

2.2.2 體外實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)腎方藥對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù) 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal strm cells，BMSCs)是一類具有多向分化潛能及自我更新能力的干細(xì)胞，其能通過分化為成骨細(xì)胞而促進(jìn)骨形成[31]。隨著年齡增長BMSCs更趨向成脂分化，使成骨能力減弱，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。BMSCs的成骨分化可受到TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，補(bǔ)腎中藥在BMSCs成骨與成脂誘導(dǎo)方面的機(jī)制，有待進(jìn)一步深入研究。卞琴等[32]研究3種補(bǔ)腎中藥(淫羊藿、補(bǔ)骨脂、女貞子)的有效成分可能從增加BMSCs細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)生長因子相關(guān)信號(hào)通路、增加蛋白合成等方面促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用，從而實(shí)現(xiàn)治療骨質(zhì)疏松癥。宋囡等[33]研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸、右歸丸含藥血清能夠協(xié)同誘導(dǎo)劑促進(jìn)BMSCs成骨分化，左歸丸促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用優(yōu)于右歸丸。孫月嬌等[34]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸、右歸丸含藥血清通過TGF-β1及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2、Smad3促進(jìn)BMSCs成骨分化，其作用機(jī)制之一可能是通過TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。徐巖等[35]研究補(bǔ)充了左歸丸、右歸丸對BMSCs分化的調(diào)節(jié)具有雙向性，BMSCs在促進(jìn)成骨分化的同時(shí)又抑制BMSCs成脂分化。葛心慈等[36-37]進(jìn)一步研究顯示，左歸丸、右歸丸及其拆方均能抑制BMSCs的成脂分化，右歸丸抑制成脂分化的作用優(yōu)于左歸丸，其進(jìn)一步機(jī)制待深入研究。

3 結(jié) 語

隨著我國人口老齡化的進(jìn)程，PMOP的發(fā)病率也不斷增長，單純長期的使用西藥治療PMOP有較大的副作用和不良反應(yīng)，而補(bǔ)腎方藥已經(jīng)證實(shí)是一種很好的骨質(zhì)疏松癥補(bǔ)充治療藥物，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，利用補(bǔ)腎方藥治療PMOP，通過TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為調(diào)節(jié)機(jī)制已成為一種趨勢。目前，在實(shí)驗(yàn)研究中，補(bǔ)腎方藥防治PMOP在TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面還存在不足，無論在腎、骨、下丘腦、甲狀腺任何組織研究中，多局限在TGF-β1的基因和蛋白水平的研究，TGF-β1受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2、Smad3、Smad4的研究相對較少，而Smad7蛋白在PMOP的實(shí)驗(yàn)研究中涉獵更少。鑒于以上近年來實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)，我們應(yīng)充分利用病理、免疫、分子生物學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)方法，從TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)地研究探討補(bǔ)腎方藥防治PMOP的作用機(jī)制，從而不斷提高基礎(chǔ)研究和臨床治療的水平，更好地為補(bǔ)腎方藥的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

[1] 劉忠厚.骨質(zhì)疏松學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，1998:529.

[2] 張亞軍，劉忠厚，張鵬.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2010，16(3)：229-234.

[3] 眭承志.關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的中醫(yī)理論探析[J].光明中醫(yī)，2007，22(11)：19-22.

[4] 楊人強(qiáng).轉(zhuǎn)化生長因子β家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進(jìn)展[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，44(1)：120-123.

[5] 聶宇.轉(zhuǎn)化生長因子β與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2010，14(12)：1489-1490.

[6] Tsiridis E，Upadhyay N，Giannoudis P.Molecular aspects of fracture healing: which are the important molecules[J]. Injury，2007，38(Suppl1):11-25.

[7] 王艷梅，木合塔爾·霍加，張晨.轉(zhuǎn)化生長因子β及其信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(22)：3367-3369.

[8] 鄧洋洋，鄭洪新，王思程，等.補(bǔ)腎中藥對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨密度、子宮指數(shù)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(9)：1867-1869.

[9] 尚立芝，王付，李沛.補(bǔ)腎方藥對骨質(zhì)疏松大鼠白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α及轉(zhuǎn)化生長因子-β1的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27(12):3237-3239.

[10] 魏玉芳.補(bǔ)腎法對大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28(6)：544-545.

[11] 任艷玲，呂海波，趙金茹，等.補(bǔ)腎填精方藥抗去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)研究[C]//全國第3屆臨床中藥學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集.2010：204-208.

