焦春秀+趙鋆+劉桂芬

【摘要】 白介素-31（interleukin-31，IL -31）是新近發(fā)現(xiàn)的一種與皮膚慢性炎癥、瘙癢相關(guān)細胞因子。特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹、變應性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、皮膚原發(fā)性淋巴瘤和肥大細胞增多癥的患者表現(xiàn)出血清中IL-31水平升高和皮膚中IL-31 mRNA增加，而且血清中IL-31水平與特應性皮炎的活動性相關(guān)。在本綜述中，筆者總結(jié)IL-31與特應性皮炎的相關(guān)性研究進展，通過了解其受體和信號通路可以更好地了解AD的發(fā)病機制，為開發(fā)出新的治療方法提供思路。

【關(guān)鍵詞】 特應性皮炎； 濕疹； 白介素-31； 瘙癢

【Abstract】 Interleukin-31（IL-31） is a newly discovered cytokine associated with chronic skin inflammation and pruritus.Patients with atopic dermatitis，chronic spontaneous urticaria，allergic contact dermatitis，prurigo nodularis，primary cutaneous lymphoma and mastocytosis exhibit increased serum levels of IL-31 protein and elevated IL-31 mRNA in the skin.And，IL-31 serum levels have been reported to be correlate with disease activity in atopic dermatitis.In the present review，we particularly focus on studies investigating the role of IL-31 in atopic dermatitis.We conclude that growing knowledge about IL-31，its receptors and signaling pathways serve to better understand the pathogenesis of atopic dermatitis and may lead to the development of novel treatment approaches.

【Key words】 Atopic dermatitis； Interleukin-31； Eczema； Pruritus

First-authors address：Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.36.039

IL-31屬于IL-6細胞因子家族，目前的研究表明，IL-31對慢性炎癥的誘導起主要作用[1]，當組織暴露于環(huán)境中，IL-31調(diào)節(jié)適應性免疫和獲得性免疫的免疫進程[2]。在不同的皮膚疾病以及炎癥性腸道疾病中發(fā)現(xiàn)血清IL-31水平升高[3]。此外，IL-31進一步刺激分泌的促炎細胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶[4]。

1 IL-31的細胞來源

Dillon等[1]最早從人活化T細胞和小鼠睪丸cDNA文庫中分別克隆出人源性和鼠源性IL-31 cDNA，發(fā)現(xiàn)IL-31主要表達于激活的Th2細胞，其功能受體為A型IL-31受體（Interleukin-31 Receptor A，IL-31RA）與抑瘤素M受體（oncostatin M receptor，OSMR） 結(jié)合組成的異源二聚體復合物。此后的研究證實CD4+T細胞特別是活化的Th2細胞、外周血和皮膚歸巢CD45R0 CLA+T細胞是IL-31主要的細胞來源[5]。另一項研究顯示，人外周血單個核細胞、巨噬細胞、T細胞、未成熟及成熟樹突狀細胞經(jīng)紫外線照射或過氧化氫處理后產(chǎn)生IL-31 mRNA和IL-31蛋白，同時過氧化氫可導致表皮角質(zhì)形成細胞和皮膚纖維母細胞中IL-31 mRNA的表達適度上調(diào)[6]。IL-31延遲嗜酸性粒細胞凋亡，顯著激發(fā)嗜酸性粒細胞分泌促炎癥細胞因子如IL-1β、IL-6以及特應性皮炎相關(guān)趨化因子CXCL1、CXCL8、CCL2和CCL18，但對角質(zhì)形成細胞無影響[5]。Transwell侵襲實驗表明，嗜酸性粒細胞和角質(zhì)形成細胞之間的直接相互需要IL-31誘導的細胞因子和趨化因子的釋放[7]。

IL-31受體A（IL-31RA）、GPL130樣受體（gp130-like receptor，GPL）和gp130 樣單核細胞受體（gp130-like monocyte receptor，GLM-R）為3種不同的IL-31受體變異體[8]，前兩種又各有4種不同的剪接變體?；罨膯魏思毎?、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、背根神經(jīng)節(jié)和角質(zhì)形成細胞可表達IL-31受體復合物[2]。此外，有報道稱原發(fā)性嗜酸性粒細胞構(gòu)成表達IL-31功能性復合物，而且發(fā)現(xiàn)皮膚纖維母細胞表達IL-31RA[9]。IL-31與其功能受體復合物IL-31RA和 OSMR結(jié)合后，可不同程度的激活JAKSTAT、MAPK和Pi3K/Akt三條通路進行信號轉(zhuǎn)導，發(fā)揮生物學功能[10]。

