李煒燁 杜紫薇 王慧敏 鮮佳蕓 王佳麗 蔡 政

(南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211166)

癌癥作為影響全球人類(lèi)生命健康的疾病，其關(guān)注度一直居高不下[1]。國(guó)際癌癥研究報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,2012 年全球新發(fā)癌癥病例 1410萬(wàn),因癌癥死亡人數(shù)為820 萬(wàn)；預(yù)計(jì)至 2020 年，上述數(shù)據(jù)將分別增至 1685 萬(wàn)和 1016 萬(wàn)。

開(kāi)發(fā)出高效的抗癌藥物一直是人們關(guān)注的話題。然而傳統(tǒng)抗癌藥物具有生物利用度低、吸收度差、毒性大等一系列缺點(diǎn)，為了克服以上各種缺點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了新型靶向藥物，通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)我們總結(jié)了一些目前已經(jīng)存在的可以作為靶向遞藥系統(tǒng)的載體以及制備方法。

藥物載體是隨生物材料科學(xué) 、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展而逐漸興起的一種醫(yī)用生物材料制品。它的本質(zhì)特征是作為藥物的承載者進(jìn)人人體,使藥物更好地發(fā)揮效力。作為植入人體的材料，必需具有生物相容性好、無(wú)毒副作用、對(duì)于人體無(wú)害的特點(diǎn)。目前已得到應(yīng)用的各種藥物載體的優(yōu)點(diǎn)在于使藥物釋放的部位、速度、方式等具有選擇性和可控性。這也是藥物載體在短時(shí)間內(nèi)得到較大發(fā)展的原因之一，其中部分研究成果已應(yīng)用于臨床[2]。

藥物的載體，按照在人體中是否可以被降解分為三類(lèi)，可降解的天然高分子聚合物，可降解的合成高分子聚合物以及不可降解的靶向納米材料。

1可降解的天然高分子聚合物

1.1 多糖類(lèi)

1.1.1殼聚糖

殼聚糖(Chitosan，CS)是甲殼質(zhì)脫乙?；苌?，廣泛分布于甲殼類(lèi)動(dòng)物、昆蟲(chóng)和部份微生物細(xì)胞壁中。是僅次于纖維素的第二大多糖類(lèi)。殼聚糖有很好的生物相容性和生物活性，無(wú)毒，易于生物降解。分子中具有氨基與羥基易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)以及特有的黏膜黏附性，近年來(lái)，人們利用上述性質(zhì)制備殼聚糖納米粒靶向傳遞藥物。然而，盡管殼聚糖所形成的納米粒載體，具有水溶性、正電性、低毒性、粘膜粘附性、生物降解性、生物相容性、無(wú)致突變性、低免疫反應(yīng)、易大量生產(chǎn)、易組裝改性、可重復(fù)給藥、制備方便、良好的緩釋和控釋作用的特點(diǎn)。但是殼聚糖仍存在溶解度差、轉(zhuǎn)染率低、靶向能力弱的缺點(diǎn)，因此對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，如聚乙二醇?xì)ぞ厶恰⒓句@化殼聚糖，尤其是對(duì)殼聚糖的多官能團(tuán)改性，這些改性得到的殼聚糖衍生物納米粒載體具有更廣闊的前景[3]。

1.1.1.1 珀酰殼聚糖

珀酰殼聚糖(N-succinyl chitosan, SCS)為載體，以阿霉素(doxorubicin, Dox)為模型藥物，制備siRNA/LDL偶聯(lián)的阿霉素N-琥珀酰殼聚糖納米粒(Dox-siRNA/LDL-SCS-NPs)。對(duì)皮下瘤和肝原位瘤具有良好的靶向性[4]。