[12] 王建偉，馬勇，周玲玲，等.金匱腎氣丸聯(lián)合葡萄糖酸鈣對去勢大鼠骨質(zhì)疏松的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17(1)：60-63.

[13] 丁?；?地附補(bǔ)腎顆粒對去卵巢所致骨質(zhì)疏松癥大鼠作用的實(shí)驗(yàn)與機(jī)制探討[D].蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院，2013.

[14] 關(guān)媛.左歸丸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[15] 馬春.六味地黃丸聯(lián)合鈣劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1(18)：74-75.

[16] 夏雪，馬陳，沈霖，等.古方青娥丸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2016，24(7)：20-22.

[17] 徐宏，任德華，梁柱，等.強(qiáng)骨膠囊合阿侖磷酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，34(4)：503-504.

[18] 葉丙霖，李盛華，李淑玲，等.二仙湯聯(lián)合依降鈣素治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥臨床研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2016，23(6)：23-26.

[19] 王旭凱，王英，楊有庚，等.仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察[J].中國婦幼保健，2009，24(12)：1707-1708.

[20] 李剛.金匱腎氣丸聯(lián)用葡萄糖酸鈣治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[21] 沈自尹.從腎本質(zhì)研究到證本質(zhì)研究的思考與實(shí)踐[J].上海中醫(yī)藥雜志，2000，34(4)：4-7.

[22] 馬文杰，易茜璐，于明香.甲狀腺疾病與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，39(4)：418-421，432.

[23] 李婭玲.左歸丸對PMOP大鼠腎組織中TGF-β1/Smad4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的實(shí)驗(yàn)研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[24] 馬翔.補(bǔ)腎益氣中藥對去勢大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎臟TGF-β1調(diào)控的研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[25] 呂海波.左歸丸對去卵巢大鼠骨組織中TGF-β1、Smad4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[26] 任艷玲，鄭洪新，杜松，等.補(bǔ)腎益氣生精中藥對去卵巢大鼠骨組織Smad4表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10(5)：42-46.

[27] 任艷玲，鄭洪新，杜松.密骨顆粒對去卵巢大鼠TGF-β1表達(dá)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2004，10(2)：221-225.

[28] 任艷玲，鄭洪新，杜松.補(bǔ)腎益氣生精中藥對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制的調(diào)節(jié)作用[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，29(2)：94-97.

[29] 鄭洪新，燕燕，王思程，等.“腎藏精生髓主骨”藏象理論研究——腎虛骨質(zhì)疏松癥大鼠轉(zhuǎn)化生長因子相關(guān)基因及蛋白表達(dá)的異常[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2010，12(1)：57-64.

[30] 李小英.補(bǔ)腎健脾活血法對去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠甲狀腺TGF-β1的調(diào)控機(jī)制[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[31] Elabd C, Basillais A, Beaupied H, et al. Oxytocin Controls Differentiation of Human Mesencymal Stem Cells and Reverses Osteoporosis[J].Stem Cell，2008，26(9)：2399-2407.

[32] 卞琴，劉書芬，黃建華，等.3種補(bǔ)腎中藥有效成分對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控作用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5)：889-893.

[33] 宋囡，何文智，王智民，等.左、右歸丸對大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞骨向分化中TGF-β1 mRNA的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(18)：210-214.

[34] 孫月嬌，宋囡，何文智，等.左、右歸丸對大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨誘導(dǎo)中轉(zhuǎn)化生長因子β1及Smad2/3的影響[J].中國組織工程研究，2014，18(10)：1496-1501.

[35] 徐巖，宋囡，任艷玲.左、右歸丸對大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨及成脂誘導(dǎo)的研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21(8)：946-948.

[36] 葛心慈，任艷玲，吳瓊，等.左、右歸丸及其拆方對去卵巢大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2016，22(10)：1324-1328.

[37] 葛心慈，任艷玲，徐巖.左、右歸丸及其拆方對去卵巢大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂誘導(dǎo)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22(21)：99-103.

[38] 劉詩榮，沈霖，楊艷萍，等.補(bǔ)腎法對去卵巢大鼠骨組織中TGF-β1及Fas的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2003，11(2)：23-26.

[39] 胡婭，蹇順華，向楠.補(bǔ)腎化痰方對去卵巢大鼠骨組織中BMP-2和TGF-β1表達(dá)的影響[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，13(1)：21-23.

(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.037

艾思羽(1989—)，女，碩士研究生在讀。從事方藥理論及應(yīng)用的研究工作。

R-05;R681.053.1

A

1002-2619(2017)02-0304-05

2016-11-15)

△ 通訊作者：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中藥教研室，遼寧 沈陽 110032