尹衛(wèi)華　夏紅梅　羅小瑾　徐榮　胡小雄　陳金平

【摘要】 目的：觀察沙利度胺聯(lián)合多西他賽對激素抵抗性前列腺癌患者免疫功能的影響。方法：收集宜春市人民醫(yī)院自2010年1月-2015年1月收治的激素抵抗性前列腺癌患者48例，隨機分為兩組，各24例。治療組采用沙利度胺聯(lián)合多西他賽，對照組采用多西他賽聯(lián)合潑尼松，觀察兩組臨床療效、近期不良反應(yīng)、生活質(zhì)量以及免疫功能的改善。結(jié)果：治療組患者的近期療效、生活質(zhì)量、免疫功能均明顯改善，不良反應(yīng)明顯減少，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組的生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）。結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合多西他賽有效緩解激素抵抗性前列腺癌進展，沙利度胺能提高患者免疫力，減少化療的不良反應(yīng)，取得滿意效果，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 沙利度胺； 多西他賽； 激素抵抗性前列腺癌； 免疫功能

前列腺癌是目前男性最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在西方國家，其死亡率位居惡性腫瘤的第二位[1]。近年來，我國前列腺癌發(fā)病率明顯呈上升趨勢，1990年與2005年比較，中國前列腺癌死亡率上升了209.84%[2-3]。早期前列腺癌臨床上采用有效治療措施（包括雄激素去除）取得了一定的效果，經(jīng)18～24個月進入去勢抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）。2004年美國FDA批準(zhǔn)以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療藥治療激素抵抗性前列腺癌患者獲益，但生存期短，1～2年[3-4]。沙利度胺是一種谷氨酸的衍生物，具有抗血管生成和調(diào)節(jié)免疫力，抗腫瘤療效引人關(guān)注[5-8]。本研究組采用多西他賽聯(lián)合沙利度胺治療激素抵抗性前列腺癌，取得良好效果，同時，探討多西他賽聯(lián)合沙利度胺抗腫瘤療效及其免疫功能，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集宜春市人民醫(yī)院自2010年

1月-2015年1月收治的激素非依賴性前列腺癌患者52例。采用歐洲泌尿外科學(xué)會指南中CRPC的標(biāo)準(zhǔn)，即（1）血清睪酮濃度達(dá)到去勢水平（<50 ng/dL或<1.7 nmol/L）；（2）每隔2周，連續(xù)3次PSA升高，且兩次PSA均較最低值升高50%；（3）抗雄激素撤退治療無效（氟他胺≥4周，比卡魯胺≥6周）；（4）盡管給予連續(xù)的內(nèi)分泌治療，但患者依然出現(xiàn)PSA進展或骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶進展[9]。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩得48例，其中4例不符合上述要求剔除。再經(jīng)抽簽法隨機分組，分為治療組24例，對照組24例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 （1）治療組采取低劑量沙利度胺聯(lián)合多西他賽（60 mg/m2，靜脈滴注，第1天）方案，沙利度胺，100 mg/d，晚上睡前口服，自化療第1 天起連續(xù)給藥，維持至疾病惡化或不能耐受，每3周為一療程，平均6個療程。（2）對照組以經(jīng)典方案多西他賽（75 mg/m2，靜脈滴注，第1天）聯(lián)合潑尼松（5 mg，口服，2次/d，第1～21天），每3周為一療程，平均6個療程[10]。所有參與化療的患者，化療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等評估，均符合化療指征。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評估標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評估：①近期療效：評估治療前后血清前列腺特異抗原（Prostate specific antigen，PSA）反應(yīng)率。完全緩解：治療后血清PSA<4 ng/mL；部分緩解：PSA下降至少50%以上；穩(wěn)定：PSA下降不多于50%，或PSA較治療前升高不多于25%；進展：PSA升高至少25%以上，PSA指標(biāo)均持續(xù)偏高3周以上。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：所有患者從治療之日開始，計算生存時間及生存率，每個月隨訪1次，截止至2016年9月。（2）生存質(zhì)量：按美國東部腫瘤協(xié)作組卡氏評分（Karnofsky，KPS）標(biāo)準(zhǔn)評定，記錄癥狀、體征變化情況，KPS評分增加10分以上者為改善，治療前后無變化者為穩(wěn)定，治療后比治療前減少10分以上者為進展；治療期間每周觀察記錄2次。（3）不良反應(yīng)：毒副作用按WHO規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ級，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每半月復(fù)查肝、腎功能及心電圖等。（4）T細(xì)胞亞群的檢測：取患者每個化療周期的化療前1 d，化療后每個療程的第10天，空腹采取靜脈血3 mL，加入紅細(xì)胞裂解液，孵育30 min后，離心，分別加入相應(yīng)T細(xì)胞抗體，上流式細(xì)胞儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件包完成統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，采用 字2檢驗或秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效評價

