焦振書 隋淑梅 伊世華

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150000）

麒麟丸治療雷公藤總苷引起的生殖毒性的理論探討

焦振書 隋淑梅*伊世華

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150000）

雷公藤總苷是常用的免疫抑制劑，該藥具有抑制免疫，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥反應(yīng)的作用，并且可以改善腎小球?yàn)V過膜的通透性，防止蛋白的丟失；然而雷公藤的副作用主要表現(xiàn)為性腺抑制，肝毒性和白細(xì)胞減少等， 大大限制了臨床的應(yīng)用，文章通過探討麒麟丸治療雷公藤引起的生殖毒性的不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

麒麟丸 雷公藤總苷 生殖功能

1 雷公藤總苷功能的雙向性

1.1 雷公藤的藥理作用

雷公藤性溫，味苦澀，具有祛風(fēng)除濕，舒經(jīng)活絡(luò)，消腫止痛，殺蟲解毒等功效。雷公藤含有生物堿、萜類化合物及衛(wèi)矛醇等多種生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用[1]；有降低血液粘滯度，抗凝，糾正纖溶障礙，改善微循環(huán)及降低外周血阻力的作用，對(duì)各種腎炎模型有預(yù)防和保護(hù)作用，有促進(jìn)腎上腺合成皮質(zhì)激素樣作用；對(duì)免疫系統(tǒng)主要表現(xiàn)為抑制作用，可減少器官移植后的急性排異反應(yīng)[2]。

雷公藤影響生育作用的主要藥理成分是雷公藤甲素，對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響主要在于睪丸和附睪精子，它可能導(dǎo)致生精小管萎縮，睪丸生殖上皮退行性改變[3]；睪丸生精功能主要是下丘腦—垂體—睪丸軸調(diào)控，雷公藤通過影響雄性生殖系統(tǒng)的生精過程和精子成熟，導(dǎo)致精子質(zhì)量和活力下降；靶細(xì)胞是精子細(xì)胞和精母細(xì)胞，最終可累及精原細(xì)胞，并導(dǎo)致生精小管萎縮，附睪中精子密度和活力都大大降低[4]；小劑量的雷公藤即可引起男性不育，嚴(yán)重者可導(dǎo)致睪丸萎縮。雷公藤對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響主要是月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，卵巢早衰，性功能下降，其機(jī)制與卵巢血管生成及血供障礙，各級(jí)卵泡發(fā)育、排卵、黃體生成及下丘腦—垂體—性腺軸受到抑制有關(guān)[5]，使卵母細(xì)胞受精率下降。

1.2 雷公藤甲素的作用原理

雷公藤甲素作用于下丘腦—垂體—性腺軸，影響雄性生殖系統(tǒng)的生精過程和精子的成熟過程，精母細(xì)胞在精子發(fā)生過程中，精原細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的同時(shí)，其內(nèi)部的物質(zhì)也會(huì)發(fā)生變化，而且在這一過程中多種因素會(huì)影響精子形成，如激素、溫度、毒性物質(zhì)等，雷公藤甲素可以影響精子的活性，降低精液質(zhì)量，引起不育；影響雌性生殖系統(tǒng)卵巢功能，導(dǎo)致卵巢萎縮，出現(xiàn)月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)，使卵母細(xì)胞受精率下降，并且長(zhǎng)期使用雷公藤制劑，可造成毒性蓄積，雷公藤的生殖毒性病變程度與給藥總量密切有關(guān)[6]。

2 麒麟丸的歷史沿革

2.1 麒麟丸的組成研究

麒麟丸是在“腎主生殖”的理論指導(dǎo)下，以補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血為組方原則所形成的治療生殖功能障礙的中成藥，組成由菟絲子、枸杞子、覆盆子、淫羊藿、制何首烏、墨旱連、鎖陽(yáng)、黨參、郁金、山藥、丹參、黃芪、白芍、青皮、桑葚等中藥組方研制而成，是治療不孕不育的純中藥制劑；是在朱丹溪“五子衍宗丸”基礎(chǔ)上加強(qiáng)壯腎陽(yáng)、補(bǔ)氣血，使之具有陰陽(yáng)雙補(bǔ)、補(bǔ)而不燥、滋而不膩、守而運(yùn)化等功效[7]。方中菟絲子、枸杞子、桑葚子、覆盆子補(bǔ)腎填精益髓；鎖陽(yáng)、淫羊藿溫助腎陽(yáng)，強(qiáng)精補(bǔ)虛；何首烏、白芍、墨旱連補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血填精；黃芪、黨參、山藥健脾升陽(yáng)，益氣養(yǎng)血；郁金、丹參、青皮疏肝解郁，行氣活血，使諸藥補(bǔ)而不膩，水谷精微易于吸收；諸藥合用，既溫陽(yáng)先天腎氣以生精，又培補(bǔ)后天脾胃以生血，并佐以調(diào)和血脈之品，使精血充足，沖任有養(yǎng)。