IL-31激活人原代角質(zhì)形成細胞中STAT-3磷酸化，當IL-31被TLR-2配體或Th1和Th2相關(guān)細胞因子預激活后作用增強，CCL2分泌增多。而在特應性皮炎患者的角質(zhì)形成細胞表現(xiàn)為TLR-2表達受損。這些發(fā)現(xiàn)證實IL-31是人原始角質(zhì)形成細胞中的一個功能角色，而且TLR-2配體與IL-31有一定關(guān)聯(lián)性[11]。endprint

在一項采用多克隆純化的結(jié)核菌素特異的T細胞克隆蛋白衍生物的實驗中[12]，IL-31在所有Th2克隆實驗中都被表達，但在Th1、Th17、Th22克隆實驗中不表達。而當Th1克隆加入IL-4培養(yǎng)后能夠表達IL-31，說明這些克隆表達IL-31依賴IL-4的自分泌[12]。而金黃色葡萄球菌外毒素可顯著上調(diào)單核細胞和巨噬細胞表達IL-31RA，同時IL-31mRNA和IL-31蛋白水平也增加[13]。此外，IL-31增強IL-1β、IL-6和IL-18的分泌，提示在金黃色葡萄球菌外毒素刺激活化的人單核細胞和巨噬細胞中，IL-31具有誘導促炎反應的功能[13]。在后續(xù)的研究中，金黃色葡萄球菌外毒素刺激人巨噬細胞后引起IL-31和IL-31受體上調(diào)[14]。因此，IL-31來源于多種活化或未活化的免疫細胞。

2 特應性皮炎與IL-31

特應性皮炎又稱異位性皮炎、過敏性濕疹，伴有顯著瘙癢，反復發(fā)作，是急性及慢性炎癥混合存在的濕疹性皮膚病。在世界范圍內(nèi)普遍發(fā)病，大多出現(xiàn)在出生后的第1年，兒童發(fā)病率10%～20%，成人發(fā)病率2%～9%[15]。

2.1 IL-31與特應性皮炎病情嚴重程度相關(guān)且參與皮膚瘙癢的進程 IL-31被認為在特應性皮炎的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵的作用。有研究者發(fā)現(xiàn)在AD患者的皮損處發(fā)現(xiàn)IL-31升高，而且這些AD患者病情嚴重程度與血清中IL-31水平呈正相關(guān)[16]。而Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk等[17]研究發(fā)現(xiàn)AD患兒血清IL-31水平顯著高于健康兒童。嚴重的瘙癢是特應性皮炎的主要癥狀，IL-31通過活化感覺神經(jīng)細胞上的IL-31受體導致瘙癢[13]。近來，有研究發(fā)現(xiàn)IL-31和胃泌素釋放肽參與皮膚瘙癢的進程，在不遠的將來可能可以通過監(jiān)測IL-31和胃泌素釋放肽進行瘙癢的評估 [18]。

以往的研究中觀察到特應性皮炎患者的血漿或血清IL-31水平升高，不僅是特應性皮炎患者IL-31表達增加，而且在變應性接觸性皮炎患者中也增加[19]。在這兩種疾病中，IL-31的表達與Th2型細胞因子IL-4和IL-13的表達相關(guān)[19-20]。此外，已知的特應性皮炎相關(guān)的細胞因子有IL-5、IL-13和TNF-α，以及新發(fā)現(xiàn)的重要的細胞因子IL-17。當皮膚接觸抗原后IL-17可能是驅(qū)動氣道炎癥反應[21]。對特應性皮炎患者以及變應性接觸性皮炎患者皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，不考慮疾病的嚴重程度及血清IgE水平，IL-31 mRNA水平增加具有統(tǒng)計學意義[19]。另一方面，在特應性皮炎患者血清IL-31水平與疾病的活動性及嚴重程度相關(guān)[20]。