2.1.1 近期療效評價 療程結(jié)束后1個月，治療組總有效率為83.33%，對照組總有效率為45.83%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）.

2.1.2 遠(yuǎn)期療效評價 治療組生存時間為（30.57±1.07）個月，對照組為（27.70±1.02）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.143，P=0.046）。兩組CRPC患者生存曲線，見圖1。

2.2 兩組生活質(zhì)量的改善 治療組的生活質(zhì)量改善與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）.

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組血清不同時間點T細(xì)胞亞群的檢測 治療組T細(xì)胞亞群各值與化療前1 d比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而對照組T細(xì)胞亞群各值與化療前1 d比較均明顯下降（P<0.05）；治療組在第3個療程、第6個療程后的第10天，即d73和d136兩個時間點比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論endprint

前列腺癌是對男性健康危害最大的常見惡性腫瘤，隨著我國居民生活飲食結(jié)構(gòu)的改變以及老齡化社會的到來，前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升的發(fā)展趨勢，隨年齡的增長而增長，高峰年齡段在70～80歲；確診患者大多數(shù)晚期前列腺癌，去勢治療后20個月進入激素抵抗性前列腺癌[11]，化療是前列腺癌內(nèi)分泌治療失敗后的主要治療手段[12]。多西他賽聯(lián)合潑尼松是治療激素抵抗性前列腺癌的經(jīng)典方案，目前給予標(biāo)準(zhǔn)化療周期為10～12次或一直以化療維持（直到患者出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)）。由于過長的化療周期，多西他賽在體內(nèi)蓄積越多；況且CRPC患者多為老年患者，耐受化療藥物能力差，機體代謝及清除功能差，化療藥毒性反應(yīng)容易發(fā)生，并且呈加重狀態(tài)；此外，長期口服激素治療，不良反應(yīng)增加，免疫功能明顯下降，許多患者難以耐受，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[13]。因此，CRPC的治療需權(quán)衡疾病控制和生活質(zhì)量兩方面情況，提高機體免疫力、改善生活質(zhì)量和控制腫瘤同等重要；如何控制腫瘤、提高機體免疫力和改善生活質(zhì)量，目前成為治療激素非依賴性前列腺癌一個重要的課題。沙利度胺具有抑制血管增殖（如VEGF、bFGF水平）以及機體調(diào)節(jié)免疫功能，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長[5-8]。沙利度胺聯(lián)合化療在難治性、耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的治療中取得了矚目的療效[14-15]，同時在前列腺癌、肺癌、肝癌等實體瘤的治療也有一定療效[16-19]。沙利度胺與化療有協(xié)同作用，可提高療效，同時減少化療的毒副反應(yīng)，如提高食欲，鎮(zhèn)靜睡眠，提高機體免疫反應(yīng)，在前期的研究，沙利度胺可激活I(lǐng)L-2，活化T細(xì)胞抗原提呈，提高機體免疫力[20]。本研究鑒于此情況設(shè)定合理化療方案：沙利度胺聯(lián)合多西他賽，并將多西他賽由75 mg/m2調(diào)整為60 mg/m2，多西他賽的總量減少，毒副反應(yīng)相應(yīng)地減少，本研究表明多西他賽減至60 mg/m2不影響療效，治療組的生存期長于比對照組（P<0.05）；治療組患者患者的近期療效、生活質(zhì)量均明顯改善，毒副反應(yīng)明顯減少，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合多西他賽治療激素抵抗性前列腺癌能夠提高患者免疫力，沙利度胺可減少化療不良反應(yīng)，取得滿意效果，值得臨床推廣。

參考文獻

[1] Detchokul S，Elangovan A，Crampin E J，et al.Network analysis of an in vitro，model of androgen-resistance in prostate cancer[J].BMC Cancer，2015，15（1）：1-14.