2.2 麒麟丸的藥理研究

現(xiàn)代藥理研究，麒麟丸組成藥物之黃芪可以改善線粒體的各種功能[8-10]；菟絲子具有改善生殖功能，免疫調(diào)節(jié)作用，抗衰老，抗氧化等多種作用，對(duì)排卵障礙大鼠卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用，能夠提高次級(jí)卵泡的數(shù)量；淫羊藿對(duì)垂體內(nèi)分泌功能有影響，能提高性激素水平，增加垂體、卵巢和子宮的質(zhì)量，促進(jìn)精液分泌作用，首烏具有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，方中還用黨參益氣健脾，合用黃芪以益氣升陽(yáng)的作用，有類似性激素和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用；另有文獻(xiàn)報(bào)道菟絲子、枸杞子等藥物可以改善附屬性腺的功能提高精子質(zhì)量[11]；現(xiàn)代藥理研究證明：“補(bǔ)腎中藥”有調(diào)節(jié)免疫的作用[12]。

3 麒麟丸與中醫(yī)相關(guān)學(xué)說的探討

3.1 麒麟丸與命門學(xué)說的關(guān)系

歷代醫(yī)家對(duì)命門的定位眾說紛紜，但對(duì)命門的重要性則呈一致性，腎陰腎陽(yáng)即為命門之水及命門之火，即為元陰元陽(yáng)，強(qiáng)調(diào)了命門對(duì)人身的調(diào)節(jié)及主生殖的特殊功能。生殖功能障礙的根源即為腎之陰陽(yáng)失調(diào)，腎失氣化，精微物質(zhì)無(wú)以生成，先天無(wú)以養(yǎng)后天，后天之本亦虧虛，造成整體的生殖機(jī)能下降，其治療故在重點(diǎn)調(diào)節(jié)命門之陰陽(yáng)，麒麟丸的特殊方藥組成，其“五子衍宗丸”重在補(bǔ)腎溫陽(yáng)，益氣養(yǎng)陰，平衡命門之陰陽(yáng)；寄寓五行相生相克的理論，配以調(diào)肝健脾的藥物，使氣血生發(fā)有源。麒麟丸為氣血陰陽(yáng)并補(bǔ)之劑，在“陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”的理論指導(dǎo)下，達(dá)到對(duì)命門的全面權(quán)衡，使之氣血調(diào)和，陰平陽(yáng)秘。

3.2 麒麟丸與腎絡(luò)的關(guān)系

腎絡(luò)即為腎之絡(luò)脈，是經(jīng)脈的分支，經(jīng)主氣，絡(luò)主血，絡(luò)病是血和血管有關(guān)的疾病[13]，可見，絡(luò)病多屬纏綿難愈的慢性病，疾病經(jīng)久不愈，傷及血絡(luò)而成[14]。西醫(yī)認(rèn)為，腎單位是由腎小球和腎小管構(gòu)成，無(wú)論是腎小球的濾過還是腎小管的重吸收，都依賴腎毛細(xì)血管的作用，即腎絡(luò)的調(diào)節(jié)，麒麟丸通過改善氣血的運(yùn)行，在“氣為血之帥，血為氣之母”的理論指導(dǎo)下，達(dá)到運(yùn)行氣血，修復(fù)腎絡(luò)的損傷，血管以通為順，氣血運(yùn)行通暢，腎之開闔有度，精微內(nèi)藏，進(jìn)而提升腎主生殖的功能。

