陸靜峰+張彥芳+高武

摘 要 目的：探討獲得性噬血細(xì)胞綜合征（aHPS）的臨床特點(diǎn)，為其臨床診斷及治療提供有效的參考資料。方法：回顧性分析15例aHPS患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后。結(jié)果：15例患者均有發(fā)熱，脾腫大，部分肝腫大、淋巴結(jié)腫大、肝腎功能損害、消化道出血癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查均有不同程度的血細(xì)胞減少、肝功能異常，高甘油三脂血癥、鐵蛋白>1 000 ng/ml，部分NK細(xì)胞活性下降、低纖維蛋白原血癥、細(xì)胞因子升高。骨髓檢查可見噬血現(xiàn)象。通常采用積極治療原發(fā)病、大劑量使用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素及依托泊苷的療法。15例患者除1例失訪外，均在1～6周內(nèi)死亡。結(jié)論：aHPS病因以淋巴瘤居多，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率極高，早期診斷，早期治療，可望提高患者的生存率。

關(guān)鍵詞 噬血細(xì)胞綜合征 獲得性 臨床特點(diǎn)

中圖分類號(hào)：R551.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2017）01-0055-04

Clinical characteristics of 15 patients with acquired hemophagocytic syndrome

LU Jingfeng1*， ZHANG Yanfang2， GAO Wu1**（1. Department of Hematology， Shanghai Putuo Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200062， China；2. Department of Hematology， Shanghai Ninth Peoples Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201900， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical features of acquired hemophagocytic syndrome （aHPS） and provide an available reference for its clinical diagnosis and treatment. Methods： The clinical features， laboratory findings and outcomes of 15 patients with aHPS were retrospectively analyzed. Results： The fever and splenomegaly appeared in all patients while the clinical characteristics such as hepatomegaly， lymphadenopathy， the injury of liver and kidney and the gastrointestinal bleeding symptoms were found only in some patients. There were cytopenia， liver dysfunction， hypertriglyceridemia， serum ferritin >1 000 ng/ml， partly decrease of NK cell activity， hypofibrinogenemia and increase of cytokines to a certain degree in laboratory tests and hemophagocytosis was seen in bone marrow examinations in all patients. They were generally treated with high doses of gamma globulin and corticosteroids and etoposide and meanwhile their primary diseases were also actively treated. Fourteen cases of the patients died within 1～6 weeks in addition to one case of the lost follow-up. Conclusion： AHPS is mostly caused by lymphoma and is one of the dangerous diseases with extremely poor prognosis and high mortality. The survival rate of patients can be improved by early diagnosis and treatment.

KEY WORDS shemophagocytic syndrome； acquired； clinical characteristics

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞異?；罨置诖罅考?xì)胞因子引起的一系列全身炎癥性反應(yīng)，有發(fā)熱、脾腫大、鐵蛋白升高及噬血現(xiàn)象等臨床特征，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后極差；根據(jù)有無(wú)異?；蚣袄^發(fā)因素，HPS主要分為遺傳性HPS（genetic HPS）及獲得性HPS（acquired hemophagocytic syndrome， aHPS）。本研究回顧性分析了15例aHPS患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后，旨在進(jìn)一步提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例與診斷標(biāo)準(zhǔn)

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（北部）2009年8月至2015年8月間的住院患者，包括血液內(nèi)科、風(fēng)濕科、傳染科、急診科等，共15例aHPS患者。

根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)即可診斷為aHPS：①發(fā)熱>7 d，體溫≥38.5 ℃；②脾腫大；③血細(xì)胞減少，累及≥2系，即中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L，血紅蛋白（Hb）<90 g/L，血小板（Plt）<100×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血癥（空腹甘油三酯≥3 mmol/L），和（或）低纖維蛋白原血癥（≤1.5 g/L）；⑤骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、腦脊液中找到噬血細(xì)胞；⑥鐵蛋白水平≥500 ng/ml；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺乏；⑧血漿可溶性CD25升高（即白介素-2R≥2 400 U/ml）。

1.2 臨床資料分析

收集15例aHPS患者的年齡、性別、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療轉(zhuǎn)歸等信息，分析臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查特征、治療及預(yù)后。通常采用積極治療原發(fā)?。ɑ煛⒖垢腥荆?、大劑量靜脈注射丙種球蛋白[0.4～1 g/（kg·d）×（3～5） d]及大劑量激素沖擊（甲強(qiáng)龍1 g/d×3 d后減量）等治療方案。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組病例中男性11例（73.33%），女性4例（26.67%），年齡21～75歲，平均年齡（48.47±16.02）歲。繼發(fā)于非霍奇金氏淋巴瘤7例（其中B細(xì)胞淋巴瘤2例，T細(xì)胞淋巴瘤4例，NK細(xì)胞性淋巴瘤/白血病1例），惡性實(shí)體腫瘤2例，急性淋巴細(xì)胞性白血病1例，EB病毒感染1例，金黃色葡萄球菌感染1例，自身免疫性疾病3例。

2.2 臨床表現(xiàn)