同樣，在另一項研究中，調(diào)查55例特應性皮炎患者，與對照組相比，IL-31血清水平顯著升高[22]。此外，血清IL-31水平與血清總IgE水平和瘙癢的主觀強度有關(guān)。而且，血清IL-31水平與血清IgE、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、病情嚴重程度、瘙癢的程度之間的具有特定的關(guān)系。在經(jīng)金黃色葡萄球菌外毒素刺激實驗中，經(jīng)金黃色葡萄球菌外毒素刺激后特應性皮炎患者外周血單個核細胞與健康對照組外周血單個核細胞相比IL-31的分泌明顯增加[23]。

在兒童特應性皮炎患者中，與對照組相比，無論是活躍期還是靜止期血清IL-31水平顯著升高[16]。特應性皮炎病情嚴重的患者與疾病的嚴重程度中等或較輕的患者相比，血清IL-31水平顯著增高，血清IL-31水平增加與嚴重程度評分呈正相關(guān)[16]。

其他調(diào)查結(jié)果顯示，與其他皮膚病相比，在特應性皮炎浸潤細胞中IL-31免疫反應性增加[24]。例如，在特應性皮炎患者炎性浸潤的皮膚活檢標本中IL-31表達增加，而在其他Th2誘導皮膚瘙癢疾病患者（包括蕈樣肉芽腫病、惡性網(wǎng)狀細胞血癥性紅皮病和斑禿）的皮膚活檢中IL-31和IL-31RA蛋白的免疫反應性均未增加[24]。

2.2 IL-31間接通過角質(zhì)形成細胞和次級介質(zhì)發(fā)揮其瘙癢效應 Szegedi等[25]觀察到特應性皮炎患者產(chǎn)生IL-31的T細胞數(shù)增加，而且在這些患者血液中IL-31水平與CD4+T細胞產(chǎn)生IL-31的頻率以及與疾病的嚴重程度有關(guān)。而且，在與嗜酸性粒細胞和成纖維細胞的直接相互作用共培養(yǎng)實驗中，經(jīng)IL-31刺激后顯著誘導和增強釋放特應性皮炎有關(guān)炎癥趨化因子CXCL1、CXCL8、CXCL10、CCL2和CCL5，以及促炎細胞因子IL-6[9]。在通過IL-31激發(fā)特應性皮炎患者的皮膚點刺試驗中， IL-31不能誘導即刻的瘙搔癢反應，IL-31發(fā)揮其瘙癢效應是間接通過角質(zhì)形成細胞和次級介質(zhì)而并非通過刺激其自身在皮膚神經(jīng)上的受體[26]。李曉靜等[27]用不同濃度的IL-31作用于人角質(zhì)形成細胞株（Hacat細胞），IL-31作用Hacat細胞后，細胞NT4 mRNA表達和上清NT4含量均增加。提示IL-31可能與Hacat細胞上IL-31受體功能復合物結(jié)合影響Hacat細胞功能，促進NT4表達，IL-31可能通過NT4途徑參與瘙癢。

2.3 特應性皮炎發(fā)病IL-31的表達相關(guān) 對整個IL-31基因序列進行測序可證實IL-31的多態(tài)性。一項關(guān)于特應性皮炎和非過敏性濕疹與IL-31基因變異的關(guān)聯(lián)分析中，證實普通IL-31單體與非過敏性濕疹顯著相關(guān)[28]。此外，分析外周血單個核細胞（PBMCs）在健康個體中可以誘導IL-31 mRNA的表達興奮，在某些高度單倍型純合子個體中，這一現(xiàn)象更為顯著，這表明改變IL-31基因表達是一種疾病因素促進因子。有研究表明不同的IL-31多態(tài)性與特應性皮炎和非特應性手部濕疹的病情進展有關(guān)[29]。在特應性皮炎中，IL-31基因變異頻率顯著高于的對照組，而且，在變異基因型與中度特應性皮炎病情嚴重程度相關(guān)，中度瘙癢和IL-31基因型之間的關(guān)聯(lián)性有統(tǒng)計學意義[30]。

3 IL-31相關(guān)的AD動物模型endprint

IL-31和IL-31受體表達的作用也被研究在動物模型中。NC/Nga小鼠被認為是理想的人類AD模型。在自發(fā)性特應性皮炎NC/Nga小鼠模型中，可觀察到瘙癢引起的頻繁搔抓行為，且高IL-31 mRNA的表達與頻繁的搔抓行為有關(guān)[31]。此外，高表達IL-31的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)類似人類的特應性皮炎癥狀，表現(xiàn)為嚴重瘙癢性、脫毛、濕疹性皮膚損害[1，32]。而在特應性皮炎小鼠模型中抗IL-31抗體有明顯的抑制小鼠搔抓行為的作用[33-34]，再次證明，IL-31調(diào)節(jié)瘙癢起著重要的作用。同時有研究者通過單一的皮內(nèi)注射IL-31誘導小鼠持續(xù)的搔抓行為[35]。此外，57%自然發(fā)生的特應性皮炎的狗檢測出血清IL-31水平顯著增多，在實驗室中對Beagle犬注射IL-31可引起短暫的瘙癢行為[36]。