3.3 麒麟丸與腎虛的關(guān)系

中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，主生殖，生殖功能障礙均可以歸屬于腎虛所致；腎虛沖任失養(yǎng)，血海不足，陰血虧虛，血不養(yǎng)氣，致使氣血兩虛，所以中醫(yī)治以調(diào)理氣血，補(bǔ)肝脾腎，調(diào)經(jīng)通脈。巢元方云：“丈夫無(wú)子者，其精清如水，冷如冰鐵，皆為無(wú)子之侯?！标?yáng)虛精虧，真陽(yáng)不足，虛陽(yáng)浮越，陽(yáng)損及陰，導(dǎo)致腎陰腎陽(yáng)皆不足，故治當(dāng)以調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)為要。張景岳提出“扶陽(yáng)不忘補(bǔ)陰”，“善補(bǔ)陽(yáng)者必陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮”，麒麟丸通過對(duì)氣血陰陽(yáng)的調(diào)節(jié)，達(dá)到氣血陰陽(yáng)并補(bǔ)，進(jìn)而促進(jìn)生殖機(jī)能的恢復(fù)?！端貑枴ち?jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”；以及“腎藏精，主生殖”的中醫(yī)理論，使陰陽(yáng)氣血調(diào)達(dá)，經(jīng)脈通暢，則可促進(jìn)生殖功能的恢復(fù)。

4 麒麟丸與西醫(yī)生殖功能的關(guān)系

4.1 麒麟丸對(duì)性腺的影響

引起生殖障礙的原因主要有男性精子數(shù)量下降及活性降低和女性卵巢儲(chǔ)備功能下降所致，目前認(rèn)為基礎(chǔ)INHB水平與卵巢儲(chǔ)備功能有關(guān)，可作為臨床預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[15-17]。近代文獻(xiàn)論述了麒麟丸在治療不孕不育方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，臨床觀察表明，麒麟丸可促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)，降低FSH，LH水平，增加E2，INHB水平，達(dá)到提高女性生育潛能，防治卵巢早衰的目的[18]；有促進(jìn)男性精子成熟及活力，為臨床治療生殖功能障礙提供新思路。

4.2 麒麟丸對(duì)腎血流的影響

雷公藤可使睪丸間質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮合酶的含量明顯降低，一氧化氮合酶是內(nèi)源性一氧化氮合成的限速酶，具有調(diào)節(jié)血流，抑制血小板聚集，抑制白細(xì)胞粘附，防止血管痙攣，維持器官血流量，防止細(xì)胞缺血壞死，雷公藤降低一氧化氮合酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致睪丸組織微循環(huán)障礙，影響生殖功能。《素問·奇病論》言：“胞絡(luò)者，系于腎”；氣血虧虛，脈道瘀滯不通，瘀血阻滯亦是不孕不育的主要病機(jī)，故常用以活血化瘀之中藥，使氣血流暢，先不得養(yǎng)而達(dá)到以通為順的目的，促進(jìn)生殖機(jī)能的恢復(fù)。

4.3 麒麟丸對(duì)生殖激素的影響

生殖激素內(nèi)環(huán)境的改變是腎虛發(fā)生發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，生殖激素的改變和腎虛有著本質(zhì)的聯(lián)系，血清生殖激素含量的不同水平可反映腎虛的不同程度；中醫(yī)腎實(shí)質(zhì)研究證實(shí)了腎虛的病理生理基礎(chǔ)含有下丘腦—垂體—性腺軸的減退[19]，國(guó)外專家Sinisi等報(bào)道采用激素類藥物可以促進(jìn)精子的發(fā)生[20]。麒麟丸有調(diào)節(jié)性激素和興奮中樞神經(jīng)的作用，故對(duì)生殖激素有明顯的調(diào)節(jié)作用。

5 結(jié)論

由于雷公藤甲素的生殖毒性具有可逆性和可預(yù)防性，可根據(jù)中醫(yī)藥長(zhǎng)期發(fā)展過程中形成的配伍監(jiān)督特色優(yōu)勢(shì)，對(duì)于雷公藤制劑的減毒增效研究非常重要，使用雷公藤制劑，既要考慮到近期目標(biāo)，也要權(quán)衡遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，雖然雷公藤造成的不良反應(yīng)是可逆的，但臨床仍應(yīng)慎重選用，對(duì)盡可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)做出精準(zhǔn)判斷，盡量避免為片面追求臨床療效而濫用雷公藤等免疫抑制劑。通過對(duì)雷公藤不良反應(yīng)的進(jìn)一步探討，并結(jié)合現(xiàn)代病理學(xué)，分子生物學(xué)研究方法，明確雷公藤甲素復(fù)方配伍，減輕生殖毒性系統(tǒng)毒性機(jī)制，結(jié)合麒麟丸對(duì)生殖的裨益，為其安全有效地應(yīng)用于臨床提供參考及依據(jù)。然而，目前尚缺乏嚴(yán)格的前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，以提供更多更有力的證據(jù)，并且長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

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