1.1.1.2 羧甲基殼聚糖納米粒

羧甲基殼聚糖納米粒，裝載雷公藤紅素，合成的納米?？梢悦黠@的改善雷公藤紅素溶解度和降低其毒性,并且其體內(nèi)、體外抗炎效果均得到一定程度的提高[5]。

1.1.2透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)是一種大分子葡萄氨基多糖，分子量為4000萬(wàn)～8000萬(wàn)，是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)和胞間質(zhì)的主要成分。HA具有良好的生物相容性、可降解性、高粘彈性及非免疫原性的性質(zhì)。而且HA本身具有識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的CD44受體的能力，可以將抗腫瘤藥物靶向傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而更好的殺死腫瘤細(xì)胞[6]。Nascimento等人將HA與脂質(zhì)體交聯(lián)起來(lái)合成新的載體，提高了識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)受體的能力[7]。Shabani Ravari等人在裝載多烯紫杉醇的透明質(zhì)酸外覆蓋了一層殼聚糖后發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果得到提升[8]。

1.2 蛋白質(zhì)類(lèi)

乳鐵蛋白是一種從乳汁中提取得到的與免疫系統(tǒng)有關(guān)的蛋白質(zhì)。乳鐵蛋白除了具有能夠結(jié)合和運(yùn)輸鐵離子的功能外, 還具有廣譜抗菌、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)、抗輻射、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)等活性。[9]隨著研究的深入, 乳鐵蛋白作為藥物載體的研究越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。

Kumari等人[10]以溶膠油法將5-氟尿嘧啶裝載到乳鐵蛋白納米顆粒上，形成了一種5-FU-LfNPs載體。這種粒子大小為150 +/- 20 nm，表現(xiàn)出高的藥物包封率以及在4攝氏度下較高的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，且藥物釋放有pH依賴(lài)性。相比于游離的5-FU，5-FU - LfNPs表現(xiàn)出較高的細(xì)胞攝取，較長(zhǎng)的保留時(shí)間和對(duì)黑色素瘤細(xì)胞(B16F10)有更高的細(xì)胞毒性。

Xiao等人[11]采用熔融-乳化法制備姜黃素納米脂質(zhì)載體(Cur-NLCs),通過(guò)靜電作用在姜黃素納米脂質(zhì)載體表面吸附乳鐵蛋白,得到不同乳鐵蛋白含量修飾的Lf-Cur-NLCs。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，表明乳鐵蛋白姜黃素納米脂質(zhì)載體在血漿中具有較好的穩(wěn)定性,體外釋放具有明顯的緩釋特征而且能主動(dòng)靶向腦組織。

2可降解的合成高分子聚合物

2.1PEG

聚乙二醇(PEG)是指環(huán)氧乙烷的寡聚物或聚合物，是目前應(yīng)用最廣泛的長(zhǎng)循環(huán)修飾材料。由于PEG電中性、親水性以及較大的空間位阻，經(jīng)PEG修飾的納米載體會(huì)在表面形成水化膜，增加載體的穩(wěn)定性，有效阻止組織調(diào)理素的識(shí)別以及血漿蛋白的吸附，并且避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system,RES)的吞噬[12]。但研究發(fā)現(xiàn)靜脈重復(fù)注射PEG化納米微?？杉铀傺呵宄?accelerated biood clearance,ABC)效應(yīng)，降低臨床使用效果[13]。Phuong Thu Ha等在高溫情況下，在甲苯中由開(kāi)環(huán)的共聚物合成聚(丙交酯)琥珀酸生育酚聚乙二醇，能夠增加載藥量并且能夠通過(guò)EPR效應(yīng)(enhancedperme ability and retention effect)使其在腫瘤部位以聚集增強(qiáng)細(xì)胞的吸收和細(xì)胞毒性[14]。