所有患者均有發(fā)熱及脾腫大，以高熱為主，體溫 39～40 ℃，熱程7 d～8周，抗生素治療無(wú)效，肝腫大10例（66.67%），淋巴結(jié)腫大7例（46.67%）。15例患者均有肝功能不全的表現(xiàn)（肝酶升高，黃疸），其中黃疸6例，1例為重度黃疸。其他臨床表現(xiàn)有：肺部炎癥7例，胸腔積液6例，心功能不全4例，皮疹2例，消化道出血5例，血肌酐升高4例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1）血常規(guī) 15例患者均有不同程度的血細(xì)胞減少，外周血白細(xì)胞中位數(shù)3.0×109/L，范圍在（0.1～34.0）×109/L之間，中性粒細(xì)胞減少（<1.0×109/L）6例（40%），Hb均值（77.07±21.42）g/L，其中Hb<90 g/L占12例（80%），所有患者均有Plt減少（100%），其中位數(shù)達(dá)23×109/L，范圍在（3～55）×109/L之間。

2）凝血功能 8例患者出現(xiàn)PT（血漿凝血酶原時(shí)間）和（或）APTT（活化的部分凝血活酶時(shí)間）的延長(zhǎng)，D-二聚體>0.5 mg/L有11例；低纖維蛋白原血癥有13例（86.87%），纖維蛋白原均值（2.02±0.87）g/L。

3）生化檢查 血甘油三酯升高12例（80%），均值（4.68±2.78）mmol/L。15例患者的鐵蛋白均>1 000 ng/ml，均值為（10 151.37±9 444.48）ng/ml，其中有9例（60%）>10 000 ng/ml。LDH（乳酸脫氫酶）均升高，均值（1 162.93±1 098.85）U/L。ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）均升高，膽紅素升高6例，直接膽紅素和間接膽紅素均升高。

4）NK（自然殺傷）細(xì)胞活性 14例（93.33%）NK細(xì)胞活性下降，中位數(shù)為5.77%，均值（5.42±2.79）%。

5）細(xì)胞因子 15例患者的IL-2R均升高，均>2 400 U/ml，均值（4 478.67±1 543.04）U/ml；白介素-6（IL-6）均升高，最大值147 pg/ml，均值（59.57±36.17）pg/ml；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均升高，最大值130 pg/ml，均值（39.54±37.38）pg/ml；9例（60%）患者的白介素-8（IL-8）升高，均值（114.72±124.2）pg/ml；6例（40%）患者的白介素-10（IL-10）升高，均值（33.7±68.99）ng/ml。

6）骨髓檢查 15例患者均行骨髓檢查（骨髓涂片+活檢），12例骨髓涂片有噬血細(xì)胞現(xiàn)象，3例骨髓涂片中未找到噬血細(xì)胞，骨髓活檢中找到巨噬細(xì)胞活化現(xiàn)象。11例患者骨髓增生活躍，4例患者骨髓增生低下。

2.4 相關(guān)數(shù)據(jù)分析

患者IL-6、IL-8、TNF-α與IL-2R、鐵蛋白、LDH水平呈正相關(guān)，與其余指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性（表1）。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

15例患者除一例失訪外，其余14例（93.33%）均在6周內(nèi)死亡。7例非霍奇金氏淋巴瘤患者中，1例放棄治療，6例均使用CHOP（環(huán)磷酰胺+柔紅霉素+長(zhǎng)春新堿類+甲潑尼龍）+VP-16（依托泊苷）方案化療，化療第2天予以靜脈注射丙種球蛋白3～5 d[0.4 g/（kg·d）]，化療結(jié)束后繼續(xù)使用甲潑尼龍治療，未使用環(huán)孢素；放棄治療的患者1周內(nèi)死亡；接受治療的6例患者，均在6周內(nèi)死亡。2例惡性腫瘤患者中，1例為胸腔惡性腫瘤，因血小板減少入院，行骨穿檢查后第2天因多器官功能衰竭死亡，回顧性診斷為aHPS；1例為肺癌患者，明確診斷后至外院治療，隨訪3周內(nèi)死亡。1例急性淋巴細(xì)胞型白血?。═細(xì)胞型）患者確診 aHPS時(shí)，合并重度肺部感染，予以抗感染+大劑量靜脈注射丙種球蛋白，甲潑尼龍40 mg/d，明確診斷后4周內(nèi)死亡。3例自身免疫性疾病相關(guān)的 aHPS， 2例成人Still?。╝dult onset Stills disease）中，1例轉(zhuǎn)院，隨訪6周內(nèi)死亡，1例予以大劑量靜脈注射丙種球蛋白 1 g/（kg·d）×3 d+甲潑尼龍1 g/d×5 d，未使用VP-16治療，治療期間Plt曾上升至正常，體溫正常1周，癥狀稍好轉(zhuǎn)，但1周后又出現(xiàn)高熱，全血細(xì)胞減少，并出現(xiàn)黃疸，6周內(nèi)死亡；1例SLE，SLE病程10年，腎功能及心功能不全，入院時(shí)高熱合并全血細(xì)胞減少，予以靜脈注射丙種球蛋白+激素治療，3周內(nèi)死亡。1例EB病毒（Epstein-Barr virus）感染相關(guān)性aHPS，明確診斷后轉(zhuǎn)院隨訪，4周內(nèi)死亡。1例金黃色葡萄球菌感染相關(guān)的aHPS，予以積極抗感染，大劑量靜脈注射丙種球蛋白，甲潑尼龍40～60 mg/d，后要求自動(dòng)出院，出院時(shí)無(wú)發(fā)熱，但鐵蛋白仍>10 000 ng/ml，全血細(xì)胞減少，出院后失訪。