[2]韓仁強，武鳴，陳萬青，等.2003～2007年中國前列腺癌發(fā)病與死亡分析[J].中國腫瘤，2012，21（11）：805-811.

[3]韓蘇軍，張思維，陳萬青，等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（4）：330-334.

[4] Arlen P M，Gulley J L，Parker C，et al.A randomized phase II study of concurrent docetaxel plus vaccine versus vaccine alone in metastatic androgen-independent prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2006，12（4）：1260-1269

[5] Calabro F，Sternberg C N.Current Indications for Chemotherapy in Prostate Cancer Patients[J].Eur Urol，2007，51（1）：17-26

[6]于靜萍，孫志強，倪新初，等.沙利度胺聯(lián)合照射對人食管癌裸鼠移植瘤生長和腫瘤血管生成的影響[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志，2013，33（6）：584-587.

[7]馮婷，劉霞，王鵬，等.沙利度胺緩解免疫性肝損傷機制的研究[J].循證醫(yī)學(xué)，2014，43（1）：86-89.

[8]徐曉晶，熊光蘇，李恩靈，等.沙利度胺對人胰腺癌細(xì)胞細(xì)胞動力學(xué)和VEGF表達(dá)的影響[J].胃腸病學(xué)，2012，17（7）：417-421.

[9]王偉.去勢抵抗性前列腺癌的規(guī)范化治療[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2014，6（1）：51-52.

[10]郝斌，馬志方.去勢抵抗性前列腺癌化療及其新進展[J].臨床泌尿外科雜志，2015，30（1）：83-87.

[11]張豫明，班素芬，余雙霞，等.靈芝孢子油抑制前列腺癌LNCaP細(xì)胞中AR激活及轉(zhuǎn)錄活性[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（30）：1-4.

[12] Zhu M L，Horbinski C M，Garzotto M，et al.Tubulin-targeting chemotherapy impairs androgen receptor activity in prostate cancer[J].Cancer Res，2010，70（20）：7992-8002.

[13]周浴，李云飛，張少峰，等.間歇性多西他賽聯(lián)合潑尼松治療去勢抵抗性前列腺癌初步研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（6）：1131-1134.

[14]蘇秀連，莊志輝.三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（20）：68-71.

[15]李莉娟，張連生，柴曄，等.沙利度胺聯(lián)合環(huán)孢素A及潑尼松治療中低危骨髓增生異常綜合征療效及對Th17和Th22細(xì)胞水平的影響[J].蘭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，41（2）：55-60.

[16] Singhal S，Mehta J.Thalidomide in cancer：potential uses and limitations[J].Bio Drugs，2001，15（3）：163-172.

[17] Figg W D，Dahut W，Duray P，et al.A randomized phase Ⅱ trial of thalidomide，an angiogenesis inhibitor，in patients with androgen-independent prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2001，7（7）：1888-1893.

[18] Hao M Z，Lin H L，Chen Q，et al.Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined thalidomide on hepatocelluar carcinoma：a controlled randomized trial[J].Ai Zheng，2007，26（8）：861-865.

[19]余安平，李雄英，李凌，等.槐耳顆粒聯(lián)合沙利度胺抑制鼠肝癌H22細(xì)胞種植瘤的實驗[J].腫瘤防治研究，2013，40（9）：834-838.

[20]尹衛(wèi)華，聶春華，夏紅梅，等.沙利度胺對放射性肺損傷的實驗研究[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué)雜志，2016，19（8）：3031-3034.

（收稿日期：2016-10-16） （本文編輯：張爽）endprint