2.2 聚合物膠束

聚合物膠束系指兩親性聚合物在水介質(zhì)中能夠自組裝成具有核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，具有熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可脫水貯存及自然水合等突出特點(diǎn)，且在體內(nèi)具有長(zhǎng)循環(huán)特征，能夠?qū)⑺幬锇邢虻侥[瘤等組織，增強(qiáng)細(xì)胞膜滲透。由于以上種種優(yōu)良性質(zhì)，聚合物膠束已經(jīng)成為新型藥物載體，運(yùn)用十分廣泛。膠束的共聚物材料多種，例如葉酸，紫杉醇，多肽等，構(gòu)建聚合物膠束的方法也是多種多樣。例如，其中一種方法可采用薄膜水合法制備載藥膠束,再通過(guò)EDC/NHS縮合法將IL-13錨定在聚合物膠束的表面,制備具有主動(dòng)腦靶向能力的膠束載藥系統(tǒng)(BCNU-loaded IL-13 modified micelle,BCNU-M-IL13)。以二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇(DSPE-PEG)/二氨基聚乙二醇硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH2)為載體,包載抗腫瘤藥物BCNU, ,體外抗腫瘤活性明顯增強(qiáng),腦內(nèi)半衰期得到顯著改善[15]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，制備聚合物膠束作為靶向遞藥的載體能有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。能顯著降低藥物的毒副作用。顯著提高抗腫瘤藥物的腫瘤組織靶向性，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的特異性攝取,可在提高藥物抗腫瘤療效的同時(shí)降低其毒性。

2.3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體(liposome)是一種類(lèi)似于細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的微型球狀藥物載體制劑，可以裝載疏水性、親水性以及兩親性藥物[16]。脂質(zhì)體與細(xì)胞膜有高的親和力，可以通過(guò)內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，從而將藥物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)。目前，也有不少人將這個(gè)作為靶向遞藥的載體。Wu[17]等人設(shè)計(jì)了一種具有精確的時(shí)空控制釋放封裝藥物的星形膠束系統(tǒng)。他們通過(guò)將光引發(fā)交聯(lián)的兩親性共聚物和苯基硼酸(PBA)功能化氧化還原敏感的兩親嵌段共聚物混合制成該粒子。這種方法解決了在快速釋放時(shí)無(wú)法有一個(gè)穩(wěn)定的血藥濃度的問(wèn)題。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明該膠束有較高的治療效果且對(duì)正常細(xì)胞幾乎無(wú)副作用。Wang等人設(shè)計(jì)了一種CK3修飾的PEG-PDLLA脂質(zhì)體，并且封裝以紫杉醇(PTX)，形成了CK3-PM-PTX系統(tǒng)。這種粒子的細(xì)胞攝取是游離藥物的4.7倍。并且體內(nèi)成像表明該粒子腫瘤靶向性和藥物蓄積都有所提高。CK3-PM-PTX 在體內(nèi)外對(duì) MDA-MB-231 細(xì)胞有強(qiáng)大的殺滅作用。Zhong[18]等人設(shè)計(jì)了一種脂質(zhì)體HA-dOG-PTX-PM。這種脂質(zhì)體的藥物封裝率高達(dá)20.6 wt .%平均直徑155 nm，藥物PTX的釋放在pH7.4時(shí)很緩慢，但在核內(nèi)體的pH時(shí)釋放加速。MTT實(shí)驗(yàn)，流式細(xì)胞術(shù)和共焦試驗(yàn)表面這種粒子對(duì)表面CD44過(guò)表達(dá)的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞有高的靶向性和抗腫瘤活性。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥物分布研究表明HA-dOG-PDC-PM 能延長(zhǎng)在裸鼠體內(nèi)血液循環(huán)的時(shí)間，并且在腫瘤部位有高的累積。HA-dOG-PDC-PM在荷瘤小鼠的體內(nèi)能完全抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)且?guī)缀鯖](méi)有副作用。

2.4 樹(shù)狀大分子

樹(shù)狀大分子(dendrimer)是一種具有樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子。常見(jiàn)的有聚丙烯亞胺樹(shù)狀大分子、聚乙烯亞胺樹(shù)狀大分子、聚乙酰胺-胺樹(shù)狀大分子、硅烷樹(shù)狀大分子、聚芳醚樹(shù)狀大分子、聚苯乙炔樹(shù)狀大分子等[19]。因其內(nèi)部空腔和結(jié)合點(diǎn)可以攜帶藥物，高密度表面基團(tuán)經(jīng)過(guò)修飾；改變水溶性和靶向作用；毒性較低，通過(guò)擴(kuò)散和生物降解實(shí)現(xiàn)藥物釋放等，使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有潛力。但大部分樹(shù)狀大分子具有結(jié)構(gòu)中有硅鹵原子、芳香環(huán)、末端基團(tuán)難修飾等缺點(diǎn)，生物相容性低，限制其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