4 展望

IL-31和IL-31 mRNA水平已在不同的疾病尤其是過敏性疾病進行了深入的研究。在特應性皮炎疾病的研究中，IL-31的表達最主要與瘙癢有關(guān)，IL-31水平與特應性皮炎疾病的嚴重程度顯著正相關(guān)，但IL-31在特應性皮炎疾病中發(fā)揮瘙癢的機制還有待于進一步研究?？傊?，目前的數(shù)據(jù)表明血清IL-31和IL-31 mRNA水平是特應性皮炎嚴重程度的潛在的診斷指標。此外，針對IL-31靶向治療策略是有望成為治療特應性皮炎的一種有效方法。

參考文獻

[1] Dillon S R，Sprecher C，Hammond A，et al.Interleukin 31，a cytokine produced by activated T cells，induces dermatitis in mice[J].Nat Immunol，2004，5（7）：752-760.

[2] Cornelissen C，Lüscherfirzlaff J，Baron J M，et al.Signaling by IL-31 and functional consequences[J].Eur J Cell Biol，2012，91（6-7）：552-566.

[3] Zhang Q，Putheti P，Zhou Q，et al.Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors[J].Cytokine Growth Factor Rev，2008，19（5-6）：347-356.

[4] Yagi Y，Andoh A，Nishida A，et al.Interleukin-31 stimulates production of inflammatory mediators from human colonic subepithelial myofibroblasts[J].Int J Mol Med，2007，19（6）：941-946.

[5] Bilsborough J，Leung D Y，Maurer M，et al.IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（2）：418-425.

[6] Cornelissen C，Brans R，Czaja K，et al.Ultraviolet B radiation and reactive oxygen species modulate interleukin-31 expression in T lymphocytes，monocytes and dendritic cells[J].Br J Dermatol，2011，165（5）：966-975.

[7] Cheung P F，Wong C K，Ho A W，et al.Activation of human eosinophils and epidermal keratinocytes by Th2 cytokine IL-31：implication for the immunopathogenesis of atopic dermatitis[J].Int Immunol，2010，22（6）：453-467.

[8] Dreuw A，Hermanns H M，Heise R，et al.Interleukin-6-type cytokines upregulate expression of multidrug resistance-associated proteins in NHEK and dermal fibroblasts[J].Invest Dermatol，2005，124（1）：28-37.

[9] Wong C K，Leung M L，Qiu H N，et al.Activation of eosinophils interacting with dermal fibroblasts by pruritogenic cytokine IL-31 and alarmin IL-33： implications in atopic dermatitis[J].PLoS One，2012，7（1）：e29 815.

[10] Chattopadhyay S，Tracy E，Liang P，et al.Interleukin-31 and oncostatin-M mediate distinct signaling reactions and response patterns in lung epithelial cells[J].Biol Chem，2007，282（5）：3014-3026.endprint

[11] Kasraie S，Niebuhr M，Baument K，et al.Functional effects of interleukin 31 in human primary keratinocytes[J].Allergy，2011，66（7）：845-852.

[12] Stott B，Ma C，Niewoehner J，et al.Human IL-31 is induced by IL-4 and promotes TH2-driven inflammation[J].J Allergy Clin Immunol，2013，132（2）：446-454.

[13] Kasraie S，Niebuhr M，Werfel T.Interleukin（IL）-31 induces proinflammatory cytokines in human monocytes and macrophages following stimulation with staphylococcal exotoxins[J].Allergy，2010，65（6）：712-721.

[14] Kasraie S，Niebuhr M，Werfel T.Interleukin（IL）-31 activates signal transducer and activator of transcription（STAT）-1，STAT-5 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 and down-regulates IL-12p40 production in activated human macrophages[J].Allergy，2013，68（6）：739-747.

[15] Brandt E B，Sivaprasad U.Th2 cytokines and atopic dermatitis[J].J Clin Cell Immunol，2011，2（3）：110.