3 討論

aHPS兒童和成人均可見，一般有可尋的繼發(fā)因素，主要由腫瘤、感染、自身免疫性疾病所致。本研究收集的15例臨床病例，均為成年人，無(wú)明確陽(yáng)性家族病史，均可尋繼發(fā)因素。aHPS最多見于惡性腫瘤及感染，成人以惡性腫瘤相關(guān)HPS居多，其中以非霍奇金氏淋巴瘤最為多見[1]，感染多見于EB病毒感染[2]。本研究中，惡性腫瘤10例，占60%，其中惡性淋巴瘤7例占46.67%，與國(guó)外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相近[3-4]。另外，國(guó)外研究表明68%的淋巴瘤相關(guān)aHPS的患者年齡超過60歲[5]，而我院與淋巴瘤相關(guān)aHPS患者平均年齡為60.14歲，說(shuō)明老年淋巴瘤患者，aHPS的發(fā)病率較高。

aHPS的發(fā)病機(jī)制未明，并且其臨床表現(xiàn)多樣，不是所有患者的骨髓涂片都有噬血細(xì)胞現(xiàn)象。另外，我院有9例患者的鐵蛋白>10 000 ng/ml，在兒童患者中，鐵蛋白>10 000 ng/ml對(duì)aHPS診斷的敏感率為90%，特異率為96%[6]；但Schram等[7]發(fā)現(xiàn)，對(duì)成人患者而言，鐵蛋白的敏感率及特異率并非那么高；王昭教授[8]認(rèn)為鐵蛋白<500 ng/ml有很好的負(fù)性評(píng)價(jià)意義。所以，沒有特異的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可以直接確診aHPS，并且嚴(yán)重的敗血癥和部分惡性腫瘤除了能引起aHPS的發(fā)生外，其自身的臨床表現(xiàn)也與aHPS相似。我院aHPS患者的診斷都依據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，近幾年，國(guó)外部分學(xué)者認(rèn)為此診斷標(biāo)準(zhǔn)是由兒科HPS的診斷發(fā)展而來(lái)，故不能完全適用于成人aHPS的診斷[9]；所以，通過大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)研究，從而建立一個(gè)適用于成人aHPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尤為重要。

近期國(guó)外多個(gè)研究組已建議一些新的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于aHPS的診斷[10-11]。我院對(duì)15例患者研究發(fā)現(xiàn)，15例患者IL-6、TNF-α均升高，9例（60%）患者的IL-8升高；而且根據(jù)相關(guān)性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-8、TNF-α與IL-2R、鐵蛋白、LDH水平呈正相關(guān)。aHPS患者IL-6和TNF-α升高可能是因?yàn)椋焊鞣N誘發(fā)因素引起Th1細(xì)胞過度活化，分泌如TNF-α、IL- 6等大量的細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子又正反饋活化了細(xì)胞毒T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子[12]。所以我們提出，IL-6、IL-8、TNF-α，尤其是IL-6與TNF-α的升高能否作為aHPS的有價(jià)值的診斷參考？因我院病例數(shù)不多，若能擴(kuò)大樣本量，對(duì)aHPS患者的細(xì)胞因子數(shù)值進(jìn)行深度分析，并與敗血癥、惡性腫瘤患者的標(biāo)本比對(duì)分析，能否將細(xì)胞因子，尤其是IL-6和TNF-α指標(biāo)列入aHPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中？aHPS的治療主要有2個(gè)方針：①找到誘發(fā)因素，減少誘發(fā)因素對(duì)機(jī)體的損傷；②控制過度活躍的免疫系統(tǒng)。根據(jù)HLH-94[13]和HLH-2004國(guó)際治療方案，糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、VP-16為治療aHPS的主要藥物；此外，還有臨床資料表明，抗胸腺球蛋白（ATG）、阿倫單抗、利妥昔單抗等對(duì)部分aHPS患者有效[14-15]。因患者的誘發(fā)因素不同，具體治療方面稍有不同，在我院參與治療的10例患者中，淋巴瘤相關(guān)aHPS患者均使用化療+VP-16，免疫相關(guān)性aHPS患者以大劑量激素為主，感染患者以抗感染為主，激素用量較小，所有患者均使用靜脈注射丙種球蛋白，但治療反應(yīng)均不佳，預(yù)后極差，治療的9例患者均在6周內(nèi)死亡（1例失訪）。分析我院患者死亡率高的原因，可能與未早期明確診斷、及時(shí)控制病情發(fā)展有關(guān)。

綜上所述，aHPS是一組嚴(yán)重的、死亡率高的臨床綜合征，建立一個(gè)適用于aHPS的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)提高患者的生存率，有一定的幫助。

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