目前應(yīng)用較多的為聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子(PAMAMD)，其最顯著的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是表面有大量的端基官能團(tuán)可進(jìn)行修飾改性，再加上內(nèi)部的空腔結(jié)構(gòu)、高度幾何對(duì)稱(chēng)性、分子鏈長(zhǎng)度高度可控，使其在藥物輸送領(lǐng)域成為研究的熱點(diǎn)。李晶晶等人基于聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子(PAMAMD)，通過(guò)化學(xué)合成葉酸(folic acid,FA)介導(dǎo)的，冰片(bornol,BO)修飾的新型納米載體(FA-BO-PAMAMD)。給載體通過(guò)增加藥物血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的透過(guò)性和提高腦膠質(zhì)瘤靶向性，以增加藥物在腫瘤部位的蓄積量，顯示了其在治療腦膠質(zhì)瘤應(yīng)用中的潛能[20]。

3不可降解的靶向納米材料

3.1 碳納米管

碳納米管它主要由呈六邊形排列的碳原子構(gòu)成數(shù)層到數(shù)十層的同軸圓管。層 與層之間保持固定的距離，約0.34nm，直徑一般為2～20nm。因其透膜能力強(qiáng)、載藥量高、具有pH響應(yīng)釋放、易于修飾燈有點(diǎn)，而成為研究的熱點(diǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)碳納米管存在一些不足，它在血液中易被肝腎快速過(guò)濾以及被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[21]。Pourjavad等人先將乙酰胺與丙烯酰胺鏈接在碳管上。然后將N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)嫁接在聚乙酰胺靈巧的合成，發(fā)現(xiàn)其在37 °C(體溫)聚合物殼脫水和藥物釋放增加[22]。

3.2 石墨烯

氧化石墨烯薄片是石墨粉末經(jīng)化學(xué)氧化及剝離后的產(chǎn)物，其比表面積大,離子交換能力強(qiáng)且含有大量的羧基、羥基、含氧官能團(tuán)等,使得其具有良好生物相客性和較高的載藥量;其六元環(huán)骨架還含有大量的π-π鍵,氧原子能與藥物分子形成氫鍵,克服藥物的團(tuán)聚,提高藥效,在藥物載體方面具有廣泛的應(yīng)用前景[23]?？梢酝ㄟ^(guò)氧化石墨烯負(fù)載的藥物種類(lèi)多樣，例如多巴胺等。

3.3 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅作為一種新型的無(wú)機(jī)介孔材料，有具有獨(dú)特的網(wǎng)狀孔道結(jié)構(gòu)、巨大的比表面積、孔徑分布窄且可調(diào)節(jié)、易于表面修飾等優(yōu)點(diǎn)[24]，近年來(lái)被廣泛的運(yùn)用于藥物控釋系統(tǒng)的研究。

Cheng等[25]人設(shè)計(jì)了一種介孔二氧化硅為載體，裝載阿霉素的納米載體。通過(guò)二硫鍵將腫瘤靶向細(xì)胞穿膜肽(TCPP)和線粒體靶向治療性肽(TPP)修飾到表面以封閉孔隙。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種粒子能靶向癌細(xì)胞，穿透細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)中迅速釋放抗癌藥物和線粒體靶向肽，具有顯著的協(xié)同抗癌作用。

Chen[26]等人設(shè)計(jì)了一種介孔二氧化硅為載體，F(xiàn)ITC作為熒光探針，固定的HA作為藥物釋放帽、腫瘤的靶點(diǎn)以及凝膠骨架的粒子。這種粒子具有熒光性，腫瘤靶向性以及pH可控釋放性。