[16] Ezzat M H，Hasan Z E，Shaheen K Y A.Serum measurement of interleukin-31 （IL-31） in paediatric atopic dermatitis： elevated levels correlate with severity scoring[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（3）：334-339.

[17] Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk，Anna Stańczyk-Przy?ska，Krzysztof Zeman.Correlation between serum interleukin-31 level and the severity of disease in children with atopic derma[J].Postepy Dermatol Alergol，2013，30（5）：282-284.

[18] Lee C H，Yu H S.Biomarkers for itch and disease severity in atopic dermatitis[J].Curr Probl Dermatol，2011，41：136-148.

[19] Neis M M，Peters B，Dreuw A，et al.Enhanced expression levels of IL-31 correlate with IL-4 and IL-13 in atopic and allergic contact dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol，2006，118（4）：930-937.

[20] Raap U，Wichmann K，Bruder M，et al.Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol，2008，122（2）：421-423.

[21] Incorvaia C，F(xiàn)rati F，Verna N，et al.Allergy and the skin[J].Clin Exp Immunol，2008，153（Suppl 1）：27-29.

[22] Song K，Kim H J，Yang H S，et al.IL-31 Serum Protein and Tissue mRNA Levels in Patients with Atopic Dermatitis[J].Ann Dermatol，2011，23（4）：468-473.

[23] Niebuhr M，Mamerow D，Heratizadeh A，et al.Staphylococcal alpha-toxin induces a higher Tcell proliferation and interleukin-31 in atopic dermatitis[J].Int Arch Allergy Immunol，2011，156（4）：412-415.

[24] Nobbe S，Dziunycz P，Mühleisen B，et al.IL-31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis[J].Acta Derm Venereol，2012，92（1）：24-28.endprint

[25] Szegedi K，Kremer A E，Kezic S，et al.Increased frequencies of IL-31-producing T cells are found in chronic atopic dermatitis skin[J].Exp Dermatol，2012，21（6）：431-436.

[26] Hawro T，Saluja R，Weller K，et al.Interleukin-31 does not induce immediate itch in atopic dermatitis patients and healthy controls after skin challenge[J].Allergy，2014，69（1）：113-117.

[27] 李曉靜，王華.IL-31和他克莫司對Hacat細胞NT4表達的影響[J].重慶醫(yī)科大學學報，2015，40（4）：612-615.

[28] Schulz F，Marenholz I，F(xiàn)?lsterholst R，et al.A common haplotype of the IL-31 gene influencing gene expression is associated with nonatopic eczema[J].J Allergy Clin Immunol，2007，120（5）：1097-1102.

[29] Lan C C，Tu H P，Wu C S，et al.Distinct SPINK5 and IL-31 polymorphisms are associated with atopic eczema and non-atopic hand dermatitis in Taiwanese nursing population[J].Exp Dermatol，2011，20（12）：975-979.

[30] Sokolowska-Wojdylo M.Association of distinct IL-31 polymorphisms with pruritus and severity of atopic dermatitis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（5）：662-664.

[31] Takaoka A，Arai I，Sugimoto M，et al.Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis[J].Eur J Pharmacol，2005，516（2）：180-181.

[32] Bieber T.Atopic dermatitis[J].N Engl J Med，2008，358（14）：1483-1494.

[33] Grimstad O， Sawanobori Y，Vestergaard C，et al.Anti-interleukin-31-antibodies ameliorate scratching behaviour inNC/Ngamice：amodel of atopic dermatitis[J].Exp Dermatol，2009，18（1）：35-43.

[34] Kasutani K，F(xiàn)ujii E，Ohyama S，et al.Anti-IL-31 receptor antibody is shown to be a potential therapeutic option for treating itch and dermatitis in mice[J].British Journal of Pharmacology，2014，171（22）：5049-5058.

[35] Arai I，Tsuji M，Takeda H，et al.A single dose of interleukin-31（IL-31） causes continuous itch-associated scratching behaviour in mice[J].Exp Dermatol，2013，22（10）：669-671.

[36] Gonzales A J， Humphrey W R，Messamore J E，et al.Interleukin-31：its role in canine pruritus and naturally occurring canine atopic dermatitis[J].Vet Dermatol，2013，24（1）：48-53.

（收稿日期：2016-10-19） （本文編輯：程旭然）endprint