An[27]等人將介孔二氧化硅與磁性的Fe3O4結(jié)合在一起，構(gòu)成了一種Fe3O4@mSiO(2)粒子，用來(lái)裝載阿霉素。為了增加其腫瘤靶向性，他們還在該粒子表面修飾以葉酸(HA)。他們以宮頸癌細(xì)胞為模型檢查細(xì)胞攝取以及藥物釋放情況，結(jié)果表明該粒子對(duì)宮頸癌細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用，藥物釋放也得以增加。

3.4 磁性納米粒子

磁性四氧化三鐵納米粒子因其易合成、尺寸小、低毒性和獨(dú)特的超順磁性等優(yōu)點(diǎn)，在生物學(xué)方面得到廣泛的研究。近年來(lái)的研究表明，四氧化三鐵納米粒子在藥物的靶向遞送方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。磁性四氧化三鐵納米粒子可以裝進(jìn)藥物載體系統(tǒng)，在外界磁場(chǎng)的引導(dǎo)下到達(dá)靶向區(qū)域從而完成靶向傳遞[28]。

Rochani[29]等人通過(guò)改變聚合物的相對(duì)濃度的方法制成了一種以PLGA包裹，裝載17AAG 和 Fe3O4的磁性納米粒子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種納米粒子有抗胰腺癌的活性。

3.5 金納米粒子

近年來(lái)，金納米粒子也被用作載體來(lái)遞送藥物。例如Chen[30]等人就合成了一種新型的微粒AuNC-MPA-cRGD-Apt，該粒子有低的細(xì)胞毒性，在體內(nèi)外均有良好的腫瘤靶向能力。

3.6 介孔碳

介孔碳納米材料是一類(lèi)新型的有較大應(yīng)用潛能的多孔碳納米材料。它有大的比表面積和孔容,能提供高的載藥能力；有可調(diào)的孔徑結(jié)構(gòu)和孔隙,可以控制內(nèi)裝藥物分子的釋放,因此在藥物遞送系統(tǒng)方面有良好好的應(yīng)用前景[31]。研究表明，在碳納米材料表面修飾某些親水性分子如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP),可改善碳納米材料的分散性和穩(wěn)定性,提高吸附藥物的能力和在循環(huán)系統(tǒng)半衰期,提高碳納米材料的生物相容性。

Wang K[32]等人構(gòu)建了一種PEG-PLGA包裹MCN的核-殼結(jié)構(gòu)納米粒(MCNP)，利用疏水-疏水相互作用，將表面疏水的MCN聚集在內(nèi)部作為核，PEG-PLGA包裹在外部作為殼，阿霉素(DOX)作為模型藥物，得到一種以介孔碳為載體的給藥系統(tǒng)(MCNPD)。從而提高了MCN的分散性，使得該載藥系統(tǒng)具有較高的載藥量，并且呈現(xiàn)pH-依賴(lài)釋放和NIR-觸發(fā)釋放，能夠較好的攝取進(jìn)入細(xì)胞。

4結(jié)論與展望

目前遞藥系統(tǒng)已經(jīng)能夠提高藥物在病變組織中的濃度和藥物療效，同時(shí)可以減少用藥劑量、降低藥物毒副作用。但由于腫瘤的特殊性和復(fù)雜性，現(xiàn)在的遞藥系統(tǒng)依然無(wú)法克服體內(nèi)傳遞過(guò)程中遇到的所有屏障，包括：循環(huán)系統(tǒng)、腫瘤組織和靶細(xì)胞這三個(gè)傳遞過(guò)程屏障。此外，在生產(chǎn)和臨床應(yīng)用上依然存在不少問(wèn)題，如載藥量少、穩(wěn)定性差等。針對(duì)以上問(wèn)題，目前有兩種解決思路：(1)有針對(duì)性的將不同類(lèi)型的高分子材料組合起來(lái)，使所得的復(fù)合材料能夠克服所遇屏障，具有更好的靶向性。(2)在載體中包載多種成分藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，破壞腫瘤的微環(huán)境。

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